HSCT אלוגני עבור לימפומה NK/T אקסטרונודלית בילדים שעברה טרנספורמציה מזיהום כרוני בווירוס אפשטיין-באר: דוח מקרה

סיכום

Allo-HSCT השיג הפוגה מלאה וכימריזם תורם מלא בילד עם ENKTL שעבר שינוי CAEBV. לא התרחשו הפעלה מחודשת של EBV, GVHD או סיבוכים במהלך המעקב שנמשך שנה. הכנה מיקרואקולוגית מסייעת להפחתת סיכונים הקשורים להשתלה.

תקציר

מחקר זה נועד לבחון את המאפיינים הקליניים, הקריטריונים האבחנתיים, המשטרים הטיפוליים והתכונות הפרוגנוסטיות של לימפומה רוצחת/תאי T (ENKTL) שהפכה מזיהום כרוני של וירוס אפשטיין-באר (CAEBV), כדי לספק הפניות מבוססות ראיות לאבחון וטיפול קליני סטנדרטי במחלות עמידות אלו. מטופל ילדים עם ENKTL מומרת CAEBV שאושפז בבית החולים נאנשאן המסונף לאוניברסיטת שנזן נרשם בדיעבד למחקר זה, וקיבל השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים (allo-HSCT). המטופל הגיע להפוגה מלאה לאחר מספר מחזורים של כימותרפיה טרום-ניתוחית. תכשירים פרוביוטיים משולשים המכילים Bifidobacterium, Bacillus licheniformis ו-Lactobacillus ניתנו לאורך שלב ההכנה המוקדמת ותקופת ההשתלה. הושגה הפוגה מלאה מתמשכת לאחר ההשתלה עם כימריזם תורם מלא של 100%. מעקב ארוך טווח במשך שנה לאחר ההשתלה לא הראה הישנות מחלה, הפעלה מחודשת של EBV, סיבוכים זיהומיים חמורים או סיבוכים חריפים וכרוניים הקשורים להשתלה. מחקר מקרה זה אישר כי אלו-HSCT בטוח ויעיל לטיפול ב-ENKTL שהוסב ל-CAEBV בילדים, עם פרוגנוזה ארוכת טווח טובה משמעותית בהשוואה לכימותרפיה בלבד. יישום תכשירים מיקרואקולוגיים בפרי-השתלה עשוי להפחית את הסיכון לזיהום בדרכי הנשימה ולמחלת שתל מול מארח אצל ילדים. בהינתן שמדובר במחקר מקרה יחיד עם משך מעקב מוגבל, קיימות מגבלות מסוימות בהכללה הקלינית של המסקנות.

מבוא

וירוס אפשטיין-באר (EBV) הוא וירוס הרפס DNA דו-גדילי עם שיעור הדבקה גבוה, המשפיע על יותר מ-90% מאוכלוסיית העולם. לאחר זיהום ב-EBV, הווירוס עשוי להישאר סמוי במארח או להיכנס לשלב ליז. EBV עלול להוביל למגוון רחב של מחלות, בעוצמה משתנה החל ממונונוקלאוזיס זיהומי קל ועד למצבים חמורים יותר כגון זיהום EBV כרוני פעיל (CAEBV), ממאירות הקשורה ל-EBV, הפרעות לימפופיפרוליפרטיביות ומחלות אוטואימוניות ^1,2. CAEBV היא הפרעה לימפופרוליפרטיבית הנגרמת על ידי זיהום ב-EBV בתאי T או בתאי רוצח טבעיים (NK), המאופיינת הן בתכונות דלקתיות מערכתיות והן בתכונות ניאופלסטיות. מצב זה משפיע בעיקר על ילדים ומתבגרים, כאשר מבוגרים בדרך כלל חווים תחזית גרועה יותר. התסמינים הקליניים כוללים חום חוזר, לימפאדנופתיה, הגדלת כבד, הפטיטיס הקשורה ל-EBV, תפקוד לקוי של הכבד ותרומבוציטופניה ^3,4. בניגוד לחלק מהזיהומים הוויראליים, CAEBV אינו מגביל את עצמו; ללא טיפול, היא עלולה להתפתח ללימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית (HLH), לוקמיה, לימפומה וכשל איברים מרובים, מה שהופך אותו לאגרסיבי וקטלני. בשנת 2016, ארגון הבריאות העולמי סיווג את CAEBV כמחלה לימפופרוליפרטיבית תאי T או NK הקשורה ל-EBV⁵.

לימפומה של תאי NK/T חיצוניים (ENKTL) היא ממאירות חיצונית נוספת הקשורה ל-EBV, שמקורה בעיקר בתאי NK ופחות נפוצה מתאי T. הוא מאופיין בנקמק גידולי מקומי, הרס כלי דם, פנוטיפ ציטוטוקסי וזיהום ב-EBV. ENKTL מופיע לרוב בחלל האף, בעוד שנגעים חוץ-אפיים (כגון עור, רקמה תת-עורית ומעורבות של איברים מרובים) נוטים להיות ממאירים ופולשניים מאוד, עם התקדמות מהירה, פרוגנוזה לקויה ושיעור הישנות גבוה⁶. שיעור ההישרדות הכולל של ENKTL עם נגעים מחוץ לאף הוא כ-34% למשך 5 שנים, וזמן ההישרדות החציוני למטופלים עם מעורבות חוץ-עורית הוא רק 4 חודשים^ו-6. ENKTL בדרך כלל מראה תגובה לקויה לכימותרפיה מבוססת אנתרציקלין, ובגלל שיעור ההישנות הגבוה לאחר כימותרפיה, אלו-HSCT נותר האפשרות המרפאת היחידה למטופלים עם^{ENKTL 6,7} מתקדם או נושל/עמיד.

