מאמר שיטה

אינטגרציה של אלקטרופורציה בפרקטיקה אורולוגית: תכנון והערכה של אלקטרודה טרנס-שופכה חדשה

DOI:

10.3791/69908

⸱

20 במרץ 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, Copenhagen University Hospital - Zealand University Hospital Roskilde, 2Department of Clinical Medicine, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, 3Department of Veterinary Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, 4Department of Clinical Oncology and Palliative Care, Copenhagen University Hospital - Zealand University Hospital Roskilde

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המאמר מציג שיטה פשוטה וניתנת לשחזור לאלקטרופורציה של סידן דרך השופכה באמצעות אלקטרודה אנדוסקופית חדשה התואמת לציוד אורולוגי סטנדרטי. המחקר מהווה התקדמות משמעותית לקראת יישום אלקטרופורציה דרך השופכה וסולל את הדרך להרחבת הטיפול החדשני והמינימלי פולשני בגידולי שתן.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

גידולי שלפוחית השתן מהווים בעיה בריאותית משמעותית, אך ההתקדמות בטיפול הייתה מועטה. אלקטרופורציה היא שימוש בפולסים חשמליים קצרים החודרים לממברנות התא במטרה ליצור אפקט ציטוטוקסי ישיר (אלקטרופורציה בלתי הפיכה) או להעברת תרופות וגנים לתאים (אלקטרופורציה הפיכה). במחקר זה נעשה שימוש בסידן (אלקטרופורציה של סידן). השימוש באלקטרופורציה באורו-אונקולוגיה מוגבל בשל מחסור במכשירים מתאימים. המחקר מתמקד בתכנון ובשימושיות הקלינית של אלקטרודה טרנס-שופכה חדשה ובביצועיה הטכניים בחזירים. אלקטרודה גאומטרית קבועה זו מורכבת משני מערכים מנוגדים של שלושה מחטים כל אחד. המחט המרכזית מוסטת מקו דמיוני בין שתי המחטים החיצוניות ביותר. זה מבטיח התפלגות שדה חשמלי אחידה בצורת ריבוע. האלקטרודה תואמת לרסקטוסקופ טרנס-שופכה והיא אלמנט עבודה ניתן להחלפה דרכו הטלסקופ נכנס. מחולל הפולסים החיצוני מתחבר לידית. מנגנוני הנעילה מבטיחים יישור הציוד במהלך ההרכבה. ההתאמה נבדקה בשלפוחיות חזיר בריאות, המזכירות את האדם ומאפשרת שימוש בכלים דומים. בהרדמה כללית, הוכנס הרסקטוסקופ לדרגת השופכה. סידן הוזרק לדופן השלפוחית באמצעות מחט אנדוסקופית, האלקטרודה הוכנסה, והמחטים הונחו באזור שבו הוזרק סידן. הוטמעו פולסים חשמליים (8 פולסים, 100 מיקרו-שניות, 5000 הרץ, ו-400 וולט המתאימים ליחס מתח למרחק אלקטרודות של 1000 וולט/ס"מ). לאחר מכן הכלים נסוגו לאחור. הטיפול במכשירים משקף במידה רבה טכניקות אורולוגיות מבוססות. מיקום האלקטרודה נוהל ויזואלית, והעברת הדופק הייתה שווה לפרוצדורות טרנס-שופכה סטנדרטיות. הפולסים סופקו בהצלחה. השימוש וביצועי האלקטרודה החדשה בשלפוחית משתייכים למכשירים ולטכניקות אורולוגיות קיימות, ומאפשרים התאמה חלקה על ידי אורולוגים.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

גידולים בשלפוחית השתן מהווים נטל בריאותי עולמי משמעותי. השכיחות הגבוהה והנטייה להישנות ממקמות את הממאירות בין סוגי הסרטן היקריםביותר. בנוסף, השכיחות צפויה לעלות בכ-70% עד 2040. למרות האתגר הגובר, החידושים הטיפוליים נותרו מעטיםעד לאחרונה.

שיטת טיפול מתפתחת ומבטיחה היא אלקטרופורציה, הכוללת יישום פולסים חשמליים קצרים לרקמות המטרה5. הפולסים חודרים זמנית או לצמיתות לממברנות התא, ומאפשרים שני מנגנונים טיפוליים מובחנים. אלקטרופורציה בלתי הפיכה (IRE) שמעוררת ישירות ציטוטוקסיות6, ואלקטרופורציה הפיכה שמקלה על העברת תרופות או גנים תוך-תאי7. אלקטרופורציה כבר הוכחה כאמצעי טיפול בתחומים רפואיים נוספים, כגון אבלציה לבבית במחלות לב הפרעות קצב8 ואלקטרוכימותרפיה (ECT) לסוגים שונים של סרטן 9,10,11. עם זאת, השימוש באלקטרופורציה באורו-אונקולוגיה היה מוגבל.

