הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

מודל עכבר של אבלציה לימפה לימפטית של תורם באמצעות אלקטרוקוטריה למחקר השתלות

262 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69959

⸱

16 בינואר 2026

 ,  ,  ,  , 
1Beijing Key Laboratory of Xenotransplantation, Animal Experimental Centre, National Centre for Cardiovascular Disease, Department of Cardiac Surgery, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

פיתחנו מודל עכבר חדשני לאבלציה לימפטית קרדיאלית של תורם בהשתלת לב. מודל זה מראה כי הפרעה בלימפה של תורם מפחיתה דחייה חריפה, מפחיתה פגיעות שריר הלב ומארכת את הישרדות השתל, ומספקת תובנות חדשות על תפקוד הלימפה הקרדיאלי בחסינות ההשתלה.

תקציר

למרות שכלי הלימפה של הלב זכו לתשומת לב גוברת בשנים האחרונות, הקשר בין מערכת הלימפה של התורם לדחייה חריפה בהשתלת לב עדיין לא ברור.

פעילות אלקטרופיזיולוגית של הלב הוערכה באמצעות אלקטרוקרדיוגרפיה (ECG) בעכברים תקינים לפני ואחרי אבלציה לימפטית לבבית. כלי הלימפה העיקריים של לב תורם הוצגו בהזרקת אוונס בלו ולאחר מכן הועברו באמצעות אלקטרוקוטריה. מודל השתלת לב שכלל תפקוד לימפתי לקוי של תורמים הוקם באמצעות לבבות שעברו אבלציה לימפטית. תפקוד השתל הלב הוערך באמצעות אקו לב, ווסטרן בלוטינג ו-ELISA. השפעת אבלציה לימפטית של תורם על דחייה חריפה הוערכה באמצעות צביעת המטוקסילין-אאוזין (HE) ומעקב אחר זמן הישרדות השתל.

תוצאות הא.ק.ג הראו כי לא היו שינויים משמעותיים באלקטרופיזיולוגיה של הלב לפני ואחרי האבלציה הלימפטית, מה שמאשר כי כלי הדם המרכזיים של הלב נותרו ללא פגע. אוונס בלו הוזרק לקצה הלב כדי לסמן את כלי הלימפה. לימפטים עיקריים עברו לאחר מכן אבלציה באמצעות אלקטרוקוטריה. לאחר סיום הליך האבלציה, העכברים עברו הפאריניזציה, ולבם נקטף לאחר מכן. האאורטה והעורק הריאתי נחתכו, והווריד הנבוב העליון/התחתון, יחד עם הוורידים הריאתיים, קשורו. לבבות התורמים המוכנים (שבוטלו) הושתלו לאחר מכן. רמות cTnI ושבר הפליטה הראו כי אבלציה לימפטית לא החמירה את פגיעת הלב. צביעת HE גילתה כי אבלציה של לימפתיקה קרדיאלית של תורם הקלה על דחייה חריפה, הפחיתה את פגיעת שריר הלב והאריכה את הישרדות השתל.

הצלחנו להקים מודל השתלת לב עכברי עם תפקוד לימפתי לקוי של תורם והדגמנו כי אבלציה של לימפתיקה לבבית תורמת יכולה להפחית דחייה חריפה, להפחית נזק לשריר הלב ולהאריך את הישרדות השתל. ממצאים אלו מספקים תובנות חדשות ובסיס להבנת תפקיד מערכת הלימפה הלבבית בהשתלת לב.

מבוא

דחיית אלוגרפט לבבי נותרה אחת הסיבוכים השכיחים והחמורים ביותר לאחר השתלת לב, המסווגת בעיקר לדחייה תאית חריפה ודחייה מתווכת נוגדנים. למרות שטיפולים מדכאי חיסון מודרניים שיפרו משמעותית את שיעורי ההישרדות של השתל, דחייה ממשיכה להיות גורם מרכזי בתוצאות ההשתלה. לפי הספרות, כ-12% מהמטופלים חווים לפחות פרק אחד של דחייה חריפה בינונית או חמורה בשנההראשונה לאחר ההשתלה.

מערכת הלימפה הלבבית זוכה לתשומת לב גוברת בשל תפקידה הפוטנציאלי בדחיית השתלות. מעבר לתפקידיה המובסים באיזון נוזלים ובפיקוח חיסוני, למערכת הלימפה תפקיד חשוב בוויסות תגובות החיסוניות. כלי הלימפה משמשים כצינורות ראשיים לתאי החיסון להיכנס ולצאת מהרקמות 2,3. בלב, רשת הלימפה מספקת את התשתית הבסיסית להובלה ולסחזור תאי חיסון, כולל לימפוציטים. דרך מסלול זה, לימפוציטים נודדים מזרם הדם אל המרחב הבין-תמולי, שם הם מבצעים מעקב חיסוני. לאחר מכן, הן מתנקזות לבלוטות הלימפה ולבסוף חוזרות למחזור המערכתי 2,4. יתרה מזאת, מחקרים מצביעים על כך שתאי T ותתי-הקבוצות שלהם ממלאים תפקיד מרכזי בתגובות דחייה חריפות, וההפעלה והנדידה של תאים אלו עשויות להיות מושפעות ממערכת הלימפה5.