CAEBV שהפך ל-ENKTL הוא תרחיש קליני נדיר מאוד עם פרוגנוזה גרועה יותר מכל אחת מהמחלות בלבד, שכן הוא משלב את הנזק הדלקתי המתמשך של CAEBV ואת התכונות הגידוליות האגרסיביות של ENKTL. נכון להיום, אין פרוטוקול טיפול סטנדרטי למצב זה. אפשרויות טיפוליות קיימות כוללות כימותרפיה, טיפול ממוקד ואלו-HSCT. כימותרפיה לבדה לעיתים קרובות אינה מצליחה להשיג שליטה ארוכת טווח במחלות בשל עמידות תרופתית של תאי ENKTL והזיהום המתמשך ב-EBV ב-CAEBV ^8,9. טיפולים ממוקדים כגון מעכבי HDAC (סדמיד), מעכבי מסלולי JAK/STAT (רוקסוליטיניב), ונוגדנים מונוקלונליים PD-1 הראו יעילות מסוימת בניסויים קליניים בקנה מידה קטן, אך ההשפעות הטיפוליות והבטיחות ארוכות הטווח שלהם דורשות אימות נוספת^10,11. לעומת זאת, אלו-HSCT יכול להשיג ריפוי רדיקלי של גידולים וזיהום EBV באמצעות שיקום מערכת החיסון, מה שהופך אותו לאפשרות הטיפול היעילה ביותר עבור מטופלים זכאים ^5,7. עם זאת, זיהומים לאחר השתלה ו-GVHD נותרו אתגרים משמעותיים המשפיעים על הפרוגנוזה ^5,12.

מחקרים והסכמה של מומחים בסין מצביעים על כך שהתערבויות מיקרואקולוגיות יכולות להפחית זיהומים בדרכי הנשימה אצל חולי גידול, והשתלת מיקרוביוטה בצואה מומלצת כטיפול קו שני ל-GVHD חריף במערכת העיכול לאחר ALLO-HSCT^12,13. טיפול מוקדם לפני אלו-HSCT (כולל כימותרפיה במינון גבוה) עלול לשבש את האיזון המיקרואקולוגי של המעי של המטופל, לפגוע באפיתל המעי ולפגוע במחסום המעיים. השימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח משנה עוד יותר את הפלורה במעי, ומעלה את הסיכון לזיהומים ול-GVHD 14,15,16. הכנות מיקרואקולוגיות (פרוביוטיקה) יכולות לווסת את איזון הפלורה במעיים, לחזק את מחסומי החיסון הרירי, ולעכב את הפעלת תאי ה-T התורמים, ובכך להפחית את הסיכון לזיהום ו-GVHD 12,13,14.

הצגת המקרה:

אנו מציגים מקרה של מטופלת בת 15 עם ENKTL שעברה שינוי מ-CAEBV, שעברה אלו-HSCT בשילוב עם תכשירים מיקרואקולוגיים משולשים אדג'ובנטיים. דוח מקרה זה מפרט את האבחון הקליני, תהליך הטיפול ותוצאות המעקב, במטרה לספק הפניות קליניות מעשיות לניהול מקרים נדירים דומים.

פרוטוקול

מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים נאנשאן המשויך של אוניברסיטת שנזן (מס' KY-2026-0570701; תאריך: 9 במאי 2026). הסכמה מדעת בכתב נחתמה והתקבלה מהאפוטרופוסים החוקיים של המטופל לצורך פרסום דוח המקרה והנתונים הקליניים הנלווים. כל ההליכים התקיימו בהצהרת הלסינקי. החומרים והציוד בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

קריטריוני הכללה והחרגה
המטופלים שנכללו במחקר הנוכחי היו בגיל ≤18 וקיבלו אבחנה חד-משמעית של לימפומה (ENKTL) עם EBER חיובי EBER, שהסתבכה על ידי זיהום כרוני פעיל בנגיף אפשטיין–באר (CAEBV), בהתאם לקריטריונים הסטנדרטיים האבחנתיים. כל המטופלים הרשומים לא היו עם התוויות נגד לכימותרפיה או להשתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים (allo-HSCT) והיו להם תורם מותאם 10/10 לויקוציטים אנושיים (HLA), עם הסכמה כתובה מראש, שהושגה מרצון מהאפוטרופוסים החוקיים שלהם להשתתפות במחקר ומעקב ארוך טווח. המטופלים הוצאו מהמצב אם הופיעו עם גידולים ממאירים נלווים או מחלות אוטואימוניות חמורות, היו בעלי רגישות יתר מתועדת לכל תרופות כימותרפיות או תכשירים מיקרואקולוגיים המשמשים בפרוטוקול הטיפול, היו בהריון או מניק, או שלא יכלו להשלים מעקב מתוכנן עקב מגבלות גאוגרפיות או גורמים בלתי נמנעים אחרים.

1. שיטות אבחון

1. איסוף תסמינים קליני
   1. התסמינים העיקריים של המטופל (חום, כאב גרון, שיעול, כאבי חזה וכו'), זמן התחלה, משך הטיפול והשינויים במהלך הטיפול נרשמו.
2. בדיקות מעבדה
   1. בדיקות דם שגרתיות: בוצעה ניתוח ממרח דם היקפי לזיהוי ספירת תאי דם לבנים, יחס לימפוציטים, טסיות דם וכו', באמצעות אנליז המטולוגי.
   2. זיהוי EBV-DNA: מספרי העתקי EBV-DNA של פלזמה ותאי דם זוהו באמצעות PCR בזמן אמת; אם EBV-DNA של תאי דם היה חיובי, בוצעה מיון לימפוציטים לזיהוי תת-הקבוצה הנגועה.
   3. אינדיקטורים אימונולוגיים: רמות קולטני CD25 מסיס ופעילות תאי NK זוהו באמצעות ציטומטריית זרימה.
   4. בדיקות ביוכימיות: תפקוד כבד, תפקוד כליה, תפקוד קרישה וכו' זוהו באמצעות אנלייזר ביוכימי אוטומטי.
3. מחקרי דימות
   1. בוצעו סריקות PET-CT כדי להעריך את היקף המעורבות של הנגע, תגובת הטיפול והחזרה במהלך המעקב.
4. בדיקות פתולוגיות ואימונוהיסטוכימיות
   1. בוצעה ביופסיה של גוש הקרקפת, הוכנו חתכים פתולוגיים, ובוצעו צביעת המטוקסילין-אאוזין וצביעה אימונוהיסטוכימית (זיהוי CK, CD3, CD5, CD10, CD4, CD8, CD2, CD7, CD43, CD20, CD56, Granzyme B, TIA-1, Ki-67, CD79a, CD34, CD117, TdT, EBER וכו') לאישור הסוג הפתולוגי ומצב הזיהום ב-EBV.
5. בדיקת מח עצם
   1. בוצעו מריחת מח עצם, בדיקה פתולוגית וציטומטריית זרימה כדי להעריך האם מח העצם מעורב.