ההתקדמות האחרונה בטיפול באלקטרופורציה כוללת אלקטרופורציה של סידן (CaEP). CaEP משתמש בסידן שאינו רעיל כחומר ציטוטוקסי וכבר הוכח בעבר כמחסל גידולים בהיסטולוגיות שונות 12,13,14. בגידולים עוריים, אלקטרודות מחט בגיאומטריה קבועה או לוחות משמשים לעיתים קרובות 14,15,16. במחקר תצפיתי שלב I של CaEP על גידולים חוזרים ברירית בראש ובצוואר, נעשה שימוש באלקטרודה גמישה באצבע עם מחטים ליניארית, אלקטרודת משושה או מערך ליניארי על ידית. במחקרים על סרטן המעי הגס והוושט, בוצע CaEP עם אלקטרודות התואמות לאנדוסקופים (קולונוסקופ או גסטרוסקופ)13,18,19. עם זאת, CaEP תוך-וסידי סובל מהיעדר כלים מתאימים לגישה טרנס-שופכה, ועד כה רק דוח אחד מתעד את השפעת טיפול CaEP על גרורות מקרצינומות אורותליאליות בבניאדם.

הטיפול הנוכחי בגידולי שלפוחית השתן בקרצינומות תאי מעבר פרימיס (אורותליאל) הוא כריתה דרך השופכה (TURBT) המשתמשת ברסקטוסקופ שמוכנס דרך השופכה תחת הנחיה ויזואלית, שטיפה והחלפת מכשירים, המתאפשרת על ידי מעטפת הגנה המונחת בשופכה. הגידולים מוסרים באמצעות לולאת כריתה דו-קוטבית המסוגלת לחתוך ולקרוש את הרקמה. בהינתן הדמיון הפרוצדורלי בין TURBT לאלקטרופורציה עם אלקטרודה טרנס-שופכה, CaEP יהיה צעד משמעותי קדימה כגישה ישימה וזעיר-פולשנית לטיפול בסרטן שלפוחית השתן.

האלקטרודה החדשה "OpField" (איור 1) של הקבוצה שלנו נועדה לשלב את המערכת המוכרת ב-TURBT עם אלקטרופורציה ישירה בשלפוחית השתן ומאפשרת אפשרות טיפולית פשוטה וחדשנית הן לגידולים שלפוחית שרירי שרירי והן לגידולים פולשניים לשרירים. במאמר הנוכחי אנו מתארים את התכנון, ההרכבה והמניפולציה ב-in vivo של האלקטרודה הטרנס-שופכנית הראשונה לאלקטרופורציה בשלפוחית השתן באמצעות הדמיה אנדוסקופית ישירה.

האלקטרודה היא אלקטרודה חד-פעמית עם גאומטריה קבועה, המורכבת משני מערכים מנוגדים של כל אחת משלוש המחטים. אורך המחטים הוא 4 מ"מ, והמחט המרכזית מוסטת ~0.8 מ"מ מקו דמיוני בין שתי המחטים החיצוניות ביותר. המחט המרכזית המוזזת מבטיחה שדה חשמלי אחיד בצורת ריבוע (איור 2). מערך האלקטרודות מורכב מקצה מרוחק עם מבנה דו-קוטבי, עם שני אלקטרודות דמויות מזלג חתוך בלייזר, שלכל אחת מהן 3 קצות מחטים. כל עמוד אלקטרודה מותקן בצינור נירוסטה מדויק ומעוצב עליו בדבק UV בדרגת רפואה. כל רגל אלקטרודה מבודדת באמצעות התכווצות חום מבוססת פוליאולפין בדרגה רפואית. ידית המכשיר מודפסת בתלת-ממד באמצעות שרף רפואי. תת-ההרכבה הזו עוברת בדיקה ויזואלית מלאה ומנוקה ומחטא לפני הכניסה להרכבה הסופית בחדר הנקי. המכשיר המורכב במלואו נארז בשקית חיטוי Tyvek אטומה בחום ומעוטר באמצעות קרינת קרן E. האלקטרודה תואמת לרסקטוסקופ דרך השופכה המשמש ל-TURBT ופועלת כאלמנט עבודה מתחלף דרכו הטלסקופ מוכנס. מחולל הפולסים החיצוני מחובר לידית ומנגנוני הנעילה מבטיחים יישור הציוד במהלך ההרכבה.

