מאמר מחקר

הקשר בין אורך הטלומרים לתירוטוקסיקוזיס: תובנות ממחקר אקראי מנדלי דו-מדגמי

DOI:

10.3791/69618

⸱

9 בינואר 2026

 ,  ,  , 
1Dermatology Center, Qingdao Municipal Hospital, University of Health and Rehabilitation Sciences, 2Department of Gynecology, Qingdao Municipal Hospital, University of Health and Rehabilitation Sciences

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מתאר צינור רנדומיזציה מנדלי דו-דגימי שמעריך האם אורך הטלומרים משפיע סיבתית על הסיכון לבלוטת התריס באמצעות נתוני סיכום גנטיים ציבוריים. הוא כולל בחירת מכשירים, הרמוניזציה, הערכה ראשונית, ניתוחי רגישות וקוד R שניתן לשחזור עם פלטים מוכנים לנתונים לתמיכה בדיווח שקוף.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

תירוטוקסיקוזיס היא הפרעה אנדוקרינית המאופיינת בעודף הורמוני בלוטת התריס, אך הקשרים האתיולוגיים שלה לביולוגיה של הזדקנות מערכתית נותרו לא מוגדרים במלואם. אורך הטלומרים (TL) משקף הזדקנות תאית ויציבות גנום והיה מעורב במחלות מורכבות רבות. ערכנו מחקר אקראי מנדלי (MR) בשני דגימות כדי להעריך את ההשפעה הסיבתית של TL שנחזה גנטית על הסיכון לבלוטת התריס. הכלים הגנטיים ל-TL נגזרו ממחקר אסוציאציה גנומי רחב (GWAS) של מוצא אירופי (מספר > 470,000). סטטיסטיקות סיכום של תריס התריס התקבלו מהגרסה האחרונה של FinnGen (≈4,000 מקרים ו->210,000 ביקורת). ניתוחים ראשוניים משוקללים-שונות הפוכה הראו כי TL גנטית פרוקסי ארוך יותר קשור לסיכון נמוך יותר לבלוטת התריס, והכיוון והיקף ההשפעה היו עקביים בין אומדנים משלימים (MR-Egger, חציון משוקלל/סבירות מקסימלית, MR-PRESSO ו-MR-RAPS). ניתוחי רגישות לא הראו עדות לפליאוטרופיה כיוונית, ו-Q של קוקרן שימש להערכת הטרוגניות. מבחן כיווני סטייגר תמך בזרימה הסיבתית מ-TL לבלוטת תריס.

למיטב ידיעתנו, עבודה זו היא בין ניתוחי MR הראשונים שהעריכו את הקשר הסיבתי בין הסיכון הכולל לתירוטוקסיקוזיס לבין TL באמצעות משאבים עכשוויים של GWAS, תוך הרחבת ראיות קודמות שהתמקדו בפנוטיפים הקשורים להיפרטרואידיזם. ממצאים אלו מצביעים על כך שתהליכי הזדקנות תאיים המאונדקסים על ידי TL עשויים לתרום לרגישות לבלוטת התריס ולהניע מחקרים עתידיים לאורך זמן ומכניסטיים על ביולוגיית הטלומרים בתפקוד לקוי של בלוטת התריס.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

בלוטת תריס היא מצב אנדוקריני נפוץ המאופיין בעודף הורמוני בלוטת התריס במחזור הדם. תסמינים טיפוסיים כוללים ירידה במשקל, טכיקרדיה, עצבנות, חרדה ורעד, כאשר מקרים חמורים התורמים להפרעות קצב, אי ספיקת לב ואובדן עצם1. למרות שהתכונות הקליניות והאסטרטגיות הטיפוליות מבוססות יחסית היטב, המנגנונים הביולוגיים שמעצבים את הרגישות וההתקדמות הבין-אישית נותרו לא מוגדרים במלואם. הסיבוגים נעים בין היפר-פונקציה אוטואימונית (למשל, מחלת גרייבס) ועד גושים רעילים, דלקת בלוטת התריס, חשיפה להורמונים חיצוניים, תגובות תרופתיות וגורמים הקשורים לגידולים2. בין ישויות אלו, הפעלה חיסונית, לחץ חמצוני וביוגנזה מיטוכונדרית משתנה חוזרים על עצמם כנושאים מכניים סבירים המקשרים עודף הורמונלי לנזק לרקמות וסיבוכים מערכתיים.