2. הליך טיפול

1. משטרי כימותרפיה
   1. משטר VDLP: וינקריסטין 2 מ"ג ניתן בימים 1, 8, 15 ו-22; דוקסורוביצין ליפוזום 20 מ"ג ניתן בימים 1, 8, 15 ו-22; פגספרגז ניתן בימים 2 ו-16; פרדניזון 80 מ״ג ניתן בימים 1–21.
   2. משטר MEAD: מיטוקסנטרון ליפוזום 30 מ"ג ניתן ביום הראשון; אטופוסיד 100 מ"ג ניתן בימים 2–4 ו-15–16; דקסמתזון 10 מ"ג ניתן בימים 2–4 ו-15–16; ציטרבין 100 מ"ג ניתנה בימים 2–5.
   3. גמוקס + משטר פגספארגאס: גמציטאבין 1.5 גרם ניתן בימים 1 ו-8; פגספרגז 3750 IU ניתן ביום השני; אוקסליפלטין 150 מ"ג ניתן ביום הראשון.
   4. משטר HLH04 (קצר טווח): אתופוזיד 100 מ"ג ניתן בימים 1–2; דקסמתאזון 10 מ״ג ניתנה בימים 1–7.
   5. כימותרפיה קונסולידציה: גמציטאבין 1.5 גרם ניתנה ביום הראשון; אוקסליפלטין 150 מ"ג ניתן ביום הראשון; פגספרגז 3750 IU ניתן ביום השני; VP-16 (אטופוזיד) 100 מ"ג ניתנה בימים 1–2; דקסמתאזון 10 מ"ג ניתנה בימים 1–7; בוצעה הזרקה תוך-אתקלית של ציטרבין ומתוטרקסאט באמצעות ניקור מותני כדי למנוע התערבות של מערכת העצבים המרכזית.
2. מוביליזציה ואיסוף תאי גזע
   1. התורמת (אחות המטופלת בת 25, תואמת HLA 10/10, סוג דם A+, EBV-סרונגטיב: EBV-VCA-IgG(−), IgM(−), EA-IgG(−), NA-IgG(−); EBV-DNA בלתי ניתנת לזיהוי) הוזרק תת-עורית עם גורם מגרה מושבות גרנולוציטים של 5 מיקרוגרם/ק"ג פעמיים ביום במשך 4 ימים כדי להניע תאי גזע.
   2. בבוקר^היום החמישי, נאספו 200 מ"ל של תאי גזע היקפיים באמצעות מפריד תאי דם; שלושה שקיות של 10 מ"ל של תאי גזע נשמרו לגיבוי.

3. הכנה לפני ההשתלה

1. שבוע לפני טיפול ההתנהגה, המטופל החל לקחת לבופלוקסין דרך הפה כדי לנקות חיידקי מעיים.
2. הערה: לבופלוקסאצין מומלץ למבוגרים בגיל 18 ומעלה; המטופלת הייתה מעל גיל 16 לפני ההשתלה, כאשר גובה ומשקל עמדו בסטנדרטים של מבוגרים, וסווגו תחת קטגוריית הממארות המטולוגית למבוגרים; האפוטרופוס היה מעודכן במלואו בסיכונים הפוטנציאליים וחתם על טופס הסכמה מדעת.
3. בוצעו הערכות טרום-השתלה, כולל בדיקות תפקוד איברים, בדיקות זיהומים והערכות כושר גופני.
4. לאחר אמבטיה רפואית, המטופל הועבר למחלקת זרימה למינרית Class 100 לבידוד אספטי קפדני.

4. משטר התניה להשתלות

1. אומץ פרוטוקול BUCY משופר במיטוקסנטרון ליפוזום: ליפוזום מיטוקסנטרון 40 מ"ג ניתן ביום -8; בוסולפן 3.2 מ"ג/ק"ג ניתן בימים -7, -6 ו-5 (ריכוז הדם של בוסולפן נמדד, וטווח הטיפול נשמר בין 600–900 ng/mL); ציקלופוספאמיד 50 מ"ג/ק"ג ניתן בימים -4 ו-3; אנטיתימוציטים גלובולין 1.5 מ"ג/ק"ג ניתן בימים -5, -4 ו-3.

5. עירוי תאי גזע

1. סך הכל 170 מ"ל של תאי גזע המטופואטיים של תורם (ספירת תאי CD34+: 2.94 × 10⁶ לק"ג, ספירת תאים גרעיניים: 5.7 × 10⁸ לק"ג) הועברו למטופל בקצב עירוי של 5–10 מ"ל לדקה.

6. טיפול תומך ומניעה לאחר ההשתלה

1. מניעה נגד זיהומים: ניתן פלוקונאזול למניעת פטריות, ולציקלוביר למניעת ויראליות, וטרימתופרים-סולפמתוקסאזול לדלקת ריאות של פנאומוציסטיס ג'ירובצי; תרכובת כלורהקסידין שימשה כמי פה, וטיפות עיניים לבופלוקסאצין שימשו למניעה מקומית.
2. הגנה על איברים: במהלך הכימותרפיה ניתנו נוגדי הקאה, הידרציה ואלקליניזציה להגנה על תפקוד הכבד והכליה; נתרן ולפרואט ופניטואין ניתנו יחד עם בוסולפן למניעת רעילות במערכת העצבים המרכזית.
3. מניעה ל-GVHD: נעשה שימוש בציקלוספורין בשילוב עם מתוטרקסאט קצר.
4. קידום התאוששות המטופואטית: פקטור מגרה קולוניית גרנולוציטים ותרומבובואטין ניתנו לאחר ההשתלה.
5. מתן הכנה מיקרואקולוגית: משטר פרוביוטי משולש של Bifidobacterium, Bacillus licheniformis ו-Lactobacillus ניתן לפני טיפול ההתניה והמשך לאחר ההשתלה, 3 פעמים ביום, שקית אחת בכל פעם.