למרות שידוע כי כלי לימפה קיימים בלב ויוצרים רשתות דומות לכלי דם, חשיבותם לא זכתה לתשומת לב דומה לאורך השנים. מחקרים הראו כי היעדר כלי לימפה תפקודיים מוביל להיפרטרופיה לבבית בולטת ולבצקת, מה שמעיד על תפקיד מרכזי של הלימפה בשמירה על הומאוסטזיס רקמת הלב6. יתרה מזאת, ניקוז לימפה לקוי או היעדר עלול להפחית את יעילות ניקוי התאים הדלקתיים, ובכך להחמיר תגובות דלקתיות מקומיות ולהשפיע על תהליך העיצוב מחדש של הלב.

במחלות לב, קיימות התערבויות שונות המיועדות לכלי לימפה. במודלים של עכברים, ניתן לעורר חוסר לימפה לבבי על ידי יצירת עכברים Vegfc+/-8. מבחינה קלינית, ניתן להשתמש בהתערבויות אמבוליזציה לימפטיתמדיסטינלית 9 וניתוח חלון פריקרדיאלי זעיר-פולשני10 לטיפול בנוזל פריקרדיאלי צ'ילוסי. למטופלים עם פיזיולוגיית זרימת הדם של פונטן, ניתן לבצע דקומפרסיה לימפטית בניתוח11, באמצעות דקומפרסיה של צינור החזה הדרך העור12, או על ידי הקמת אנסטומוזה לימפה ורידי13. טכניקות חסימה כוללות אמבוליזציה של צינור החזה14, אמבוליזציה סלקטיבית של צינור הלימפה15, וקשירת צינור החזה16. עם זאת, התערבויות ישירות המיועדות לכלי הלימפה של הלב עצמם נשארות מוגבלות.

בהתחשב בתפקיד הקריטי של כלי הלימפה הלבבית, הקמנו מודל חדש להשתלת לב עכברים על ידי הסרת כלי לימפה מרכזיים בלב תורם באמצעות אלקטרוקוטריה. מודל זה שימש לחקר השפעת תפקוד לימפתי של שתל תורם על דחייה חריפה לאחר השתלה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

עכברים זכרים C57BL/6J ו-BALB/c (זכרים, 6-8 שבועות, משקל גוף 25-28 גרם) נשמרו בתנאים ספציפיים ללא פתוגנים. כל ההליכים הניסיוניים בוצעו בהתאם לפרוטוקולים שאושרו על ידי ועדת האתיקה לבעלי חיים של בית החולים פוואי (מספר אישור: 0108-7-800-ZX(X)-019).

הדמיה ואבלציה של כלי לימפה לבביים בעכברים
כדי לדמות תפקוד לימפתי לבבי, כלי הלימפה המרכזיים של הלב הוסרו באמצעות אלקטרוקוטריה.

כל העכברים הורדמו באמצעות הזרקה תוך-פריטונאלית של 1.25% טריברומואתנול במינון של 0.2 מ"ל ל-10 גרם משקל גוף ואווררו מכנית לאורך כל ההליך. לאחר הרדמה עם טריברומואתנול, עכברי BALB/c עברו אינטובציה אנדוטרכיאלית באמצעות קטטר 22 גייג' וחוברו לחוטי אלקטרוקרדיוגרפיה (ECG) (איור 1A, איור משלים S1). בפרמטרים של מכונת הנשמה, יחס הנשימה נקבע על 1:1 או 1:2, עם נפח גאות של 0.3 מ"ל וקצב נשימה של 100 נשימות לדקה. לאחר חיבור הקטטר למכונת הנשמה, מצבו של העכבר היה במעקב צמוד; אינטובציה נחשבה למוצלחת אם קצב הנשימה של העכבר היה תואם לזה של מכונת הנשמה, בעוד שקצב לא עקבי או התרחבות בטנית העידו על כישלון שדורש אינטובציה מחדש. לאחר מכן בוצעה כריתת חזה במרחב הבין-צלעי השמאלי 3-4 עם אורך חתך של כ-1 ס"מ, והשתמשו ברטרקטור לחשיפת כל הלב (איור 1B). לאחר מכן, הוזרק 5 מיקרוליטר של צבע כחול של אוונס תוך-שריר לקצה הלב כדי לראות את כלי הלימפה, עם תקופת המתנה של דקה לאחר ההזרקה לאפשר אטימות מלאה (איור 1C, E; איור משלים S2A-B), מציין כי יש להזריק את הכחול של אוונס באיטיות רבה. לאחר הוויזואליזציה, אושר מיקום כלי הלימפה הקרדיו העיקריים על ידי השוואה לנתונים אנטומיים שדווחו קודם17,18, ואבלציה בוצעה באמצעות עט אלקטרוקוטרי שמוגדר בעוצמה של 10 וואט במצב רציף, עם זמן קרישה של כ-3-7 שניות (איור 1D,F). אלקטרוקרדיוגרפיה (ECG) נבדקה לפני ואחרי האבלציה כדי לוודא היעדר פגיעה וסקולרית (איור 1G,H). לבסוף, לאחר אבלציה לימפטית משמעותית, העכברים עברו הפאריניזציה כהכנה לאיסוף הלב של התורם לאחר מכן. ייצוג סכמטי של ההליך הכירורגי מוצגת באיור 2.