אורך הטלומרים (TL) – מבנה דנה-חלבון טנדם שמכסה את קצות הכרומוזומים – משלב הזדקנות תאית, היסטוריה שכפולית ויציבות גנום. TL מתקצר עם חלוקת התאים ומואצ על ידי לחץ חמצוני ודלקת כרונית, תהליכים שבולטים גם בתפקוד לקוי של בלוטת התריס 3,4. TL קצר יותר נקשר להפרעות קרדיומטבוליות, סוגי סרטן מסוימים ומצבים ניווניים נוירודגנרטיביים5, ונתונים מתפתחים מצביעים על קשרים לפנוטיפים אנדוקריניים כמו השמנת יתר וסוכרת סוג 2, שבהן צירי ה-Hormonal ו-Imimmune Metabolic מצטלבים עם לחץ רפליקטיבי6. בהינתן שהורמונים של בלוטת התריס מווסתים את קצב המטבוליזם הבסיסי, תפקוד המיטוכונדריה והאיתות התרבותי, דינמיקת TL עשויה להיות רלוונטית במיוחד במצבים של תירוטוקסי, שבהם היפרמטבוליזם מערכתי וחוסר ויסות חיסוני יכולים להשפיע ולהיות מושפעים מביולוגיית הטלומרים 7,8.

עם זאת, האם ל-TL יש תפקיד סיבתי בתירוטוקסיקוזיס נותר לא ברור. מחקרים תצפיתיים קונבנציונליים פגיעים לבלבול (למשל, אורח חיים, מחלות נלוות) ולסיבתיות הפוכה (מחלה המשפיעה על TL). כדי להתמודד עם מגבלות אלו, אנו משתמשים באקראיות מנדלית דו-דגימית (MR), המנצלת וריאנטים גנטיים בקו הנבט המקושרים היטב ל-TL ככלים בלתי מעורערים כדי לבדוק את השפעתם על סיכון המחלה9. מחקרי אסוציאציה כלל-גנומיים מספקים כיום כלי TL חזקים מספיק ומאגרי תוצאות גדולים ומסודרים היטב, כדי לאפשר הערכה סיבתית קפדנית10. על ידי שילוב אפידמיולוגיה גנטית עם ביולוגיית הטלומרים, מחקר זה מעריך האם TL פרוקסי גנטית משפיע על הסיכון לתריס טוקסיקוזיס, ובכך מבהיר מסלולים מכניים ובוחן את TL כסמן ביוגרפי מועמד לסטרטיפיקציה של סיכון ופיתוח התערבות עתידית.

למיטב ידיעתנו, ניתוח זה הוא בין מחקרי MR הראשונים שבחנו את הסיכון הכולל לבלוטת תריס ביחס ל-TL באמצעות משאבים עכשוויים של GWAS רחבי היקף, תוך הרחבת מחקרים קודמים שהתמקדו בעיקר בפנוטיפים הקשורים להיפרטרואידיזם או במחלת בלוטת תריס אוטואימונית11.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה מיישם עיצוב רנדומיזציה מנדלית (MR) דו-מדגמי כדי להעריך האם אורך הטלומרים הפרוקסי גנטית (TL) משפיע סיבתית על הסיכון לבלוטת תריס. נעשה שימוש רק בסטטיסטיקות סיכום GWAS שאינן מזוהות וזמינות לציבור, ולא נלקחו גישה לנתונים ברמת הפרט. ועדת הביקורת המוסדית של בית החולים העירוני צ'ינגדאו קבעה כי הניתוח פטור מסקירה נוספת משום שהוא מסתמך אך ורק על נתוני סיכום ציבוריים. כל מחקרי האסוציאציה הגנומיים התורמים קיבלו הסכמה מדעת ואישורים אתיים כחלק מהפרוטוקולים המקוריים שלהם. הניתוח בנוי כך שימזער סיבתיות מבלבלת והפוכה על ידי שימוש בווריאנטים של קו הנבט הקשורים ל-TL ככלים בלתי מבלבלים ויישום נהלי רגישות לחקירת פליאוטרופיה, הטרוגניות וכיוון ההשפעה.

