מאמר שיטה

גרגרי Bawei Aiguning לגרורות בסרטן ריאות: פרוטוקול ניסוי אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו עם מקרה מייצג

DOI:

10.3791/69906

⸱

12 ביוני 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Theory and Therapy of Muscles and Bones, Ministry of Education, 3Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מתאר ניסוי קליני פרוספקטיבי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, ומבוקר פלצבו, להערכת גרנולים של Bawei Aiguning כהתערבות נלווית לאירועים הקשורים לשלד בחולים עם גרורות עצם מסרטן הריאות. הוא גם מציג תצפיות תיאוריות זמינות כיום ממשתתף מייצג.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

גרורות עצם (BM) גורמות לעיתים קרובות לאירועים הקשורים לשלד (SREs) ולכאבים משמעותיים אצל חולי סרטן ריאות, מה שדורש אסטרטגיות ניהול תומכות יעילות יותר. עיצבנו ניסוי פרוספקטיבי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו, להערכת גרגירי אייגונינג בוואווי (BWAGN) בשילוב עם טיפול סטנדרטי ממוקד עצם. בסך הכל 156 מטופלים יועברו באקראי לשישה מרכזים. נקודת הסיום העיקרית היא שכיחות ה-SRE בשנה אחת. נקודות סיום משניות כוללות את הזמן עד ה-SRE הראשון, הערכת כאב, איכות חיים, הישרדות, ציון תסמינים ברפואה הסינית המסורתית, וסמנים של תחלופת עצם. הבטיחות תוערך בהתאם לקריטריונים של מונחים נפוצים לתופעות לוואי v5.0. לצד פרוטוקול הניסוי, מאמר זה מציג תצפיות תיאוריות זמינות כיום ממשתתף מייצג. במהלך המעקב, לא תועדו SREs, ובדיקות ECT סדרתיות לא הראו חריגות דימות חדשות ברורות המצביעות על התקדמות העצם או שינוי הקשור ל-SRE. מצב תפקודי, עומס התסמינים וסמני הגידול הראו שינויים חיוביים לאורך זמן, בעוד שהערכות הבטיחות השגרתיות נותרו יציבות בדרך כלל, ללא תופעות לוואי או תופעות לוואי חמורות. תצפיות אלו הן תיאוריות בלבד ויש לפרשן בזהירות. מסקנות חד-משמעיות לגבי יעילות ובטיחות ידרשו השלמת מעקב מוגדר על ידי הפרוטוקול וניתוח פורמלי של כל קבוצת המחקר.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סרטן הריאות הוא הגידול הממאיר הנפוץ ביותר בעולם ונשאר הגורם המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן, עם כ-2.5 מיליון מקרים חדשים וכ-1.8 מיליון מקרי מוות בשנה 1,2. שיעור התמותה הגבוה שלה מיוחס בעיקר לגרורהרחוקה 3, כאשר עצם היא אחד האתרים השכיחים ביותר לגררות. כ-30–40% מהמטופלים מפתחים BM במהלך תקופת המחלה 4,5,6. לאחר שמתרחשת ה-BM, ההישרדות החציונית של המטופלים היא כ-9 חודשים 4,7,8. הופעת SREs, כולל כאבי עצם חמורים, שברים פתולוגיים, דחיסת חוט השדרה והיפרקלצמיה, מפחיתה עוד יותר את ההישרדות לכ-7 חודשים תוך פגיעה חמורה באיכות החיים (QoL) ובהמשך הטיפולשל המטופלים 9,10,11.

האסטרטגיות הטיפוליות הנוכחיות לביודה מסרטן ריאות כוללות בעיקר ביספוספונטים, דנוזומאב, רדיותרפיה, ניתוח וטיפול תומך12. למרות שהטיפולים המיועדים כיום לעצמות מפחיתים סיבוכים שלדיים, יש להם מגבלות בשליטה לא מלאה על התסמינים עם תופעות לוואי פוטנציאליות, ועומס כלכלי גבוה 13,14,15,16. כתוצאה מכך, עדיין קיים צורך דחוף בטיפולים תוספים חדשניים, יעילים ונסבלים היטב לשיפור תוצאות המטופלים.