יתרון חשוב נוסף של CaEP בהשוואה ל-ECT הוא השימוש בסידן הלא-רעיל כסוכן טיפולי לטובת המטופליםוהצוות הרפואי.

ב-vivo מוערכים את הפוטנציאל לאימוץ קליני, חוויית המשתמש והתכונות המעשיות של האלקטרודה, ונבחנים תאימות וביצועיה עם מכשירים אורולוגיים סטנדרטיים לשימוש דרך השופכה והאנדוסקופיה. חלק זה מתבצע בחזירים הדומים בגודלם לבני אדם, ולכן אותם כלים יהיו שמישים. דיאגרמה סכמטית של ההליך מוצגת באיור 3.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

השתמשו בחזירים בריאים בני ארבעה עד חמישה חודשים במשקל 50–80 ק"ג (Sus scrofa domesticus, נקבות), שכן שלפוחית השתן שלהם דומה לאלו של בני אדם. גודל החזירים מאפשר שימוש באותם מכשירים אנדוסקופיים טרנס-שופכה כמו בבני אדם. הרדימו את החזירים לפי הנחיות מוסדיות (כלומר קטמין (7-10 מ"ג·ק" ג-1), דקסמדטומידין (20-40 מיקרוגם·ק" ג-1), ובוטורפנול (0.1-0.2 מ"ג ·ק"ג-1) כהרדמה, ו-I.v. פרופופול (0.3-0.5 מ"ג·ק" ג-1) וסבופלוראן ב-60% חמצן לנפח גאות של 10 מ"ל-ק" ג-1 כהרדמה).

הצהרת אתיקה
מחקרי בעלי החיים מתבצעים בהתאם לאישור מפיקוח ניסויים בבעלי חיים (רישיון מס' 2024-15-0201-01759) ועומדים בהנחיות האמנה האירופית להגנה על בעלי חוליות המשמשים למטרות ניסיוניות ומדעיות נוספות.

1. הכנת הכלים והציוד

הערה: הרסקטוסקופ הסטרילי מורכב על ידי אנשי צוות הלובשים חלוקים וכפפות סטריליות על שולחן עם וילונות סטריליים. לטיפול נכחו שני רופאים המתמחים בהליכים טרנס-שופכה. אחד מטפל בהכנסת ומניפולציה של הכלים בחזיר; השני משמש כעוזר.

  1. הכנס את הטלסקופ לגשר עם תעלה עובדת.
  2. הכנס את הכלים למעטפת.
  3. חבר את המלח למערכת ההשקיה במעטפת באמצעות מערכת צינורות תוך-ורידית.
  4. פתח את סט הצינורות, מלא את הצינור במי מלח, והזיז את האוויר.
  5. חבר את ראש המצלמה וכבל התאורה לבסיס הטלסקופ.
  6. חבר את ציוד השופכה הסטרילי לפלטפורמת ההדמיה הנקייה ליצירת תמונה בזמן אמת על המסך המחובר.
    הערה: זה מתבצע בסיוע אנשים שאינם סטריליים. לפני ההליך, התמונה מאוזנת בלבן כדי להבטיח שאובייקטים לבנים שצולמו על ידי המצלמה ייראו לבנים. כל מנגנוני הנעילה חייבים להיות מאובטחים במלואם כדי למנוע יישור או ניתוק ולהבטיח השקיה תקינה במהלך ההליך.

2. הכנת האלקטרודה הטרנס-שופכה

  1. הסר את האלקטרודה מהחבילה הסטרילית שלה.
  2. חבר את האלקטרודה לגנרטור הפולסים החיצוני על ידי חיבור הכבל המבודד הסטרילי בידית האלקטרודה לכבל המבודד הנקי במחולל הפולסים החיצוני.

3. מחולל פולסים חיצוני

  1. בחר את הגדרת האלקטרודה הליניארית בתצוגה, שכן היא תואמת לאלקטרודה הטרנס-שופכה.
  2. הגדר 8 פולסים של 100 מיקרושניות, תדר 5000 הרץ, ומתח 400 וולט, בהתאמה ליחס מתח למרחק אלקטרודות של 1000 וולט/ס"מ בשדות המיועדים על המסך.

4. מחט הזרקה וגלוקונאט סידן

זהירות: יש לטפל בגלוקונאט סידן בהתאם לתקנות הבטיחות המוסדיות. השליכו את גלוקונאט הסידן כפסולת מסוכנת.