7. מעקב ומעקב לאחר ההשתלה

1. ניטור שיקום המטופואטית: בדיקות דם שגרתיות בוצעו מדי יום עד להשתלת נויטרופילים וטסיות (ספירת נויטרופילים ≥0.5 × 10⁹/ליטר במשך 3 ימים רצופים, ספירת טסיות ≥20 × 10⁹/ליטר ללא תמיכה בעירוי).
2. ניטור כימריזם: טביעת אצבע DNA מבוססת PCR שימשה לזיהוי קצב הכימריזם ב-1, 2, 3, 6 ו-12 חודשים לאחר ההשתלה.
3. ניטור EBV-DNA: זוהו מדי חודש מספרי עותקי EBV-DNA בפלזמה ותאי דם; אם EBV-DNA של תאי דם היה חיובי, בוצעה מיון לימפוציטים לזיהוי תת-הקבוצה הנגועה.
4. מעקב הדמיה: בוצעו סריקות PET-CT ב-3 חודשים ו-12 חודשים לאחר ההשתלה להערכת תגובת הטיפול.
5. ניטור סיבוכים: נרשמו הופעות של GVHD חריפה וכרונית, זיהומים ותופעות לוואי נוספות.

תוצאות

מידע כללי

המטופלת, אישה בת 15, הגיעה עם חום ממקור לא ידוע באוקטובר 2022. התקפי החום התרחשו בעיקר בלילה, עם טמפרטורה מקסימלית של 38.3 מעלות צלזיוס, ולוות בכאב גרון, צמרמורות ועייפות. בדיקות דם ראשוניות הראו ירידה קלה במספר תאי הדם הלבנים, רמות חלבון C תגובתיות, עלייה בלימפוציטים ורמת EBV-DNA של 1.50 × 10³ עותקים למ"ל, מה שהוביל לאבחון של מונונוקלאוזיס זיהומי. לאחר שקיבלה טיפול תסמינים ותומך, התסמינים שלה השתפרו. עם זאת, שלושה חודשים לאחר מכן, היא חוותה חום חוזר, עם טמפרטורות שיא של 38.5 מעלות צלזיוס, יחד עם שיעול יבש והופעת גוש בגודל 1 ס"מ × 1 ס"מ באזורים המצחיים והטמפורליים השמאליים, וכן בלוטות לימפה צוואריות דו-צדדיות מוגדלות מרובות. בדיקת EBV-DNA חוזרת הראתה רמה של 1.99 × 10³ עותקים למ"ל, ובדיקת דם היקפית גילתה 38% לימפוציטים, בהתאם לאבחנה של CAEBV (העמידה בקריטריונים אבחנתיים: תסמינים זיהומיים מתמשכים במשך יותר מ-6 חודשים, עלייה מתמשכת ב-EBV-DNA). למרות הטיפול בגנציקלוביר, אנטיפירטיים והחלפת נוזלים, התסמינים שלה נמשכו. עד פברואר 2023, המטופל חווה חום גבוה מתמשך, עם טמפרטורות שעלו באופן עקבי על 40°C, יחד עם כאבים בחזה בצד ימין ולחץ בחזה. טומוגרפיה ממוחשבת בפליטת פוזיטרונים (PET-CT) חשפה עיבוי של הרקמה הרכה התת-עורית עם פעילות מטבולית מוגברת באזורים השמאליים, הטמפורליים והפריאטליים. בנוסף, נצפו עיבוי מפוזר של הפלורה הימנית עם פעילות מטבולית מוגברת, בלוטות לימפה היפרמטבוליות ומוגדלות רבות בעומק הסרעפת הדו-צדדית, ומוקדי היפרמטבוליזם בקשת הצלעית הימנית ובעצם הערווה השמאלית, מה שמרמז על סבירות גבוהה למעורבות רב-מערכתית של גידול לימפואטופואטי ממאיר (איור 1A).

ביופסיה של גוש הקרקפת גילתה פתולוגיה התואמת את ENKTL. רוב רקמת הביופסיה הראתה שינויים נמקיים, כולל נמק של רקמת השריר המפוספסת. תאים לא טיפוסיים עם גרעינים גדולים עם כתמים כהים נצפו חודרים לאזורים סביב כלי הדם השאריות, עם שפע של פסולת גרעינית ברקע. ממצאי האימונוהיסטוכימיה היו: CK (-), CD3 (+), CD5 (-), CD10 (-), CD4 (-), CD8 (+), CD2 (+), CD7 (-), CD43 (+), CD20 (-), CD56 (+), Granzyme B (+), TIA-1 (+), Ki-67 (מדד רבייה גבוה, ~90%), CD79a (-), CD34 (-), CD117 (-), TdT (-) ו-EBER (+) (איור 2). הפתולוגיה המולקולרית אישרה חיוביות RNA מקודדת על ידי וירוס אפשטיין-באר. ממצאי מריחת מח עצם, פתולוגיה וציטומטריית זרימה היו בלתי מרשימים. המטופל סבל מלימפאדנופתיה בשלב מוקדם, אך לא בוצעה ביופסיה של בלוטת הלימפה, מה שהפך את קביעת זמן ההתחלה הראשוני של ENKTL לבלתי אפשרית. אבחנה סופית: ENKTL עבר שינוי מ-CAEBV.