הרפואה הסינית המסורתית (TCM) שימשה זמן רב כטיפול נוסף בטיפול בסרטן, כאשר תפקידה בשליטה בתסמינים ובוויסות מערכת החיסון נתמך יותר ויותר על ידי עדויות 17,18,19,20. גרגרי אייגונינג בוואווי (BWAGN) מורכבים משמונה תרופות בוטניות: אסטרגלי רדיקס (הואנג-צ'י), נוטוגינסנג רדיקס וריזומה (סן-צ'י), דרינריה ריזומה (גו-סוי-בו), ליגוסטרי לוצידי פרוקטוס (Nv-zhen-zi), מוטן קורטקס (Mu-dan-pi), קלמטידיס רדיקס וריזומה (ווי-לינג-שיאן), ספאתולובי קאוליס (Ji-xue-teng), ופהלודנדרי צ'יננסיס קורטקס (Huang-bai). לפי עקרונות הטיפול של הרפואה הסינית הסינית, שילוב זה של צמחי מרפא מפעיל השפעות סינרגטיות על ידי חיזוק הכליה, חיזוק הטחול, קידום זרימת המרידיאן והקלה על כאב. בהתאם לכך, הנוסחה מוצעת לשקם את האיזון המטבולי של העצם, לווסת את המיקרו-סביבה של הגידול, ולהקל על כאב הקשור לסרטן.

בהשוואה לחלופות טיפוליות קיימות המתמקדות בעיקר בפעילות האוסטיאוקלסטית12, צפוי שהתרכובות הפעילות בנוסחה הצמחית של BWAGN יניבו יתרונות רב-ממוקדים על ידי שיקום שיווי המשקל המטבולי של העצם תוך ויסות מיקרו-סביבת הגידול 21,22. יתרה מזאת, בניגוד להתערבויות TCM אחרות כמו דיקור סיני או שיקום, שדורשות ביקורים פנים אל פנים תכופים וחסרות סטנדרטיזציה, השימוש ב-BWAGN סטנדרטי מקל על יישום רב-מרכזי ומבטיח שליטה קפדנית במינון 23,24,25.

עם זאת, ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTs) באיכות גבוהה שהעריכו את היעילות והבטיחות של התערבויות TCM לחולי סרטן ריאות עם יציאה נותרו נדירים,26,27. כדי להתמודד עם הפער הזה, עיצבנו ניסוי פרוספקטיבי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו, כדי להעריך באופן שיטתי האם BWAGN יכול להפחית את שכיחות ה-SRE בתוך שנה, לעכב את הזמן להתחלת SRE, להקל על כאב הקשור לעצמות ולשפר את איכות החיים של המטופלים, תוך שמירה על פרופיל בטיחות חיובי. מחקר זה שואף גם לספק ראיות קליניות חזקות לשילוב BWAGN כטיפול משלים בניהול BM סרטן ריאות, ובכך לקדם יישום סטנדרטי של TCM בתחום זה ולהגביר את מודעות הרופאים והציבור לערכו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה עומד בהצהרת הלסינקי (גרסת 2024) ובהנחיות הפרקטיקה הקלינית הטובה (GCP). אישור אתי התקבל מוועדת האתיקה של בית החולים לונגחואה, אוניברסיטת שנגחאי של TCM (מספר אישור: 2023LCSY099), והניסוי נרשם ברישום הניסויים הקליניים הסיני (מספר רישום: ChiCTR2400080798). התקבלה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים, וזכויותיהם ופרטיותם היו מוגנות במלואן.

תוכנן ניסוי קליני פרוספקטיבי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו. המרכזים המשתתפים כוללים את בית החולים יואיאנג לרפואה הסינית המסורתית והמערבית המשולבת, בית החולים לונגחואה, בית החולים לשד בשנגחאי, בית החולים הריאתי בשנגחאי, בית החולים המרכזי של מחוז פוטואו ובית החולים השביעי של שנחאי. בסך הכל 156 משתתפים יירשמו באמצעות גיוס תחרותי. התרשים מוצג באיור 1.