  1. הסר את מחט הציסטוסקופיה מהחבילה הסטרילית והתאם את אורך קצה המחט ל-2 מ"מ.
  2. קנה בקבוק סידן גלוקונאט 100 מ"ג·מ"ל-1.
  3. מלאו מזרק אחד או יותר בסידן גלוקונאט הנדרש.
  4. חבר את המזרק (רצוי עם מזרק מסוג luer-lock) לקצה הדיסטלי של מחט הציסטוסקופיה.
    הערה: 2.2.-4.2. מתבצעים בסיוע אנשי צוות שאינם סטריליים. שימוש בתרכובות סידן אחרות עם אותה מולריות של סידן אפשרי22.

5. הכנת החזיר

  1. הניחו את החזיר במצב ליטוטומיה גבית והישבן מיושר עם קצה שולחן הניתוחים.
  2. אבטח שקית איסוף נוזלים עם ניקוז המשמש להליכים טרנס-שופכה מתחת לחזיר.
  3. נקה את הפות עם מים וסבון. התקן ג'ל בשופכה לחיטוי ושיכוך כאבים.

6. הליך אלקטרופורציה של סידן

  1. פתח את מערכת ההשקיה ברסקטוסקופ ואשר זרימת מלח.
  2. הכנס את הרסקטוסקופ, מונחה ויזואלית דרך השופכה אל שלפוחית השתן.
  3. עצור את זרימת המלח ברגע שהרזקטוסקופ במקום. תרוקן את שלפוחית השתן שנותרה.
  4. המשך את זריקת מי המלח עד שהשתן יתמלא.
  5. בצע ציסטוסקופיה ובדק את כל שלפוחית השתן.
  6. הכנס את מחט הציסטוסקופיה דרך תעלת העבודה של הגשר ודמיין את קצה המחט.
  7. הזרקו 0.3 מ"ל סידן גלוקונאט 100 מ"ג·מ"ל -1 לדופן השלפוחית כדי ליצור וזיקולה בדופן השלפוחית.
    הערה: הזרקת סידן חוזרת לפי הצורך כדי להבטיח כיסוי מלא של אזור האלקטרופורציה. במהלך ההליך, השטיפה מותאמת באופן רציף כדי להבטיח תצפית מיטבית על דופן השלפוחית.
  8. הסר את מחט הציסטוסקופיה.
  9. הסר את הטלסקופ. השאירו את המעטפת החיצונית בשופכה.
  10. הסר את הגשר.
  11. הכנס את הטלסקופ לאלקטרודה טרנס-שופכה.
  12. הנח את הטלסקופ והאלקטרודה במעטפת לשלפוחית תחת הכוונה ויזואלית.
  13. הניחו את מחטי האלקטרודות ברקמה המכסה את האזורים שהוזרקו בסידן גלוקונאט.
  14. הפעילו את הפולסים החשמליים או על ידי המנתח באמצעות דוושת הרגל, או על ידי עוזר לא סטרילי שמפעיל את מחולל הפולסים החיצוני. ראשית, השתמש בכפתור "טעינה" ואחריו בכפתור "פולס".
  15. אשר את השלמת הפולסים החשמליים ואת העברת הפולסים בהצלחה על ידי קריאת הפולסים שנוצרים על ידי המכשיר (מתח) והפולסים המועברים לרקמה (זרם) המוצגים על מחולל הפולסים החיצוני.
    הערה: התכווצויות שרירים קלות עלולות להופיע במהלך לידת הדופק. כאמצעי זהירות, ניתן לתת מרפי שרירים במהלך ההליך. יש לבצע אלקטרופורציה מיד לאחר הזרקת סידן. במהלך טיפול בגידולים מרובים/גדולים יותר, מומלץ לסירוגין בין הזרקת סידן לאלקטרופורציה. בתיאוריה, ניתן להשהות את הפרוטוקול לאחר הטיפול ב-CaEP, אך זה אינו מומלץ שכן הטיפול מתבצע בהרדמה כללית.