מחזור כימותרפיה

המטופל החל כימותרפיה עם משטר VDLP ב-8 במרץ 2023, שכלל וינקריסטין (2 מ"ג בימים 1, 8, 15 ו-22), דוקסורוביצין ליפוזום (20 מ"ג בימים 1, 8, 15 ו-22), פגספארגס (בימים 2 ו-16) ופרדניזון (80 מ"ג בימים 1–21). במקביל, הטיפולים התסמינים והתומכים הוגברו. לאחר הכימותרפיה, המטופל פיתח נויטרופניה עם חום ותפקוד קרישה לא תקין. סיבוכים אלו נוהלו באמצעות טיפול אנטי-זיהומי באמצעות ספפרזון-סולבקטם, מרופנם וקספופונגין. העברות של מוצרי דם, כולל קריופרציפיטאט, פלזמה וטסיות דם, ניתנו גם הן. לאחר המחזור הראשון של כימותרפיה, הייתה התכווצות קלה בבלוטות הלימפה של המטופל, אך החום חזר לסירוגין. המטופל עמד ב-6 מתוך 8 קריטריונים אבחנתיים ל-HLH בהתאם להנחיות HLH-2004: (1) חום מתמשך; (2) רמת מסיס מוגברת CD25 (4213 U/mL); (3) ירידה בפעילות תאי NK (13.8%); (4) פריטין בסרום 742.5 ng/mL (נורמלי: 13–150 ng/mL); (5) גדלת טחול; (6) המופגוציטוזיס במריחות מח עצם, העמידה בקריטריונים האבחנתיים של HLH¹⁷. ב-7 באפריל 2023, משטר הכימותרפיה הועבר ל-MEAD (הסיבה: משטר MEAD מכיל אנטי-גידולים ואנטי-דלקתיים חזקים יותר כמו מיטוקסנטרון ליפוזום ואטופוסיד, המתאימים יותר ללימפומה המורכבת על ידי HLH), הכוללים מיטוקסנטרון ליפוזום (30 מ"ג ביום 1), אטופוזיד (100 מ"ג בימים 2–4 ו-15–16), דקסמתזון (10 מ"ג בימים 2–4 ו-15–16), וציטראבין (100 מ"ג בימים 2–5). ב-10 באפריל 2023, חום המטופל השתפר (מקסימום 37.5 מעלות צלזיוס), מה שמעיד על תגובה ראשונית. החום חזר ב-17 באפריל 2023, והוסבך על ידי זיהום. מעכבי נקודות ביקורת חיסונית נוספו ב-26 באפריל 2023, ולאחר מכן החום נעלם לחלוטין. ב-4 במאי 2023, המטופל קיבל את משטר הכימותרפיה של גמוקס בשילוב עם פגספרגז (סיבה: משטר הגמוקס הוא משטר כימותרפיה ראשון ל-ENKTL, והוספת פגספרגז יכולה לשפר עוד יותר את יעילות האנטי-גידולים לחיזוק CR). זה כלל גמציטאבין (1.5 גרם בימים 1 ו-8), פגספרגז (3750 IU ביום 2), ואוקסליפלטין (150 מ"ג ביום 1). בנוסף, יושם משטר HLH04 קצר טווח (אטופוזיד 100 מ"ג בימים 1–2 ודקסמתזון 10 מ"ג בימים 1–7) לטיפול ב-HLH. בשלב הדיכוי של מח העצם שלאחר מכן, המטופל פיתח זיהום בטני, אשר נשלט בהדרגה באמצעות טיפול, כולל טיגציקלין, ספפרזון-סולבקטם וקספופונגין לטיפול אנטי-פטרייתי. סריקת PET-CT חוזרת ב-27 במאי 2023 הראתה היגיון מלא של הנגעים, והמטופל הוערך כמי שהשיג הפוגה מלאה (איור 1B). ב-5 ביוני 2023 החלה שוב כימותרפיה קונסולידציה עם גמציטאבין (1.5 גרם ביום 1), אוקסליפלטין (150 מ"ג ביום 1), פגספרגז (3750 IU ביום 2), VP-16 (אטופוסיד, 100 מ"ג בימים 1–2), ודקסמתזון (10 מ"ג בימים 1–7). הזרקות תוך-אתקליות של ציטרבין ומתוטרקסאט ניתנו גם הן באמצעות ניקור מותני כדי למנוע מעורבות של מערכת העצבים המרכזית על ידי לימפומה. עם זיהוי תורם תואם HLA מלא, המטופל עבר אלו-HSCT.

איסוף ובדיקות השתלה של תאי גזע

למטופל היה תורם אח ותאם במלואו, עם התאמה של HLA של 10/10. התורמת הייתה אחותו בת ה-25, ששניהם חולקים סוג דם A+. כדי להניע תאי גזע, התורם הוזרק תת-עורית בגורם מגרה מושבת גרנולוציטים במינון 5 מיקרוגרם/ק"ג פעמיים ביום במשך ארבעה ימים. בבוקר^היום החמישי, נאספו 200 מ"ל של תאי גזע היקפיים באמצעות מפריד תאי דם. ביום ההשתלה, 170 מ"ל מהמתלים שנאספו הועברו חזרה למטופל. התאים שהוחדרו כללו ספירת תאים CD34+ של 2.94 × 10⁶ לק"ג וספירת תאים גרעיניים של 5.7 × 10⁸ לק"ג. בנוסף, נשמרו שלוש שקיות תאי גזע, כל אחת עם 10 מ"ל, עם ספירת תאי CD34+ של 0.17 × 10⁶ לק"ג וספירת תאים גרעיניים של 0.34 × 10⁸ לק"ג. לאחר ההשתלה, בוצעה עירוי לימפוציטים מתורמים כאמצעי מניעה מפני הישנות המחלה. מצב ההשתלה של המטופל ייבדק בחודשים 1, 2, 3, 6 ו-12 חודשים לאחר ההשתלה. מכיוון שהתורם והמקבל הם מאותו מין, טביעת אצבע DNA באמצעות טכנולוגיית PCR תשמש למעקב אחר כימריזם. תקופת המעקב תימשך עד ספטמבר 2024, ותאפשר ניתוח של שיקום המטופואטיקה, הופעת GVHD חריפה וכרונית או סיבוכים אחרים, וכן מעקב אחר תוצאות הדמיה, רמות EBV-DNA וקצב הכימריזם.