1. עיצוב מחקר

  1. חישוב גודל מדגם
    1. חשב את גודל המדגם הנדרש של 71 משתתפים לכל קבוצה באמצעות תוכנת PASS 11.0, תוך קביעת רמת מובהקות על α = 0.05 וחזקה של 1−β = 0.80.
    2. נניח ש-BWAGN מפחית את שכיחות SRE בחולי סרטן ריאות בגד מ-46% ל-26% 28,29,30,31, וקבע את גודל המדגם הכולל הסופי ל-156 משתתפים לאחר התאמה לשיעור נשירה של 10%.
  2. אקראיות ומימוש עיוורון
    1. השתמש באלגוריתם מרכזי למינימום דינמי אקראי באמצעות פלטפורמת השירות המשולבת למחקר קליני (CRISP) ממרכז המחקר הקליני בשנגחאי.
    2. לדרוג את האקראיות בהתבסס על טיפול מערכתית (כימותרפיה/טיפול ממוקד/אימונותרפיה), משך יציאה (אובחנה חדשה/≤3 חודשים/>3 חודשים), וטיפול ממוקד עצם (חומצה זולדרונית/דנוזומב).
    3. אימצו עיצוב כפול-סמיות שבו סטטיסטיקאים עצמאיים מוודאים שהתרופות והפלצבו במחקר ארוזים זהה ומספרי חבילות מסכה. יצרו קודי תרופות באמצעות מערכת CRISP והקצו אותם לצוות חלוקה עצמאי כדי להבטיח שהמטופלים, החוקרים, המוניטורים ומעריכי התוצאות יהיו עיוורים לאורך כל הניסוי.
    4. יש לבצע הסרת עיוורון חירום רק במקרה של תופעות לוואי חמורות (SAEs) או סיבוכים, כאשר הסרת עיוורון בשל חששות ליעילות אסורה בהחלט. לבצע פתיחת עיוורון במערכת CRISP לשמירת מסלול ביקורת ולהודיע לספונסרים תוך 24 שעות לאחר אישור החוקר הראשי באתר.

2. גיוס מטופלים

  1. סקר חולים עם סרטן ריאות BM במרפאות האונקולוגיות ובמחלקות של כל המרכזים המשתתפים על ידי חוקרים קליניים או רכז מחקר קליני (CRCs).
  2. רשמו מטופלים זכאים העומדים בקריטריוני ההכללה ומספקים הסכמה מדעת במהלך ביקור הסינון כדי להבטיח עמידה בפרוטוקול המחקר.

3. קריטריוני זכאות

  1. זהה משתתפים פוטנציאליים באמצעות מאגרי מידע של בתי חולים וייעוצים קליניים בששת המרכזים המשתתפים.
  2. כדי להבטיח אוכלוסיית מחקר מייצגת ובטוחה, החוקר הקליני או ה-CRC ירשמו מטופלים זכאים העומדים בקריטריוני ההכללה הבאים.
    1. אבחנה היסטולוגית או ציטולוגית מאושרת של סרטן ריאות עם ראיות רדיולוגיות לידה.
    2. גיל בין 18 ל-80.
    3. רמות הסידן בסרום בין 2.26 ל-2.9 mmol/L, סטטוס ביצועים ECOG של 0–2, והבדלת תסמונת ה-TCM התואמת מחסור בטחול-כליה.
    4. הסכמה מדעת בכתב שהושגה לפני כל הליך ספציפי למחקר.
  3. לעומת זאת, המחקר לא יכלול מטופלים העומדים באחד מהקריטריונים הבאים
    1. נוכחות של גידולים ראשוניים מרובים או מחלות קרדיווסקולריות, כלי דם מוחיות, כבדיות, כליות או המטולוגיות קשות.
    2. פצעים כירורגיים פה שלא החלימו או היסטוריה של טיפול בסטרונציום-89.
    3. אלרגיות ידועות לתרופה הניסיונית (BWAGN) או לרכיביה או תוכניות לקבל טיפולים TCM אחרים או טיפולים ממוקדי עצם שאינם פרוטוקוליים במהלך תקופת המחקר.