מקורות נתונים
מאגר החשיפה של TL התקבל מ-IEU OpenGWAS תחת המזהה ieu-b-4879, הכולל כ-472,174 משתתפים ממוצא אירופי. מאגר התוצאה של תרוטוקסיקוזיס נלקח מקונסורציום FinnGen, תוך שימוש בערכת הקצה של 2021 finn-b-thyROTOXICOSIS עם 4,142 מקרים ו-213,693 ביקורת. משאבים אלו מספקים הערכות יעילות ושגיאות סטנדרטיות הנדרשות לבניית מכשירים ברמת SNP, התאמת אללים והערכת השפעות סיבתיות עם אומדני MR מבוססים.

סביבת תוכנה ומחשוב
כל הניתוחים בוצעו ב-R (גרסה 4.3.1). החבילה האנליטית העיקרית הייתה TwoSampleMR (גרסה 0.5.7), שהושלמה על ידי ieugwasr לגישה תכנותית למשאבי GWAS, MRPRESSO לזיהוי חריגות ובדיקות עיוות, mr.raps להערכה חזקה תחת מכשירים חלשים ופליאוטרופיה ייחודית, RadialMR לויזואליזציה רדיאלית, וחבילות כלליות כולל tidyverse ו-data.table. מידע על סשן וגרסאות חבילות נכתבות לקובץ כדי להבטיח שחזור קפדני.

הנחות יסוד של אקראיות מנדלית
מסגרת ה-MR מניחה שכלים גנטיים קשורים חזק ל-TL, בלתי תלויים בגורמים שמבלבלים את הקשר בין TL לתירוטוקסיקוזיס, ומשפיעים על תרוקסוקוזיס רק דרך TL ולא דרך מסלולים חלופיים. תכנית הניתוח מממשת הנחות אלו על ידי כימות עוצמת לכל וריאנט, על ידי בדיקת פליאוטרופיה אופקית לא מאוזנת בשיטות מבוססות אינטרספט וסינון חריגים, על ידי הערכת הטרוגניות בין וריאנטים, ואישור כיוון ההשפעה מ-TL לבלוטת תריס באמצעות מבחן כיווני פורמלי12.

בחירת מכשירים ובקרת איכות
הכלים הגנטיים נבחרו מ-TL GWAS בסף מובהקות גנומי רחב של p < 5×10-8. כדי להבטיח עצמאות, טופל חוסר האיזון בקישור על ידי התגבשות ב-r2 = 0.001 בתוך חלון של 10,000 קילובייט באמצעות נתוני ייחוס אירופיים מפרויקט 1000 גנומים; כאשר הווריאנטים היו מקושרים, הווריאנט עם ערך p קטן יותר לקישור ל-TL נשמר. חוזק הכלי סוכם עבור כל וריאנט באמצעות הסטטיסטיקה F_i = \beta_{E,i}^{2}/\mathrm{SE}(\beta_{E,i})^{2} ונשפטה מול קריטריון F > 1013,14. כאשר מתאים, קירוב סנדרסון-ווינדמייר הופנה לתיאור עוצמת המכשירים המצטברת על פני מספר וריאנטים במדגם בגודל N, כאשר K מכשירים הסבירו את שונות החשיפה R^{2}: F_{\mathrm{SW}} = \{[R^{2}/(1-R^{2})]\,(N-K-1)\}/K 15. וריאנטים פלינדרומיים מעורפלים עם תדירויות אללים קרובה ל-0.5 הוצאו אלא אם כן מידע על תדירות האללים אפשר יישור חד-משמעית.

הרמוניזציה
לכל כלי, הקישור המתאים לבלוטת התריס הופק מ-FinnGen והותאם כך שגדלי ההשפעה מייצגים את אותו אלל אפקט לאורך כל החשיפה והתוצאה. ההרמוניזציה הסירה אי-התאמות אלל, תיקנה בעיות גדיליות, והדרה SNPs פלינדרומיים עם עמימות לא פתורה, ויצרה מאגר נתונים מתאים לבניית יחס וולד תקפה.