תהליך ההשתלה והתוצאות

המטופל השלים הכנה לפני ההשתלה וקיבל את משטר הכנת BUCY משופר במיטוקסנטרון ליפוזום (ההסבר להוספת ליפוזום מיטוקסנטרון: יש לו פעילות אנטי-גידולית חזקה, יכול לשפר את הריגת תאי הגידול השאריים ותאי EBV, ולסינרגיה עם בוסולפן וציקלופוספאמיד לשיפור יעילות ההשתלה; ניתן ביום -8, עם מרווח של 8 ימים לפני עירוי תאי גזע, מתן זמן מספק למטבוליזם התרופות (מחצית חיים של כ-40 שעות) מבלי להשפיע על השתלת תאי גזע מתורמים). ב-7 ביולי 2023 הושלמה בהצלחה עירוי תאי גזע, ואחריה טיפול תומך כגון אנטי-זיהומים, מניעת GVHD וקידום החלמה המטופואטית. ביום הרביעי לאחר ההשתלה, החולה חווה כאבי בטן, חום ונויטרופניה, שהוסברו על ידי זיהום בטני. לאחר טיפול במרופנם וטיגציקלין לזיהום חיידקי וקספופונגין לטיפול אנטי-פטרייתי, התסמינים של המטופלת השתפרו וטמפרטורת גופה חזרה לנורמליות. הרכבת נויטרופילים וטסיות בוצעה ביום ה-12 לאחר ההשתלה, וחודש לאחר מכן, ספירת הדם המלאה שלה חזרה לנורמלית. ביופסיית מח עצם הראתה התרבות פעילה של תאי גרעין, וטביעות אצבע DNA חשפו שיעור השתלת תאי תורם של 100%. המטופל היה במעקב במשך יותר משנה לאחר ההשתלה, ולא נצפו סיבוכים כמו GVHD חריפה או כרונית או זיהומים. המעקב נמשך עד ספטמבר 2024. סריקות PET-CT שנערכו 3 חודשים ו-12 חודשים לאחר ההשתלה הראו שהמטופל נשאר בהפוגה מלאה. EBV-DNA בפלזמה היה בלתי ניתן לזיהוי לאחר ההשתלה, ו-EBV-DNA ברמה נמוכה מדי פעם בתאי הדם נחשבו תקינים (איור 3). טביעת אצבע DNA בחודש ו-6 חודשים לאחר ההשתלה אישרה 100% השתלה מתורם, והראתה המטופואזיס מלא של תורם (איור 4). ניתוח תת-קבוצה של לימפוציטים הראה שתאי CD3+CD8+ ותאי CD56+ נגועים ב-EBV אינם ניתנים לזיהוי לאחר השתלה (איור 4).

איור 1: תוצאות הדמיית PET-CT במהלך הטיפול והמעקב. (א) תמונת PET-CT של כימותרפיה לפני ההשראה המראה מעורבות לימפומה ברקמה הרכה התת-עורית של אזור הפרונטוטמפורלי-פריאטלי השמאלי, פלאורה ימין ובלוטות הלימפה מתחת לסרעפת הדו-צדדית עם פעילות מטבולית מוגברת. (ב) תמונת PET-CT לאחר הכימותרפיה המציגה פתרון מלא של כל הנגעים, בהתאם להפוגה מלאה. (C,D) תמונות מעקב PET-CT שהתקבלו לאחר 3 חודשים (C) ו-12 חודשים (D) לאחר ההשתלה, והראו הפוגה מלאה ומתמשכת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 2: ממצאים פתולוגיים ואימונוהיסטוכימיים של מסת הקרקפת. רקמת הביופסיה הראתה שינויים נמקיים; תאים היפרכרומטיים גדולים לא טיפוסיים חדרו לכלי דם שאריתיים עם שפע של פסולת גרעינית ברקע. אימונוהיסטוכימיה: CK(-), CD3(+), CD5(-), CD10(-), CD4(-), CD8(+), CD2(+), CD7(-), CD43(+), CD20(-), CD56(+), Granzyme B(+), TIA-1(+), Ki-67 (מדד רבייה ~90%), CD79a(-), CD34(-), CD117(-), TdT(-), EBER(+), תואם לימפומה אקסטרנונדלית NK/T הקשורה ל-EBV. פסי קנה מידה: 100 מיקרון. אנא לחצו כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של הדמות הזו.

איור 3: ניטור דינמי של רמות ה-DNA של וירוס אפשטיין–באר. (א) רמות DNA של וירוס אפשטיין–באר בפלזמה לאורך זמן. EBV-DNA בפלזמה נותר בלתי ניתן לזיהוי בכל נקודות הזמן שלאחר ההשתלה, מה שמעיד על היעדר הפעלה מחודשת של EBV. (ב) רמות EBV-DNA תאית לאורך זמן. זיהו מדי פעם EBV-DNA תאי ברמה נמוכה לאחר ההשתלה ללא משמעות קלינית נראית לעין. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 4: ניתוח וזיהוי כימריזם לאחר השתלה של תת-קבוצות לימפוציטים נגועים בנגיף אפשטיין–באר. (א) פרופיל טביעת אצבע DNA לפני השתלה של המקבל. (ב) ניתוח טביעת אצבע DNA בחודש לאחר ההשתלה, המראה 100% כימריזם תורם והמטופואזיס מלא שמקורו בתורם. (C) ניתוח תת-קבוצה של לימפוציטים לפני השתלה המראה זיהום בנגיף אפשטיין–באר (EBV) בתאי CD3+CD8+ ו-CD56+. (D) ניתוח תת-קבוצה של לימפוציטים לאחר השתלה שמראה שאין תאי CD3+CD8+ או CD56+ נגועים ב-EBV ניתנים לגילוי, מה שמעיד על ניקוי מלא של זיהום EBV. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

דיון

CAEBV המומר ל-ENKTL הוא ישות קלינית נדירה ואגרסיבית במיוחד, עם פרוגנוזה גרועה יותר מהמחלות בלבד, שכן היא כוללת גם התרבות לימפונית מתמשכת המונעת על ידי EBV וגם טרנספורמציה ממאירית ^7,17,18. אבחון מוקדם והתערבות בזמן הם חיוניים לשיפור תוצאות המטופלים. במקרה זה, המטופל הופיע תחילה עם תסמינים דמויי מונונוקלאוזיס זיהומי, התקדם ל-CAEBV, ולבסוף פיתח ENKTL עם מעורבות רב-מערכתית. האבחנה אושרה באמצעות ביטויים קליניים, זיהוי EBV-DNA, בדיקות פתולוגיות ואימונוהיסטוכימיות (חיוביות EBER היא סמן מרכזי לגידולים הקשורים ל-EBV)^18,19. מגבלה במקרה זה היא היעדר ביופסיה מוקדמת של בלוטת הלימפה, שמנעה את קביעת מועד השינוי המדויק של ENKTL; לכן, עבור חולי CAEBV עם לימפאדנופתיה או נגעים מוניים, מומלץ לבצע ביופסיה בזמן כדי למנוע איבוד או עיכוב בטיפול.