4. התערבות במחקר

  1. קבוצת ניסוי
    1. מתן טיפול סטנדרטי ממוקד עצמות באמצעות חומצה זולדרונית תוך-ורידית (4 מ"ג מדולל בתמיסה של 100 מ"ל, הוזרק במשך >15 דקות, פעם ב-3–4 שבועות) או דנוזומב תת-עורי (120 מ"ג פעם ב-4 שבועות) ובמקביל לספק תוסף יומי של סידן (1200 – 1500 מ"ג ליום) וויטמין D3 (400–800 IU ליום).
    2. רשמו BWAGN שמיוצר על ידי Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., הכולל את נוסחת הצמחים המוגדרת בת שמונה עשבים (Astragali Radix - 18 גרם; Notoginseng Radix et Rhizoma - 6 גרם; Drynariae Rhizoma - 9 גרם; Ligustri Lucidi Fructus - 12 גרם; מוטן קורטקס - 9 גרם; Clematidis Radix et Rhizoma - 9 גרם; Spatholobi Caulis - 9 גרם; Phellodendri Chinensis Cortex - 6 גרם).
    3. הנחו את המטופלים לקחת שני שקיקים פעמיים ביום (בוקר וערב) מומסים במים חמים במשך 6 חודשים רצופים.
  2. קבוצת ביקורת
    1. עקבו אחרי אותו טיפול ותוסף ממוקד עצמות כפי שהוגדרו בשלב 4.1.1 כדי להבטיח עקביות בסיסית בטיפול בין שתי קבוצות המחקר.
    2. רשמו פלצבו תואם המורכב מ-68.61% מלטודקסטרין (MD20), 28.38% לקטוז, 2.44% צבע קרמל, 0.50% תמצית ימית (כסוכן מרירות), 0.06% צהוב לימון ו-0.01% צהוב שקיעה כדי לדמות את המראה והמרירות הקלה של התרופה הפעילה.
    3. ודאו שגרגירי הפלצבו החומים תואמים את צבע וריח למוצר הניסיוני באמצעות הערכה חושית על ידי חמישה מעריכים עצמאיים לפני שחרור האצווה, תוך שמירה על לוח מינונים זהה של שני שקיקים פעמיים ביום במשך 6 חודשים.
    4. הנחו את המטופלים לקחת שני שקיקים פעמיים ביום (בוקר וערב) מומסים במים חמים במשך 6 חודשים רצופים.

5. טיפול בסמים וביקורים

  1. אריזה, הפצה ואחסון
    1. אחסן את כל תרופות המחקר בסביבה בטוחה ומבוקרת טמפרטורה (15–30 מעלות צלזיוס, לחות <75%), המנוהלת על ידי רוקח מיועד ללא עיוורון.
    2. לארוז מנות בודדות בשקיות, לחלק את תרופות המחקר באספקה ל-3 חודשים, כולל חלון חלון גיבוי של 7 ימים.
    3. תעד כל משלוח והחזרה בטפסי אחריות ייעודיים לתרופות.
  2. ניטור ציות
    1. בדוק עמידה בדרישות באמצעות ספירות שקיות ודיווח עצמי של משתתפים; הפעל הדרכת מטופל ותיעוד פעולה מתקנת ומניעה (CAPA) עם עמידה חודשית <80%.
    2. השתמש ב-SMS (שירות הודעות קצרות)/הודעות טקסט או תזכורות טלפוניות כדי לשפר את העמידה.
  3. לוח זמנים למעקב וחלונות
    1. בדיקות בסיס מלאות ואישור שכבות במהלך הסקר, ואחריהן אקראיות.
    2. לכלול הערכות בטיחות והערכות תסמינים/קנה מידה בביקורי מעקב חודשיים במהלך הטיפול; בצע הדמיה כל 12 שבועות.
    3. יש לעקוב כל 3 חודשים עד שהאירוע מתרחש או עד שהמחקר מסתיים לאחר סיום הטיפול.
    4. לאפשר חלון של ±7 ימים לביקורים מתוכננים; בצע מעקב מרחוק ותעד אם ביקורים פרונטליים אינם אפשריים.

6. סיכונים ואי נוחות אפשריים

  1. ניטור בטיחות והפחתת סיכונים
    1. עוקבים אחרי המשתתפים במהלך ביקורי מעקב חודשיים לתגובות שליליות הקשורות ל-BWAGN ולטיפול הסטנדרטי המכוון לעצמות.
    2. לגבי חום, אי נוחות במערכת העיכול או חשד לתגובות אלרגיות, החוקרים חייבים לדרג חומרה בהתאם לקריטריונים של מונחים כלליים לתופעות לוואי (CTCAE) v5.0 ולתעד את כל הממצאים ביומן הבטיחות של טופס דוח המקרה האלקטרוני (eCRF).
    3. כאשר מתרחשות תופעות לוואי דרגה 3 ומעלה, יש להפסיק מיד את תרופות הניסוי ולהתחיל טיפול תומך תוך 24 שעות.
    4. העריכו את רמות הסידן והקריאטינין בסרום בהתחלה ולפני כל מתן של 4 שבועות.
    5. יישמו פרוטוקול הצלה הכולל סידן דרך הפה (1200 מ"ג/יום) וויטמין D3 (800 IU/Tיום) אם רמת הסידן בסרום יורדת מתחת לסף ההתרעה של 2.0 mmol/L.
    6. השהה מתן חומצה זולדרונית אם ניקוי הקריאטינין (CrCl) יורד מתחת ל-35 מ"ל לדקה, חידוש רק לאחר ההחלמה ותיעוד כל ההתערבויות ביומן התראות ופעולות במעבדה.
  2. ניהול טיפול במקביל
    1. בקשו מהמשתתפים להביא את התרופות הנוכחיות שלהם לכל ביקור מעקב; רשמו את שם התרופה, המינון, התדירות ומשך הטיפול בטופס דוח מקרה (CRF).
    2. לאפשר מתן תרופות נלוות הנדרשות למחלות נלוות, לאסור שימוש בתרופות אחרות המיועדות לעצמות המעכבות פעילות אוסטאוקלסט.
    3. למטופלים הזקוקים לשליטה נוספת בכאב, ניתן להשתמש במשככי כאבים להצלה לטווח קצר לפי הצורך, בתנאי שהמינון והמקבילים של המורפין מתועדים בקפדנות.