7. רגימנט לאחר הפרוצדורה

  1. הסר את הטלסקופ והאלקטרודה כאשר כל אזור שהוזרק בסידן גלוקונאט עבר אלקטרופורציה.
  2. תרוקן את השלפוחית.
  3. הסר בזהירות את הרסקטוסקופ עם המעטפת החיצונית באמצעות אובטורטור.
  4. סיים את ההרדמה הכללית והתרופות.
  5. תנו לחזיר להתעורר בהתאם להנחיות המוסדיות.
  6. לנהל כאב לאחר פרוצדורה בעת הצורך בהתאם להנחיות המוסדיות.
  7. להשליך את האלקטרודה כפסולת חדה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר ראשוני בשלושה חזירים במשקל 30-40 ק"ג הסתיים באלקטרופורציה מוצלחת, אך שניים מהחזירים נאלצו לעבור המתת חסד לאחר הניתוח, אחד בגלל דימום בשופכה והשני בשל הזרקה לא מכוונת של דיו תוך-פריטוניאלי שנועדה לסמן את אתרי הטיפול. לכן, במחקר המרכזי נעשה שימוש בחזירים גדולים במשקל של כ-80 ק"ג, והזרקת הדיו נחשבה למיותרת. בסך הכל טופלו 27 אזורים ב-7 חזירים, כולל 5 נגעים שהוזרקו בסידן גלוקונאט ללא אלקטרופורציה, ו-5 נגעים עם אלקטרופורציה בלבד. בסך הכל ניתנו 176 פולסים. המתח שהוחל היה 400 וולט, והזרם נע בין 3–4 אמפר.

הטיפול בוצע על ידי אורולוג יועץ המתמחה בניתוחים דרך השופכה. החדרה ומניפולציה של האלקטרודה משקפות באופן קרוב את הטכניקות האורולוגיות המקובלות. במיוחד, המניפולציה של הכלים הייתה אינטואיטיבית עבור צוות הניתוח ושיקפה היכרות עם התנועות הנדרשות במהלך הליכים כמו TURBT. האלקטרודה הוצבה בתוך דופן שלפוחית השתן תחת הנחיה ויזואלית מתמשכת כדי להבטיח מיקום מדויק ברקמה. העברת הפולס והזרם (8 פולסים של 100 מיקרו-שנייה, 5000 הרץ ו-400 וולט התואמים ליחס מרחק מתח לאלקטרודה של 1000 וולט/ס"מ) הייתה מוצלחת, קבועה ויציבה בכל המקרים בהתאם לקריאות על מחולל הפולסים החיצוני; וההליך היה מקביל לזה של לולאות כריתה קונבנציונליות. המחקר אישר את רמת ההיכרות הגבוהה והקלות באימוץ עבור אורולוגים לשילוב קליני.

בדיקות ציסטוסקופיות של שלפוחית השתן 5 ו-7 ימים לאחר CaEP הראו רירית מעובה עם בצקת, אדמומיות ודימומים קטנים. בכל המקרים, דופן שלפוחית השתן היה שלם ללא חורים. לאחר המתת חסד והסרה, השלפוחית התמלאה בנוזלים, הקירות נותרו שלמים, וניתן היה לראות סיבובים דרך דפנות צלולות. שינויים דומים נצפו בשלפוחית השתן שטופלה רק בהזרקות סידן, בעוד שבאלקטרופורציה בלבד נראו דימום מינימלי וללא שינויים נוספים. כל שאר איברי הבטן היו תקינים.

סיכום:
יישום האלקטרודה החדשה של השופכה בשלפוחית השתן מראה התאמה למכשירים ולטכניקות אורולוגיות מוכרות. הדמיון הפרוצדורלי לניתוח טרנס-שופכה קונבנציונלי והיציבות של הדופק והזרם תומכים בהעברה מהירה וחלקה לאורולוגיה קלינית. היישום הקליני מתוכנן להתחיל בניסוי ראשון בבני אדם, שבו CaEP ואלקטרודת השופכה יוערכו בחולים עם סרטן שלפוחית מתקדם.

figure-results-1
איור 1. אב-טיפוס של האלקטרודה הטרנס-שופכה. האלקטרודה תואמת לרסקטוסקופ טרנס-שופכתי המשמש ל-TURBT. האלקטרודה היא אלמנט עבודה ניתן להחלפה. הטלסקופ מוכנס לאלקטרודה, ומאפשר למקם את המחטים בדופן השלפוחית מונחית ויזואלית. מחולל הפולסים החיצוני מחובר בכבל לידית האלקטרודה. מנגנוני הנעילה מבטיחים שהציוד מיושר במהלך ההרכבה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-2
איור 2. (א) איור סכמטי של החלק הפעיל באלקטרודה. אלקטרודת הגיאומטריה הקבועה מורכבת משני מערכים מנוגדים של שלושה מחטים כל אחד. המחט המרכזית בכל מערך מוסטת מקו דמיוני בין שתי המחטים החיצוניות ביותר. סידור המחטים מבטיח התפלגות שדה חשמלי אחידה בצורת ריבוע. המדידות הן במילימטרים. (B) החלק הפעיל של האלקטרודה. בתצורת פרסה, שני מערכי המחטים ממוקמים יחד עם המחט המרכזית המוזזת. ערוץ הטלסקופ נראה בחלק העליון של התמונה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-3
איור 3. איור סכמטי של הליך CaEP, המדגישה את שלבי הפרוצדורל המרכזיים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הפרוטוקול מפרט את השימוש באלקטרודת OpField טרנס-שופכה חדשה עבור CaEP בשלפוחית השתן של החזיר ומציג התקדמות משמעותית ביישום אלקטרופורציה באורולוגיה23. אחת החוזקות של השיטה היא השילוב החלק שלה בציוד האורולוגי הסטנדרטי. התאימות מאפשרת השוואה קרובה ל-TURBT ותומכת באימוץ מיידי במסגרת הקלינית בשל דמיון פרוצדורלי. משך ה-CaEP וה-TURBT תלוי בגודל הגידול, אך אורך ההליכים דומה. עיצוב הגאומטריה הקבועה של האלקטרודה מבטיח התפלגות שדה חשמלי הומוגנית החיונית ליעילות אלקטרופורציה עקבית.