הערכת סיבתיות ראשונית
הניתוח הראשוני השתמש באומדן משוקלל השונות ההפוכה (IVW) כדי לנתח מטא-אנליזה של יחסי וולד ספציפיים ל-SNP לאפקט סיבתי מאוחד16. ההערכות מדווחות כיחס סיכויים לעלייה אחת בסטיית תקן בטווח הזמן, כאשר טווחי ביטחון של 95% נגזרים תחת מודלים של השפעות קבועות ואקראיות. בחירת המודל הונחה על ידי אבחון הטרוגניות, ושני המפרטים מוצגים כדי להקל על פרשנות איתנה.

ניתוחי רגישות ובדיקות עמידות
עמידות הוערכה באמצעות רגרסיית MR-Egger עם מונח יירוט לבדיקת פליאוטרופיה כיוונית לא מאוזנת, הערכת הסתברות מקסימלית לשיפור היעילות תחת הומוגניות תוך הפחתת שגיאת מדידה, MR-PRESSO לביצוע בדיקת חריגות גלובלית ולהערכת עיוות והשפעות מתוקנות חריגות, ו-MR-RAPS לספק הערכות עמידות למכשירים חלשים ופליאוטרופיה ייחודית17. הטרוגניות בין וריאנטים נמדדה באמצעות סטטיסטיקת Q של קוקרן במסגרת IVW18. כיוון ההשפעה נבדק באמצעות מבחן שטייגר, המשווה את שיעור השונות המוסבר בחשיפה לתוצאה כדי לקבוע האם הנתונים תואמים יותר ל-TL הגורמת לתירוטוקוקוזיס מאשר להפך. יירוט MR-Egger שימש כמבחן פורמלי לפליאוטרופיה כיוונית. נבדקו ניתוחי השארת אחד החוצה כדי לוודא שהאסוציאציה הכוללת אינה מונעת על ידי וריאנט יחיד.

אקראיות מנדלית הפוכה
כדי לבדוק סיבתיות הפוכה, הצינור האנליטי חזר על עצמו כאשר החשיפה לתירוטוקסיקוזיס ו-TL כתוצאה. אותם קריטריוני בחירת מכשיר, נהלי הרמוניזציה, אומדן ראשי של IVW וניתוחי רגישות יושמו כך שהמסקנות לגבי כיווניות מתקבלות במסגרת סיבתית זהה.

בדיקות מרובות, חשמל ודיווח
מבחן ההשערה הראשי מתייחסת לאומדן IVW להשפעת TL על תריס טוקסיקוזיס. אומדני רגישות ובדיקות אבחון מפורשים כראיות תומכות; ערכי p מדווחים בסימון מדעי לשם בהירות, והמסקנות מדגישות עקביות בין שיטות ולא על ספי מובהקות מבודדים. סיכומי עוצמת המכשיר ושיעור השונות המוסברים מנחים את ההספק המשוער תחת ניסוחים סטנדרטיים של אי-מרכזיות, תוך הכרה בכך שההספק תלוי בגודל המדגם, חוזק המכשיר וגודל ההשפעה האמיתי.

שחזוריות חישובית ופקודות מדויקות
שחזוריות מובטחת על ידי מתן רצף מלא של פקודות R שמשחזרות בחירת מכשירים, חילוץ תוצאות, הרמוניזציה, ניתוחים ראשוניים ורגישות, MR הפוך, פלטי אבחון וייצוא קבצים מוכנים לניתוח. הסקריפט כותב קבצי CSV יציבים וקריאים על ידי אדם, התואמים לרשימת המכשירים, למערך הנתונים המאוחד, ולסיכום הערכות ואבחון MR.