7. תוצאות והערכות

  1. קו בסיס ורשומות כלליות
    1. אסוף דמוגרפיה של מטופלים, כולל שם, פרטי קשר, תאריך לידה, מין, גיל, גובה, משקל והיסטוריית עישון, כדי להקים פרופיל משתתף בסיסי.
    2. במקביל, תעד את ההיסטוריה הקלינית — הכוללת את מועד האבחנה הפתולוגית, טיפולים קודמים (כימותרפיה, טיפול ממוקד, אימונותרפיה, רדיותרפיה או ניתוח), סוג הגידול, שלב הגדולות (TNM), תוצאות בדיקות גנטיות, מחלות נלוות ותרופות נוכחיות — כדי להעריך את עומס המחלה הבסיסי וגורמים מבלבלים פוטנציאליים.
    3. הערך את מצב הביצועים של המטופל באמצעות סולמות Karnofsky Performance Status (KPS) ו-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) כדי להבטיח סבילות לטיפול וזכאות למחקר.
    4. בנוסף, יש לבצע בדיקות בסיסיות במעבדה, כולל סמני גידול ואינדקסים ביוכימיים רלוונטיים נוספים, כדי לספק נקודת ייחוס פיזיולוגית להערכת היעילות והבטיחות של ההתערבות.
  2. נקודת סיום ראשית
    1. הגדר את שכיחות ה-SRE (שבר פתולוגי, רדיותרפיה לכאבי עצם, לחץ על חוט השדרה, ניתוח עצם או היפרקלקמיה ממאירה) בתוך שנה כשיעור המטופלים שחוו את ה-SRE הראשון שלהם בתוך שנה לאחר ההרשמה.
    2. זיהוי SRE באמצעות הדמיה שוטפת ודיווח מטופלים על התערבויות קליניות. בדוק את כל האירועים החשודים מול מילון האירועים המוגדר מראש של SRE כדי להבטיח סיווג סטנדרטי לפני הגשה להכרעה.
  3. נקודות קצה משניות
    1. הגיע הזמן ל-SRE הראשון
      1. לתעד את הזמן מההרשמה ועד ה-SRE הראשון, לצנזר במעקב האחרון עבור מטופלים ללא אירועים.
      2. ביצוע אימות בבסיס (21 ± 7 ימים לפני הטיפול) ובסוף המחקר (28 ± 7 ימים לאחר הטיפול האחרון); עדכן את מצב האירוע במעקב שגרתיים.
    2. איכות החיים
      1. הערכת איכות החיים באמצעות שאלון איכות החיים של הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן - Core 30 (EORTC QLQ-C30) ושאלון מודול סרטן הריאות (QLQ-LC13); חשב ציונים גולמיים (RS) וציוני סטנדרטיים (SS) לפי מדריך הניקוד.
      2. הגדר שיפור כ-SS גבוה יותר בתחומי בריאות פונקציונלית או גלובלית, או SS נמוך יותר בתחומי תסמינים.
      3. בצע הערכות בתוך 7 ± 1 ימים לפני הטיפול, חודשי במהלך הטיפול, וב-28 ± 7 ימים לאחר הטיפול האחרון.
    3. ציון תסמיני הרפואה הסינית הסינית
      1. עקבו אחר הנחיות NMPA למחקר קליני על תרופות סיניות חדשות לקרצינומה ברונכוגנית ראשונית (2002) לצורך ציון תסמינים. תסמינים מרכזיים ספציפיים הקשורים לסרטן ריאות בידוק, כגון שיעול, ציפיות, כאבי חזה, קוצר נשימה ועייפות, ידורגו בסולם של 4 נקודות: היעדרות (0), קלה (1), בינונית (2) או חמורה (3).
      2. סווג שיפור קליני כ: שיפור משמעותי (≥ירידה ב-70% בניקוד), שיפור חלקי (≥הפחתה של 30%), היעדר שיפור (<שינוי ב-30%) או החמרה (עלייה ≥30%).
      3. בצע הערכות בתוך 7 ±-4 ימים לפני הטיפול וחודשי לאחר מכן עד 28 ± 7 ימים לאחר הטיפול האחרון. יבוצע ניתוח אמינות כדי לאמת את העקביות הפנימית של הערכות הסימפטום של ה-TCM.