מספר שלבים בפרוטוקול חשובים כדי להבטיח ביצוע מוצלח. זה כולל השקיה נכונה לשמירה על ראות מיטבית במהלך ההליך. הרכבה ונעילה נכונה של רכיבי הרסקטוסקופ והאלקטרודה היא קריטית ליציבות ובטיחות. ראות לקויה, כל חוסר יישור או ניתוק עלולים לפגוע בדיוק מיקום המחטים ובהעברת הפולסים. טיפול מוצלח תלוי גם במיקום הוויזואלי המדויק של מחטי האלקטרודה באזור שבו הוזרק הסידן. ייתכן שיהיה צורך בהתאמות בפרוטוקול בהתאם לגודל הגידול ולמאפייני השלפוחית. ייתכן שיידרשו שינויים בנפח הסידן לכיסוי מלא של הגידולים. מערכת ההשקיה עשויה להיות מותאמת אם הראות ירודה. במקרה של כישלון בהעברת הפולס, מערכת המשוב של הגנרטור החיצוני מספקת הודעה מיידית ומאפשרת זיהוי מהיר של בעיות חיבור, מגע או מיקום. אם העברת הפולסים נכשלת, ודא חיבור נכון של הכבלים ומגע מספק של האלקטרודה עם הרקמה. חבר מחדש את כבלי האלקטרודה לגנרטור הפולסים החיצוני או ממקם מחדש את המחטים ברקמה, אם יש צורך.

שימוש במרפי שרירים בבני אדם נחשב חשוב למניעת התכווצויות חזקות באגן במהלך לידת הדופק, והיעדרומם עלול לגרום להתכווצויות שרירים, אפשרות לפריצת דופן השתן, כאבים לאחר ניתוח וקשיים פרוצדורליים מיותרים. במחקר הנוכחי, החזירים לא הראו סימני אי נוחות ביחס למערכת השתן; ונקבות, השפעות תרמיות, דימום או טראומה בשופכה לא נראו כתוצאה מאלקטרופורציה.

יתרה מזאת, בניגוד ל-ECT, שדורש תרופות רעילות, CaEP משתמש בתרופה לא רעילה וזמינה בקלות, ומורכבות הטיפול בכימותרפיה במהלך ניתוח נמנעת21. במקרה של סיבוכים כירורגיים כמו דימום או חורים יהיו דומים לאלו שהתרחשו ב-TURBT ויטופלו בהתאם25.

למרות יתרונות נוספים, לשיטה יש מגבלות מסוימות. מיקום האלקטרודה עלול להיות בעייתי בגידולים שאינם נגישים היטב באזורים אנטומיים קשים. במחקר החזיר, הקיר האחורי יכול להיות קשה להשגה בגלל צורת שלפוחית החזיר המוארכת. זה קרה פעמיים במהלך המחקר והוקל על ידי ריקון שלפוחית השתן, הפחתת התנפחות והפעלת לחץ על בטן החזיר ביד (על ידי המנתח). האלקטרודה מעבירה פולסים רק לרקמה שנכנסת ישירות על ידי המחטים, וגידולים גדולים או רב-מוקדיים עשויים לדרוש מיקום מחדש ו/או החדרות מרובות.

בנוסף לשימוש ב-CaEP, האלקטרודה החדשה יכלה להיות מותאמת לשיטות נוספות כגון IRE, טיפול גנטי ו-ECT16,23. כמו כן, זה עשוי להיות אלטרנטיבה לאפשרויות ניתוח נרחבות כמו כריתת ציסטקטומיה.