# R 4.3.1; TwoSampleMR 0.5.7
# התקנה אופציונלית:
# install.packages(c("TwoSampleMR", "ieugwasr", "MRPRESSO", "mr.raps",
"RadialMR", "tidyverse", "data.table"))

ספרייה (TwoSampleMR)
ספרייה (IEUGWASR)
ספרייה (MRPRESSO)
ספרייה (Mr.Raps)
ספרייה (RadialMR)
ספרייה (Tidyverse)
library(data.table)

# חשיפה: אורך טלומרים (IEU OpenGWAS)
exposure_id <- "ieu-b-4879"

# תוצאה: נקודת הסיום של FinnGen 2021 לטיפול בבלוטת התריס בשימוש בניתוחים המדווחים
outcome_id <- "פינ-ב-תירוטוקסיסיס"

# בחירת מכשירים עם סף כללי לגנום והתקבלות LD קפדנית
ניסיון <-extract_instruments(תוצאות = exposure_id, p1 = 5e-8, גוש = TRUE, r2 = 0.001, kb = 10000)
exp$F_stat <- (exp$beta.exposure^2) / (exp$se.exposure^2)
fwrite(exp, "S1_instruments_TL.csv")

# חילוץ תוצאות והרמוניזציה
<-extract_outcome_data(SNPS = exp$SNP, תוצאות = outcome_id)
dat <- harmonise_data(exp, out, action = 2)
fwrite(dat, "S2_harmonised_TL_vs_thyrotoxicosis.csv")

# MR ראשוני ומערכי רגישות
res <- mr(dat, method_list = c("mr_ivw","mr_ivw_fe", "mr_egger_regression",
"mr_weighted_median","mr_raps","mr_maxlik")

het <- mr_heterogeneity(dat) # Q של קוקרן
פליאו <- mr_pleiotropy_test(dat) # אגר יירוט
סטייגר <- directionality_test(dat) # כיווני שטייגר

# MR-PRESSO הערכות גלובליות ותוקנות חריגות
mrpresso <- mr_presso(BetaOutcome = "beta.outcome", BetaExposure = "beta.exposure",
SdOutcome = "se.outcome", SdExposure = "se.exposure",
OUTLIERtest = TRUE, DISTORTIONtest = TRUE,
data = dat, NbDistribution = 1000, SignifThreshold = 0.05) #

# MR הפוך: תירוטוקוזיס (חשיפה) -> TL (תוצאה)
rev_exp <- extract_instruments(תוצאות = outcome_id, p1 = 5e-8, גוש = TRUE, r2 = 0.001, kb = 10000)
rev_out <- extract_outcome_data(snps = rev_exp$SNP, תוצאות = exposure_id)
rev_dat <- harmonise_data(rev_exp, rev_out, פעולה = 2)

rev_res <- mr(rev_dat, method_list = c("mr_ivw","mr_ivw_fe","mr_egger_regression",

"mr_weighted_median","mr_raps","mr_maxlik")
rev_het <- mr_heterogeneity(rev_dat)
rev_pleio <- mr_pleiotropy_test(rev_dat)
rev_steiger <- directionality_test(rev_dat)

# ייצוא לארכיון וליצירת דמויות/טבלאות
write.csv(bind_rows(res), "S3_mr_results_primary.csv", row.names = FALSE)
write.csv(het, "S3_mr_heterogeneity.csv", row.names = FALSE)
write.csv(pleio, "S3_mr_pleiotropy_egger.csv",row.names = FALSE)
write.csv(steiger, "S3_mr_steiger.csv", row.names = FALSE)
write.csv(bind_rows(rev_res), "S3_reverse_mr_results.csv", row.names = FALSE)
write.csv(rev_het, "S3_reverse_heterogeneity.csv", row.names = FALSE)
write.csv(rev_pleio, "S3_reverse_pleiotropy_egger.csv", row.names = FALSE)
write.csv(rev_steiger, "S3_reverse_steiger.csv", row.names = FALSE)

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מאפייני הכלי ובדיקות הנחות
מ-GWAS באורך טלומר, נשמרו 129 מכשירים משמעותיים ובלתי תלויים ב-LD (p < 5×10-8; r2 < 0.001; חלון 10,000 קילובייט). סטטיסטיקות F ל-SNP חרגו את הסף המקובל ברוב הרחב של הווריאנטים, מה שמעיד על סיכון מוגבל להטיית מכשירים חלשים. הרמוניזציה הסירה וריאנטים פלינדרומיים עמומים ואללים מיושרים כך שחשיפה והשפעות התוצאה התייחסו לאותו אלל אפקט, ויצרה מאגר נתונים מתאים לבניית יחס וולד והערכה משותפת.