    4. הערכת כאב (סולם דירוג נומרי, NRS)
      1. הערכו את חומרת הכאב באמצעות NRS 0–10 (0 = ללא כאב, 1–3 = קל, 4–6 = בינוני, 7–10 = חמור).
      2. סווגו תגובות כך: CR (היעלמות כאב או הפחתה בדרגה ≥2), PR (הפחתה בדרגה ≥1), MR (שיפור קל עם שימוש מופחת במשכי כאבים אך <הפחתה בדרגה אחת), או NR (ללא שינוי או החמרה). שיעור אפקטיבי כולל = CR + PR.
      3. העריכו את הכאב בתוך 7 ±-4 ימים לפני הטיפול ולמשך חודש לאחר מכן עד 28 ± 7 ימים לאחר הטיפול האחרון.
    5. הישרדות ללא התקדמות (PFS)
      1. הגדר PFS כזמן מההרשמה ועד לתיעוד התקדמות מחלה או מוות מכל סיבה שהיא.
      2. השלמת בדיקות הדמיה בסיסית ובדיקות מעבדה בתוך חודש לפני הטיפול; חזרה על הערכות כל 3 חודשים במהלך הטיפול והמעקב.
    6. הישרדות כללית (OS)
      1. הגדר מערכת הפעלה כזמן מההרשמה ועד המוות מכל סיבה שהיא.
      2. מעקב אחרי המשתתפים מדי חודש במהלך הטיפול וכל 3 חודשים לאחר הטיפול עד המוות.
    7. סמנים ביוכימיים ותחלופת עצם
    8. כדי להעריך את השפעת BWAGN על הומאוסטזיס העצם והרס עצם שנגרם מהגידול, יש להעריך מספר סמנים ביוכימיים המשקפים את מצב שיקום העצם.
      1. סמנים לספיגת עצם: פירידינולין בדרכי השתן (uPYD), דאוקסיפירידינולין בשתן (uDPD).
      2. סמני היווצרות עצם: פוספטאז אלקליני ספציפי לעצמות (sBAP), אוסטאוקלצין בסרום (sBGP).
      3. גורמים הקשורים לניתוק עצם: אינטרלוקין-11 (IL-11), מפעיל קולטנים של גורם גרעיני-ליגנד κB (RANKL), חלבון הקשור להורמון פאראתירואיד (PTHrP), דיקקופ-1 (DKK1).
      4. אסוף דגימות בתוך 7 ±-4 ימים לפני הטיפול ובין 28 ± 7 ימים לאחר הטיפול האחרון, וניתח באמצעות ערכת הבדיקה שנרכשה מ-AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH, CO., LTD.
  4. נקודות קצה בטיחותיות
    1. דרגת תופעות לוואי (AEs) ורעילות לפי CTCAE v5.0, כולל ספירת דם מלאה, בדיקת שתן, בדיקות צואה, תפקוד כבד/כליה, ואלקטרוקרדיוגרם (ECG).
    2. שימו לב במיוחד ל-AEs הקשורים לביספוספונאט (חום, דלקת מפרקים, פגיעה בכליות, אוסטאונקרוזיס בלסת) ול-AEs הקשורים לדנוזומאב (אלרגיה, היפוקלטמיה, אוסטאונקרוזה של הלסת).
    3. רשמו AEs/SAEs מדי חודש במהלך הטיפול וכל 3 חודשים לאחר הטיפול עד לאירועי התוצאה המתרחשים והגשו את כל ה-AEs/SAEs שנרשמו לוועדת הנקודה הקלינית (CEC) לסקירה עיוורת.
    4. הערכת רמות הסידן והקריאטינין בסרום לפני כל מחזור טיפול ממוקד עצמות; הפעל את פרוטוקול ההתערבות אם רמת הסידן בסרום יורדת מתחת ל-2.0 mmol/L.
  5. שיפוט אירועים
    1. יש להגיש את כל האירועים החשודים ב-SRE, PFS ו-OS ל-CEC העצמאי לבחינה עיוורת.
    2. מינו שני אונקולוגים בכירים שישפטו כל אירוע באופן עצמאי בהתבסס על נתוני eCRF, מסמכי מקור ותמונות DICOM. לפתור כל אי-התאמה באמצעות מבקר בכיר שלישי שהחלטתו תהיה סופית.
    3. ביצוע סקירות דימות מרכזיות על בסיס קריטריוני RECIST 1.1 כדי להבטיח עקביות ולבטל הטיית תצפית בין אתרים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