עקרונות הטיפול ב-CAEBV מתמקדים בעיקר בשליטה בדלקת, כימותרפיה אנטי-גידולית ואימונותרפיה. התקדמות אחרונה הציגה אפשרויות טיפוליות חדשות. לדוגמה, מעכב HDAC סדמיד יכול לחסל תאי T נגועים ב-EBV. למרות שאימונוכימותרפיה וטיפולים ממוקדים עשויים להעניק תועלת מסוימת, נדרש מחקר מעבדה וקליני נרחב יותר כדי לחדד אסטרטגיות טיפול ולשפר את התוצאות עבור חולי CAEBV. עבור מי שעומד בקריטריונים להשתלה, אלו-HSCT נשאר האפשרות הטיפולית היעילה ביותר. הטיפול בדרך כלל מתחיל בשליטה בתגובה הדלקתית באמצעות דיכוי חיסוני, ואחריו כימותרפיה לחיסול לימפוציטים נגועים ב-EBV. לבסוף, אלו-HSCT מבוצע כדי לשקם את מערכת החיסון ולבסוף להשיג ריפוי. חשוב לבצע אלו-HSCT בהקדם האפשרי כאשר CAEBV נכנס לשלב הלא פעיל לאחר דיכוי חיסון וכימותרפיה, כדי למקסם את ההישרדות.

לאחר האבחון של CAEBV שהוסב ל-ENKTL, המטופל השיג הפוגה מלאה במהירות לאחר קבלת ארבעה מחזורים של משטר תרופות מרובות, כולל אטופוסיד, דוקסורוביצין ליפוזומלי, מיטוקסנטרון ליפוזום, פגספרגז, מעכבי נקודות ביקורת חיסוניות, סדמיד והורמונים. לאחר שכל התסמינים והסימנים חלפו, בוצע אלו-HSCT במהירות. יעילות הטיפול נמדדה באמצעות כימות EBV-DNA וסריקות PET/CT. ירידה הדרגתית ברמות EBV-DNA במהלך תהליך ההשתלה העידה על שליטה טובה במחלה. מכיוון שתאי B זיכרון נגועים ב-EBV יכולים להישאר בגוף, מדידות EBV-DNA בתאי דם עלולות להיות חשופות לאי-דיוקים. לכן, מומלץ להעריך את רמות EBV-DNA בפלזמה במקום זאת. קלינית, מעבדות רבות עוקבות בו-זמנית אחר EBV-DNA של פלזמה ותאי דם. אם המחלה הראשונית נשארת בהפוגה, ה-EBV-DNA בפלזמה אמור להמשיך להיבחן שלילי. כאשר תאי הדם EBV-DNA נשארים חיוביים, יש צורך בניתוח נוסף באמצעות מיון לימפוציטים כדי לזהות איזו תת-קבוצה של לימפוציטים נגועה. אם תאי NK או T לפני השתלה נדבקו, יש לשקול את האפשרות להישנות המחלה. לעומת זאת, אם תאי B נגועים, יש צורך במעקב צמוד אחר שינויים במספר עותקי ה-EBV-DNA כדי למנוע התפתחות הפרעות לימפופופרוליפרטיביות לאחר השתלה. דבר זה מצביע על כך שניטור בו-זמני של פלזמה ותאי דם EBV-DNA, יחד עם מיון לימפוציטים ל-EBV-DNA חיובי של תאי דם, יכול למנוע אבחון שגוי או אבחון לא נכון.

יתרה מזאת, סיבוכים הקשורים ל-ALLO-HSCT משפיעים באופן משמעותי על הפרוגנוזה וההישרדות של מטופלים עם CAEBV ו-ENKTL. תפקידם של חיידקים ספציפיים בוויסות GVHD מהווה דרך חשובה לחקירה. טיפול מוקדם לפני אלו-HSCT, הכולל לעיתים קרובות כימותרפיה במינון גבוה וקרינה, עלול לשבש את האיזון המיקרואקולוגי של המעי של המטופל, לגרום לנזק לאפיתל המעי ולפגיעה במחסום המעיים. השימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח למניעה וטיפול במהלך אלו-HSCT עלול לשנות עוד יותר את פלורה המעיים של המטופל, ובכך להגדיל את הסיכון לזיהומים. ראוי לציין כי מתן פרוביוטיקה לטווח קצר אינו מעלה את הסיכון לזיהום, שכן ניקוי מעיים לפני ההשתלה עם לבופלוקסין ובידוד אספטי קפדני במחלקת זרימה למינרית יכולים להפחית פלישה חיידקית פתוגנית, בעוד שפרוביוטיקה יכולה ליישב במהירות את המעיים וליצור מחסום מגן 20,21,22. לשיפור פלורה במעי לאחר אלו-HSCT, אסטרטגיות כמו התאמת משטרי אנטיביוטיקה, מתן פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה, ביצוע השתלת מיקרוביוטה בצואה ושימוש בתכשירים נוספים לשיפור מיקרוביום יכולים לשפר משמעותית את התחזית 14,15,16. ישנם הבדלים במשטרי הטיפול בין חולי ENKTL עם היסטוריה של CAEBV לבין ENKTL ראשוני: (1) שליטה מוגברת בזיהום EBV (מניעה אנטי-ויראלית ארוכת טווח לאחר השתלה) למניעת הישנות מחלה הנגרמת מהפעלה מחודשת של EBV; (2) ערנות נגד HLH (ניטור צמוד של פעילות תאי CD25 ו-NK מסיסים) שכן חולי CAEBV נוטים ל-HLH משני; (3) מניעת זיהום מוגברת (מניעת אנטיביוטיקה ממושכת וניקוי מעי מוגבר) עקב תפקוד חיסוני לקוי קיים אצל חולי CAEBV.