השתלת לב הטרוטופית בטנית
השתלת לב הטרוטופית בחלל הבטן של עכברים בוצעה כפי שתואר קודם19. פרוטוקול קצר מסוכם להלן:

פרוצדורת תורם
בוצעה לפרוטומיה לאורך הלינאה אלבה בעכברי BALB/c, והוזרק 1 מ"ל של 50 U/mL הפארין סלין בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס לווריד הנבוב התחתון, בעוד שהאאורטה הבטנית נחתכה כדי לגרום להפאריניזציה מערכתית. לאחר מכן, הלב נחשף, ו-8-0 תפרים שימשו לקשירת הווריד הנוב העליון השמאלי והימני, אשר הועברו בקצה הדיסטלי של התפרים (איור 3A,B). לאחר מכן, האאורטה בודדה מרקמת השומן הסובבת ונחתכה סמוך לקשת האאורטה (איור 3C), ובוצעה הליך דומה לבידוד וחתיכת עורק הריאה (איור 3D). הווריד הנבוב התחתון במקטע החזה היה קשור ל-8-0 תפרים וחתכו בקצה המרוחק (איור 3E), ולאחר מכן הוורידים הריאתיים נקשרו וחתכו באמצעות תפרי משי קלועות 7-0 (איור 3F). לבסוף, לב התורם שנכרתו נשמר בתמלח פיזיולוגי בטמפרטורה של 4°C להשתלה הבאה, כאשר כל הלבבות נשמרו למשך כ-30 דקות כדי להבטיח עקביות ניסיונית.

נוהל המקבל
הרדימו את העכברים שקיבלו C57BL/6J כהכנה להשתלת לב בבטן. בוצעה לפרוטומיה לאורך הלינאה אלבה כדי לחשוף את האאורטה הבטנית והווריד הנבוב התחתון של העכבר המקבל (איור 4A). לאחר קשירת כלי הדם הענף הגבי של הווריד הנבוב התחתון עם תפרי ניילון של 10-0, השתמשו בקליפסים וסקולריים לחסימת זרימת הדם דרך האאורטה הבטנית והווריד הנבוב התחתון (איור 4B). בהמשך, נוצר חלון באאורטה הבטנית ובווריד הנוב התחתון של העכבר המקבל, והדם נשטף מהכלי הדם עם מלח הפארין. באמצעות תפרי ניילון 11-0, בוצעה אנסטומוזה מקצה לצד כדי לחבר את העורק הריאתי של לב התורם לווריד הנוב התחתון של המקבל ואת האאורטה של לב התורם לאאורטה הבטנית של המקבל (איור 4C-E). לבסוף, שוחררו הקלאמקים הוסקולריים כדי להחזיר את זרימת הדם לעכבר המקבל (איור 4F).

עיצוב ניסיוני
קבוצת הניסוי: כלי לימפה לב-לב בעכברי BALB/c הוצגו באמצעות צבע כחול של אוונס ואבלוט באמצעות עט אלקטרוקוטרי. הלבבות של עכברי BALB/c עם כלי לימפה מופרדים הושתלו בעכברי C57BL/6J.

קבוצת ביקורת: כלי לימפה לבביים בעכברי BALB/c נצפו באמצעות צבע Evans Blue, אך לא בוצעה אבלציה. הלבבות מעכברי BALB/c הושתלו בעכברי C57BL/6J.

במחקר זה, גודל המדגם הוגדר לכל קבוצות הניסוי ונקודות הזמן, כאשר n=5 עכברים לכל קבוצה לבדיקות שבוצעו 24 שעות לאחר השתלת הלב, n=5 לכל קבוצה לבדיקות ב-7 ימים לאחר ההשתלה, ו-n=5 לכל קבוצה לתצפית על זמן הישרדות השתל הלבבי.