CaEP עשוי גם להיות חסכוני מבחינת עלות. טיפול יחיד ב-CaEP עשוי להספיק ויחסוך התקנות חוזרות של כימותרפיה או אימונותרפיה 1,26. לבסוף, האלקטרודה עשויה לספק ממוצע למחקרים תרגומיים לטיפול תאי אימונוגני בתיווך אלקטרופורציה, מוות תאי וזיכרון חיסוני מערכתית – אולי בשילוב עם אימונותרפיות 11,12,20.

לסיכום, הפרוטוקול מציג שיטה חדשנית, ניתנת לשחזור וגמישה קלינית לאלקטרופורציה אנדוסקופית בשלפוחית השתן. האלקטרודה החדשה מתמודדת עם מחסומים ותיקים על ידי מתן כלי שמותאם טכנית לציוד סטנדרטי וקל לשימוש. למרות שעדיין קיימות מגבלות מסוימות, העיצוב מציע פוטנציאל רחב ליישום קליני בטיפולי סרטן זעיר-פולשניים, והתוצאות סללו את הדרך לניסוי הקליני הראשון בבני אדם המתוכנן להעריך את בטיחות וההשפעה של CaEP דרך השופכה בחולים עם סרטן שלפוחית מתקדם.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים חושפים את ניגודי העניינים הבאים. JLV חברה במועצות הייעוץ של AMBU, Lina Medical, Photocure, MSD, Janssen ו-Olympus, והייתה מרצה מוזמנת עבור Olympus ו-Medac. JLV ו-JG הם ממציאים משותפים של האלקטרודה הפטנטית OpField: מכלול אלקטרודות לשיפור הפצת השדה החשמלי (PCT/EP2019/080198). ל-JG יש פטנט בנוגע לאלקטרופורציה של סידן: יישומים טיפוליים של אלקטרופורציה של סידן לגרימת נמק גידולי ביעילות (PCT/DK2012/050496). אין לסופרים אחרים ניגוד עניינים להצהיר עליו.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר ממומן על ידי מענקים מ-Innoexplorer (מענק מס' 5287-00042B) ומבטא. בריאות (ID: 2023-1486 ו-ID: 2024-1834), וכן על ידי אזור Sjællands Forskningsfond, Agnethe Løvgreens Fond ו-Christian Larsen og Dommer Ellen Larsens Legat.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
סידן גלוקונאט 100 מ"ג/מ"לב. בראון (גרמניה) 
ג'ל קטטריזציהמדאק (פקסה, דנמרק)אינסטילאג'ל
כבל מבודד נקי לגנרטור הפולסים החיצוניIGEA (קרפי, איטליה)
מחט ציסטוסקופיהלאבורי (ניו המפשייר, ארה"ב)אינג'טאק
כיסוי מצלמה סטרילי מפלסטיק חד-פעמי
וילונות לניתוחים טרנס-שופכניים עם שקית איסוף נוזלים עם ניקוז
מחולל פולסים חיצוניIGEA (קרפי, איטליה)Cliniporator EPS01; IGEA, כולל דוושת רגל אם צריך 
סט צינורות תוך-ורידיים
אלמנט עבודה של כריתת לולאהאולימפוס (טוקיו, יפן)
רקטוסקופ פרק 27אולימפוס (טוקיו, יפן)כולל טלסקופ, גשר עם תעלה עובדת, מעטפת פנימית וחיצונית, אובטורטור
סליין בשקית 3 ליטר
וילונות סטריליים לשולחן
כפפות סטריליות
חלוק ניתוח סטרילי לעוזר
מזרקרצוי עם Luer-Lock
אלקטרודת שדה הפעולהסולטק (Må LØ v, דנמרק)אלקטרודה אנדוסקופית
חלוק מנתח סטרילי אורולוג
פלטפורמת ויזואליזציהאולימפוס (טוקיו, יפן)כולל כבל ברק, ראש מצלמה