נכון לעכשיו, מחקר זה נמצא בשלב המשך. בעוד שעדיין לא ניתן לנתח באופן פורמלי תוצאות יעילות ובטיחות מלאות מבלי לפגוע בתקינות הכפול-סמיות ובסטנדרטים של GCP, אנו מציגים תצפיות תיאוריות של משתתף מייצג כדי להמחיש את הנתונים הזמינים כיום לפי הפרוטוקול. תוצאות פורמליות ומקיפות ידווחו לאחר נעילת נתונים והסרת עיוורון סטטיסטית.

מצב ההרשמה ללימודים

נכון לדוח זה, בסך הכל 156 משתתפים נרשמו למחקר במרכזים המשתתפים. כל הנבדקים הרשומים עמדו בקריטריוני הכללה, כולל אבח...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה השתמש בתכנון פרוספקטיבי, רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו, כאשר שכיחות SRE בתוך שנה אחת היא נקודת הסיום העיקרית. נקודות הקצה המשניות כללו ממדים רבים, כולל איכות חיים, שליטה בכאב, תסמינים הקשורים לסרטן ריאות, תוצאות הישרדות וסמנים של תחלופת עצם. עיצוב זה נועד למזער הטיות בחירה ותצפית ולספק מסגרת מתודולוגית קפדנית להערכה הסופית של תוצאות הניסוי 32,33,34.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

למחברים אין מה לחשוף.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נתמך על ידי מענקים מפרויקט הבנייה של מרכז המחקר בעדיפות עליונה בשנגחאי (2022ZZ01009) ומהקרן הלאומית למדעי הטבע (82174408, 82374477 ו-82474535).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
גרגירים של Bawei AiguningJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd2312306
גרגירים של Bawei Aiguning פלסבוJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd230368
פוספטאז אלקליין ספציפי לעצמות (sBAP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-16329
CRISP (פלטפורמת שירות משולבת למחקר קליני)מרכז המחקר הקליני בשנחאי2022ZZ01009
חלבון הקשור ל-Dickkopf 1 (DKK1)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10124
חלבון הקשור להורמון פרתירואיד אנושי (PTHrP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-14237
אינטרלוקין-11 (IL-11)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10335
אוסטאוקלצין/R-חומצה גלוטמית הידרוקסי (sBGP; OCN)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10658
מפעיל קולטן של גורם גרעיני קפא-B (RANKL)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10694