הערכות סיבתיות ראשוניות

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר אקראי מנדלי (MR) זה מספק ראיות לכך שטלומרים גנטית ארוכים יותר מפחיתים את הסיכון לתירוטוקוקוזיס19. הערכות תואמות כיווניות בין IVW, MR-Egger, מקסימום הסתבירות, MR-PRESSO ו-MR-RAPS מצביעות על קשר מגן חזק, ובדיקות כיווניות תומכות במסלול TL → לתירוטוקוזיס ולאב-20 הפוך. הסבירות הביולוגית תואמת את תפקיד הטלומרים בשימור שלמות הכרומוזומים ובוויסות תוחלת החיים התאית. קיצור מתקדם של טלומרים מאיץ הזדקנות ותפקוד לקוי תאי21, ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

אנו מודים לקונסורציום של FinnGen על הגישה לסטטיסטיקות סיכום של תרוטוקסיקוזיס ולצוות OpenGWAS של IEU על אירוח נתוני סיכום אורך הטלומרים. אנו מודים למפתחים ולמתחזקים של TwoSampleMR וחבילות R קשורות ששימשו בעבודה זו. עבודה זו נתמכה על ידי ועדת קרן המדע הטבעי של מחוז שאנדונג (Grant ZR2023QH345).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
פרויקט 1000 גנומיםנתוני התייחסות לקישורי אי-שווי משקל (LD).פרויקט 1000 גנומים-
קוקרן' סטטיסטיקת s Qשיטה סטטיסטית המשמשת לבדיקות הטרוגניות ב-MR.לא זמין-
מאגר נתונים של FinnGenסטטיסטיקות סיכום של GWAS עבור תרוטוקסוקוזיס (מקרים וביקורת).קונסורציום פינג'ןשחרור 2021, פינ-ב-תירוטוקסיקוסיס
מאגר הנתונים של IEU OpenGWASסטטיסטיקות סיכום GWAS לאורך הטלומרים.IEU OpenGWASמזהה מאגר נתונים: ieu-b-4879
חבילת IEUGWASRחבילת R המשמשת לגישה תכנותית לנתוני GWAS.קראןגרסה 0.1.5
חבילת מר ראפסחבילת R לאמידה עמידה באקראיות מנדלית תחת מכשירים חלשים.קראןגרסה 0.1.2
רגרסיית MR-אגרשיטת ניתוח רגישות לבדיקת פליאוטרופיה כיוונית.לא זמין-
בדיקת חריגות MR-PRESSOמבחן סטטיסטי המשמש לזיהוי ותיקון חריגים בניתוחי MR.לא זמין-
חבילת MRPRESSOחבילת R משמשת לזיהוי חריגות ובדיקות עיוות בניתוח MR.קראןגרסה 1.0
תוכנת Rמחשוב סטטיסטי וסביבת גרפיקה המשמשים לכל הניתוחים.קרן R למחשוב סטטיסטיגרסה 4.3.1
חבילת RadialMRחבילת R להמחשה רדיאלית של תוצאות MR.קראןגרסה 1.1.2
חבילת TwoSampleMRחבילת R המשמשת לניתוחי אקראיות מנדליים.קראןגרסה 0.5.7