למקרה זה יש גם מגבלות: מדובר בדוח מקרה יחיד עם מדגם קטן ומשך מעקב של שנה בלבד; הפרוגנוזה לטווח הארוך וההכללה של משטר הטיפול דורשות אימות במחקרים רב-מרכזיים במדגמים גדולים. כיווני מחקר עתידיים כוללים: (1) חקר מנגנון הפעולה של הכנות מיקרואקולוגיות במניעת זיהומים לאחר השתלה ו-GVHD; (2) פיתוח משטרי התניה מותאמים אישית יותר וטיפולים ממוקדים ל-ENKTL שהוסב מ-CAEBV; (3) קביעת פרוטוקולי אבחון וטיפול סטנדרטיים למחלה נדירה זו באמצעות שיתוף פעולה רב-מרכזי.

לסיכום, אלו-HSCT הוא אפשרות ריפוי יעילה למטופלים ילדים עם ENKTL שהוסב מ-CAEBV. השגת CR בזמן באמצעות כימותרפיה רב-מחזורית, ואחריה אלו-HSCT עם תורם תואם במלואו, והכנות מיקרואקולוגיות תואמות למניעת סיבוכים יכולים לשפר משמעותית את תוצאות המטופלים. מקרה זה מספק ניסיון קליני יקר ערך לאבחון וטיפול במקרים נדירים דומים.

חומרים

```html

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
Anthracycline Liposome	CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20113320	Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection, 20mg/10mL, used for solid tumors and hematological malignancies
Anticoagulant (Heparin Sodium)	Changzhou Qianhong Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H32022088	Unfractionated heparin, injection 10000 USP units/mL, used for anticoagulant therapy
Blood Cell Separator	Terumo BCT, USA	דגם: COBE Spectra	Blood cell separation system, used for platelet separation and stem cell collection
Carbapenem (Meropenem)	Jiangsu Ruishi Biotechnology Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20243624	Broad-spectrum antibiotic, lyophilized powder for injection 1g/vial, used for severe bacterial infections
Cephalosporin (Ceftriaxone)	Shenzhen Lijian Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20058024	Third-generation cephalosporin, lyophilized powder for injection 1g/vial, used for bacterial infections
Compound Sulfonamide (Sulfamethoxazole-Trimethoprim)	Teiyi Pharmaceutical Group Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H44023640	Compound antibiotic, 800mg/160mg/tablet, used for bacterial and protozoal infections
Cytarabine	Pfizer Pharmaceuticals Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20205028	Antimetabolite, lyophilized powder for injection 100mg/vial, used for acute myeloid leukemia and lymphoma
Dexamethasone	Henan Runhong Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H41020330	Glucocorticoid, 4mg/tablet, anti-inflammatory and immunosuppressive in chemotherapy
EBER Probe	Dako (Agilent), Denmark	Y5200	In situ hybridization probe, biotin-labeled, used for detection of EBV-encoded small RNAs
EBV-related Phenotypic Antibody (EBNA-1)	Abcam, UK	ab40794	Polyclonal antibody, rabbit anti-EBNA-1, used for EBV infection detection
Etoposide	Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20143143	Topoisomerase II inhibitor, injection 100mg/5mL, used for lymphoma and solid tumors
Flow Cytometer	BD Biosciences, USA	דגם: FACSCanto II	Six-color flow cytometer, used for cell phenotypic analysis and immunophenotyping
Gemcitabine	Jiangsu Hausen Pharmaceutical Group Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20030104	Antimetabolite, lyophilized powder for injection 200mg/vial, used for pancreatic cancer and hematological malignancies
Hematology Analyzer	Sysmex, Japan	דגם: XN-9000	Automatic hematology analyzer, 5-part differential, used for complete blood count analysis
Hematopoietic Growth Factor (G-CSF)	Kexing Biopharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי S20103004	Granulocyte colony-stimulating factor, injection 300mcg/mL, used for prevention of neutropenia
Immunosuppressant (Cyclosporine)	Livzon Group Pharmaceutical Factory	מספר אישור תרופות לאומי H10950335	Calcineurin inhibitor, 100mg/capsule, used for post-transplant immunosuppression
Levofloxacin	Changchun Haiyue Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20203307	Fluoroquinolone, 750mg/tablet, used for respiratory and urinary tract infections
Lymphoma-related Phenotypic Antibody (CD20)	Dako (Agilent), Denmark	M0755	Monoclonal antibody, mouse anti-human CD20, used for B-cell lymphoma detection
Nucleoside Antiviral (Acyclovir)	Shandong Qidu Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20056584	Antiviral drug, 800mg/tablet, used for herpes simplex and varicella-zoster virus infections
Optical Microscope	Olympus, Japan	דגם: BX53	Brightfield microscope, magnification 40-1000x, used for pathological slide observation
Oxaliplatin	Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20213312	Platinum-based drug, lyophilized powder for injection 50mg/vial, used for colorectal cancer and lymphoma
Pathological Slide Staining Machine	Leica Biosystems, Germany	דגם: Bond-Max	Automatic immunohistochemistry/in situ hybridization staining system, used for pathological slide processing
Pegaspargase	Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20090015	Pegylated Asparaginase, 3750 IU/vial, used for acute lymphoblastic leukemia
PET-CT Scanner	Siemens Healthineers, Germany	דגם: Biograph mCT	128-slice PET-CT, used for tumor functional and anatomical imaging
Prednisone	Xinxiang Changle Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H41020214	Glucocorticoid, 5mg/tablet, used in chemotherapy regimens and anti-inflammatory treatment
Real-time Quantitative PCR Instrument	Thermo Fisher Scientific, USA	דגם: Applied Biosystems 7500	Real-time quantitative PCR system, 96-well plate, used for nucleic acid detection
Tigecycline	Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20133044	Glycylcycline antibiotic, lyophilized powder for injection 50mg/vial, used for multidrug-resistant bacterial infections
Topical Preparation (Mupirocin Ointment)	Sino-US Tianjin SmithKline Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H10930064	Topical antibiotic, 2% ointment, used for skin and soft tissue infections
Toripalimab	Suzhou Zhonghe Biomedical Technology Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי S20191003	PD-1 monoclonal antibody, widely used for anti-tumor therapy
Triazole Antifungal (Fluconazole)	Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי H20094047	Antifungal drug, injection 200mg/100mL, used for candidiasis and cryptococcosis
Triple Probiotics (Bifidobacterium + Bacillus licheniformis + Lactobacillus)	Jincheng Haisi Pharmaceutical Co., Ltd./Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd.	מספר אישור תרופות לאומי S199