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Scilipoti, P., et al. The financial burden of localized and metastatic bladder cancer. Eur Urol. 87 (5), 536-550 (2025).
  2. Cookson, M. S. The economics of bladder cancer in the us: Increasing costs and unsustainable patterns. Urol Times. 53 (02), 37(2025).
  3. Zhang, Y., et al. The global landscape of bladder cancer incidence and mortality in 2020 and projections to 2040. J Glob Health. 13, 04109(2023).
  4. Patel, V. G., Oh, W. K., Galsky, M. D. Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer in 2020. CA Cancer J Clin. 70 (5), 404-423 (2020).
  5. Hoejholt, K. L., et al. Calcium electroporation and electrochemotherapy for cancer treatment: Importance of cell membrane composition investigated by lipidomics, calorimetry and in vitro efficacy. Sci Rep. 9 (1), 4758(2019).
  6. Tasu, J. P., Tougeron, D., Rols, M. P. Irreversible electroporation and electrochemotherapy in oncology: State of the art. Diagn Interv Imaging. 103 (11), 499-509 (2022).
  7. Campana, L. G., et al. Pulsed electric fields in oncology: A snapshot of current clinical practices and research directions from the 4th world congress of electroporation. Cancers (Basel). 15 (13), (2023).
  8. Jacobs, E. J., Rubinsky, B., Davalos, R. V. Pulsed field ablation in medicine: Irreversible electroporation and electropermeabilization theory and applications. Radiol Oncol. 59 (1), 1-22 (2025).
  9. Bastrup, F. A., Vissing, M., Gehl, J. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin for patients with cutaneous malignancies, across tumour histology: A systematic review. Acta Oncol. 61 (9), 1093-1104 (2022).
  10. Bertino, G., et al. Electrochemotherapy for the treatment of cutaneous squamous cell carcinoma: The inspect experience (2008-2020). Front Oncol. 12, 951662(2022).
  11. Falk, H., et al. Electrochemotherapy and calcium electroporation inducing a systemic immune response with local and distant remission of tumors in a patient with malignant melanoma - a case report. Acta Oncol. 56 (8), 1126-1131 (2017).
  12. Falk, H., et al. Calcium electroporation induces tumor eradication, long-lasting immunity and cytokine responses in the ct26 colon cancer mouse model. Oncoimmunology. 6 (5), e1301332(2017).
  13. Broholm, M., et al. Endoscopic calcium electroporation for colorectal cancer: A phase i study. Endosc Int Open. 11 (5), E451-E459 (2023).
  14. Falk, H., Matthiessen, L. W., Wooler, G., Gehl, J. Calcium electroporation for treatment of cutaneous metastases; a randomized double-blinded phase ii study, comparing the effect of calcium electroporation with electrochemotherapy. Acta Oncol. 57 (3), 311-319 (2018).
  15. Frandsen, S. K., Vissing, M., Gehl, J. A comprehensive review of calcium electroporation -a novel cancer treatment modality. Cancers (Basel). 12 (2), (2020).
  16. Gehl, J., et al. Updated standard operating procedures for electrochemotherapy of cutaneous tumours and skin metastases. Acta Oncol. 57 (7), 874-882 (2018).
  17. Plaschke, C. C., et al. Calcium electroporation for recurrent head and neck cancer: A clinical phase i study. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 4 (1), 49-56 (2019).
  18. Broholm, M., et al. Neoadjuvant calcium electroporation for potentially curable colorectal cancer. Surg Endosc. 38 (2), 697-705 (2024).
  19. Egeland, C., Baeksgaard, L., Gehl, J., Gogenur, I., Achiam, M. P. Palliative treatment of esophageal cancer using calcium electroporation. Cancers (Basel). 14 (21), (2022).
  20. Vissing, M., et al. Calcium electroporation as an adjunct therapy for pembrolizumab-resistant bladder cancer: A case report. Acta Oncol. 62 (6), 614-620 (2023).
  21. Shiwani, T., Singh Dhesi, S., Wah, T. M. Reversible electroporation for cancer therapy. Br J Radiol. 98 (1167), 313-320 (2025).
  22. Frandsen, S. K., Gissel, H., Hojman, P., Eriksen, J., Gehl, J. Calcium electroporation in three cell lines: A comparison of bleomycin and calcium, calcium compounds, and pulsing conditions. Biochim Biophys Acta. 1840 (3), 1204-1208 (2014).
  23. Kielbik, A., Szlasa, W., Saczko, J., Kulbacka, J. Electroporation-based treatments in urology. Cancers (Basel). 12 (8), 2208(2020).
  24. Panagoda, P. I., Vasdev, N., Gowrie-Mohan, S. Avoiding the obturator jerk during TURBT. Curr Urol. 12 (1), 1-5 (2018).
  25. Osman, Y., et al. Bladder perforation as a complication of transurethral resection of bladder tumors: The predictors, management, and its impact in a series of 1570 at a tertiary urology institute. Int Urol Nephrol. 55 (9), 2161-2167 (2023).
  26. Szewczyk, A., et al. Advancing cancer therapy: Mechanisms, efficacy, and limitations of calcium electroporation. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 1880 (3), 189319(2025).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

Bladder TumorsUro OncologyCalcium ElectroporationIrreversible ElectroporationReversible ElectroporationPorcine Bladder ModelElectric Pulse DeliveryUrological Instruments

מאמרים קשורים