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Novodvorsky, P., Allahabadia, A. Thyrotoxicosis. Medicine (Abingdon). 49 (8), 515-521 (2021).
  2. Schneider, C. V., et al. Association of telomere length with risk of disease and mortality. JAMA Intern Med. 182 (3), 291-300 (2022).
  3. Armanios, M. The role of telomeres in human disease. Annu Rev Genom Hum Genet. 23 (1), 363-381 (2022).
  4. Cheng, F., et al. Diabetes, metabolic disease, and telomere length. Lancet Diabetes Endocrinol. 9 (2), 117-126 (2021).
  5. Zimnitskaya, O. V., et al. Leukocyte telomere length as a molecular biomarker of coronary heart disease. Genes (Basel). 13 (7), 1234(2022).
  6. Sanderson, E., et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2 (1), 6(2022).
  7. Allaire, P., et al. Genetic and clinical determinants of telomere length. HGG Adv. 4 (3), 100201(2023).
  8. Liu, X., et al. The causal relationship between autoimmune thyroid disorders and telomere length: A Mendelian randomization and colocalization study. Clin Endocrinol. 100 (3), 294-303 (2024).
  9. Hu, G., et al. Impact of telomere length on autoimmune thyroid disease in Europeans: Insights from Mendelian randomization. Clinics. 80, 100765(2025).
  10. Hu, J., et al. Causal linkage of Graves' disease with aging: Mendelian randomization analysis of telomere length and age-related phenotypes. BMC Geriatr. 24 (1), 901(2024).
  11. Ye, M., Wang, Y., Zhan, Y. Genetic association of leukocyte telomere length with Graves' disease in Biobank Japan: A two-sample Mendelian randomization study. Front Immunol. 13, 998102(2022).
  12. Ohadi, H., et al. Umbilical cord blood thyroid hormones are inversely related to telomere length and mitochondrial DNA copy number. Sci Rep. 14 (1), 3164(2024).
  13. Banach, M., et al. Telomere length across the spectrum of metabolic health: An analysis from the LIPIDOGEN2015 study. Arch Med Sci. 21 (4), 1213(2024).
  14. Schellnegger, M., Hofmann, E., Carnieletto, M., Kamolz, L. P. Unlocking longevity: The role of telomeres and its targeting interventions. Front Aging. 5, 1339317(2024).
  15. Al-Hawary, S. I. S., et al. The association of metabolic syndrome with telomere length as a marker of cellular aging: A systematic review and meta-analysis. Front Genet. 15, 1390198(2024).
  16. Devrajani, T., et al. Relationship between aging and control of metabolic syndrome with telomere shortening: A cross-sectional study. Sci Rep. 13 (1), 17878(2023).
  17. Jinesh, S., Özüpek, B., Aditi, P. Premature aging and metabolic diseases: The impact of telomere attrition. Front Aging. 6, 1541127(2025).
  18. Thanaraj, T. A., et al. Impact of ethnicity on the relationship between telomere length and metabolic markers in Kuwait. J Clin Endocrinol Metab. 110 (11), e3656-e3664 (2025).
  19. Chen, B., Yan, Y., Wang, H., Xu, J. Association between genetically determined telomere length and health related outcomes: A systematic review and meta-analysis of Mendelian randomization studies. Aging Cell. 22 (7), e13874(2023).
  20. Zhu, S., et al. A two-sample bidirectional Mendelian randomization analysis between telomere length and hyperthyroidism. Front Endocrinol. 15, 1369800(2025).
  21. Xing, Y., Xuan, F., Wang, K., Zhang, H. Aging under endocrine hormone regulation. Front Endocrinol. 14, 1223529(2023).
  22. Huang, X., et al. The relationship between telomere length and aging-related diseases. Clin Exp Med. 25 (1), 72(2025).
  23. Tucker, L. A., Bates, C. J. Telomere length and biological aging: The role of strength training in 4814 US men and women. Biol (Basel). 13 (11), 883(2024).
  24. DeBoy, E. A., et al. Telomere-lengthening germline variants predispose to a syndromic papillary thyroid cancer subtype. Am J Hum Genet. 111 (6), 1114-1124 (2024).
  25. Liu, Q., et al. Exposure to multiple metals and leukocyte telomere length in children and adolescents: The mediating effect of thyroid hormones. Environ Res. 265, 120483(2025).
  26. Loh, N. Y., Rosoff, D., Noordam, R., Christodoulides, C. Investigating the impact of metabolic syndrome traits on telomere length: A Mendelian randomization study. Obesity (Silver Spring). 31 (8), 2189-2198 (2023).
  27. Page, J., et al. Examining the relationship between cardiometabolic risk factors and telomere length in women: A systematic review. Innov Aging. 9 (9), igaf091(2025).
  28. Li, R., et al. Telomere length as a modifier in the relationship between phthalate metabolites exposure and glucose homeostasis. Environ Pollut. 344, 123309(2024).
  29. Wei, G., Chen, R., Liu, S., Cai, S., Feng, Z. Telomere length as both cause and consequence in type 1 diabetes: Evidence from bidirectional Mendelian randomization. Biomedicines. 13 (4), 774(2025).
  30. Bae, C. Y., et al. Effects of lifestyle on telomere length: A study on the Korean population. PLoS One. 20 (6), e0325233(2025).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

GWAS

מאמרים קשורים