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H., Jemal, A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 75 (1), 10-45 (2025).
  3. Altorki, N. K., et al. The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis. Nat Rev Cancer. 19 (1), 9-31 (2019).
  4. Santini, D., et al. Natural history of non-small-cell lung cancer with bone metastases. Sci Rep. 5 (1), 18670(2015).
  5. Coleman, R. E. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 80 (8 Suppl), 1588-1594 (1997).
  6. Quint, L. E., et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 62 (1), 246-250 (1996).
  7. Tsuya, A., Kurata, T., Tamura, K., Fukuoka, M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer. 57 (2), 229-232 (2007).
  8. Kuchuk, M., et al. The incidence and clinical impact of bone metastases in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 89 (2), 197-202 (2015).
  9. Di Maio, M., et al. Prevalence and management of pain in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 90 (12), 2288-2296 (2004).
  10. Pockett, R. D., et al. The hospital burden of disease associated with bone metastases and skeletal-related events. Eur J Cancer Care. 19 (6), 755-760 (2010).
  11. Brodowicz, T., et al. Bone matters in lung cancer. Ann Oncol. 23 (9), 2215-2222 (2012).
  12. Coleman, R., et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 31 (12), 1650-1663 (2020).
  13. Fizazi, K., et al. Denosumab versus zoledronic acid for bone metastases. Lancet. 377 (9768), 813-822 (2011).
  14. Stopeck, A. T., et al. Denosumab vs zoledronic acid in breast cancer. J Clin Oncol. 28 (35), 5132-5139 (2010).
  15. Snedecor, S. J., et al. Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid. J Med Econ. 16 (1), 19-29 (2013).
  16. Qin, A., et al. Bone metastases and SREs in NSCLC treated with immunotherapy. J Natl Compr Canc Netw. 19 (8), 915-921 (2021).
  17. Xiang, Y., et al. Traditional Chinese medicine as a cancer treatment. Cancer Med. 8 (5), 1958-1975 (2019).
  18. Hershman, D. L., et al. Effect of acupuncture vs sham acupuncture. JAMA. 320 (2), 167-176 (2018).
  19. Miao, K., et al. Traditional Chinese medicine and cancer immunotherapy. Front Immunol. 14, 1277243(2023).
  20. Jiao, C., et al. TCM in advanced cancer symptom management. Pain Res Manag. 2026, 7197339(2026).
  21. Cai, W., et al. Omics technologies in TCM for bone diseases. Front Pharmacol. 16, (2025).
  22. An, Z., et al. TCM therapeutics for osteoporosis. Front Endocrinol. 16, 1638629(2025).
  23. Hu, Y., et al. Challenges in TCM clinical trials. Ther Clin Risk Manag. 21, 1085-1094 (2025).
  24. Zhao, J., et al. Quality consistency evaluation of TCM granules. Chin Herb Med. 17 (3), 575-583 (2024).
  25. Zhao, F. Y., et al. TRIPLE-TCM trial framework. Ther Clin Risk Manag. 21, 1521-1534 (2025).
  26. Yang, J., et al. TCM with chemotherapy in NSCLC: meta-analysis. Support Care Cancer. 28 (8), 3571-3579 (2020).
  27. Rui, Z., et al. Research trends on bone metastases in lung cancer. Front Oncol. 14, 1429194(2024).
  28. Hong, S., et al. Bone metastasis and SREs: Korean study. PLoS One. 15 (7), e0234927(2020).
  29. Husaini, H. A., et al. Management of bone metastases in lung cancer. J Thorac Oncol. 4 (2), 251-259 (2009).
  30. Theriault, R. L., et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity. J Clin Oncol. 17 (3), 846-854 (1999).
  31. Hortobagyi, G. N., et al. Pamidronate in breast cancer bone metastases. N Engl J Med. 335 (24), 1785-1791 (1996).
  32. Hopewell, S., et al. CONSORT 2025 explanation and elaboration. BMJ. 389, e081124(2025).
  33. Schulz, K. F., et al. Empirical evidence of bias. JAMA. 273 (5), 408-412 (1995).
  34. Altman, D. G., Bland, J. M. Treatment allocation in trials. BMJ. 318 (7192), 1209(1999).
  35. Beca, J. M., et al. Impact of limited sample size on survival extrapolation. BMC Med Res Methodol. 21, 282(2021).
  36. Latimer, N. R., Adler, A. I. Extrapolation beyond trials. BMJ Med. 1 (1), (2022).
  37. Fitzpatrick, T., et al. Long-term follow-up of randomized trials. JAMA Netw Open. 1 (8), e186019(2018).
  38. Chen, Y., et al. Participation in clinical research training. BMC Med Educ. 25, 1226(2025).
  39. Laursen, D. R. T., et al. Impact of placebo controls in trials. J Clin Epidemiol. 188, 111998(2025).
  40. Song, S., et al. Flavonoids from Drynariae Rhizoma prevent bone loss. Bone Rep. 5, 262-273 (2016).
  41. Xu, T., et al. Drynariae Rhizoma and OPG/RANKL axis. Front Pharmacol. 13, (2022).
  42. Qin, X. Y., et al. Bone and fat balance regulation. Aging. 13, (2024).
  43. Wang, X., et al. Astragaloside IV and macrophage polarization. Mol Immunol. 130, 113-121 (2021).
  44. Zhou, J., et al. Astragaloside IV inhibits cancer metastasis. Heliyon. 10 (10), e31450(2024).
  45. Thorpe, E. M., et al. Anti-cancer effects of Panax notoginseng. Genes Dis. 10 (6), 2229-2232 (2023).
  46. Peng, C., et al. Anti-inflammatory effects of Clematis chinensis. Rheumatol Int. 32 (10), 3119-3125 (2012).
  47. Xiong, Y., et al. Protective effects of Clematichinenoside AR. Int Immunopharmacol. 75, 105563(2019).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

מאמרים קשורים