לבבות התורמים שנקטפו נשמרו במלח קר בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס למשך 30 דקות לפני השתלת הלב. גם לב תורם בקבוצת הניסוי וגם בקבוצת הביקורת נשמרו במי מלח למשך זמן זהה.

משך ההכאה של שתלי לב הוערך מדי יום באמצעות מישוש בשתי הקבוצות (n=5 לכל קבוצה).

הערכה היסטולוגית ודירוג דחיית פרנכימיה (PR)
דגימות רקמת שריר הלב עברו קיבוע ב-10% פורמלין במשך 48 שעות, ולאחר מכן התייבשות באמצעות סדרת אתנול מדורגת (70%, 80%, 95%, 100%), ניקוי קסילן, הטמעת פרפין וחתך מיקרוטום (4 מיקרון), כאשר החתכים שנוצרו צובעו בהמטוקסילין ואאוזין (H&E). דחיית השתל הוערכה באמצעות ציון PR להשתלת לב, ודרגת פגיעת השתל הוערכה באופן עיוור20.

בדיקת אקו לב
תפקוד הלב הוערך באמצעות מערכת אולטרסאונד (מתמר גלאי 550 במהירות 40 מגהרץ). העכברים הונחו בשכיבה על פלטפורמה מסתובבת של בעלי חיים בזווית 360 מעלות. לאחר הסרת שיער בטן, הוערך תפקוד הלב תחת הרדמה איזופלורנית של 1.0%. שבר הפליטה (EF) של השתל הלב נמדד באמצעות אקו-לב במצב M.

זיהוי סמנים לפגיעות שריר הלב
היקף הנזק לרקמת שריר הלב הוערך על ידי מדידת הביטוי של אנזימים ספציפיים לקרדיומיוציטים בסרום. רמות הטרופונין I בלב (cTnI) נותחו לפי הוראות היצרן.

בלוט מערבי
לאחר 24 שעות לאחר השתלת לב, נאספה רקמת שריר הלב מאזורי כלי הלימפה הראשיים של השתלים הלב, הן בקבוצת הביקורת והן בקבוצות הניסוי. בהתאם לפרוטוקול21 שתואר קודם, נותח ביטוי הסמנים הקשורים לכלי לימפה. רקמות הלב עברו ליזציה יסודית בבופר פירוק RIPA המכיל מעכבי פרוטאז (פניל מתאן סולפוניל פלואוריד). לפני דה-נאטורציה מהחום, ריכוז החלבון נקבע באמצעות ערכת BCA והותאם לריכוז אחיד. החלבון הכולל מכל קבוצה הופרד באמצעות SDS-PAGE והועבר לאחר מכן לממברנת PVDF. ממברנת ה-PVDF נחסמה עם 5% חלב דל שומן (טמפרטורת החדר למשך 1-2 שעות) ולאחר מכן דגרה במהלך הלילה בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס עם הנוגדנים הראשוניים המתאימים. ביום הבא, הקרום טופל בנוגדן משני (אנטי-ארנב, 1:1000) בטמפרטורת החדר למשך 30 דקות. רצועות הממברנה נדגרו עם תמיסת ECL (1-2 מ"ל) וחשפו לצילום התמונות.

הנוגדנים ששימשו היו כדלקמן: נוגדן פוליקלונלי LYVE1 (1:500), נוגדן פודופלנין (1:500), וקולטן אנטי-VEGF 3 (1:50).

ניתוח סטטיסטי
כל התוצאות מבוטאות כממוצע ± שגיאת תקן של ממוצע (SEM). בהשוואה בין שתי קבוצות, בוצעו ניתוחים סטטיסטיים באמצעות מבחן t של סטודנט או מבחן סכום הדירוג של וילקוקסון, בהתאם להתפלגות הנתונים ולמאפיינים. המובהקות הסטטיסטית הוגדרה כ-p < 0.05.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

הערכת תפקוד השתל הלב
מודלים של עכברים להשתלת לב הוקמו הן בקבוצות ביקורת והן בקבוצות ניסוי בהתאם לפרוטוקול המתואר. המצב התפקודי של השתלים הוערך ב-24 שעות לאחר ההשתלה. רמת הביטוי של טרופונין לב בסרום I (cTnI) הייתה גבוהה יותר בקבוצת הניסוי מאשר בקבוצת הביקורת, אך ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית (איור 5A). במקביל, אקו לב לא גילה הבדל משמעותי בחלק ההוצאה של השתלים בין שתי הקבוצות (איור 5B, איור משלים S3

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מערכת הלימפה הלבבית מהווה מרכיב חיוני בשמירה על הומאוסטזיס נוזלי הרקמה ובתמיכה בתפקוד החיסון בלב. על ידי הקלה על ספיגת נוזלים אינטרסטיאלית, הובלת שומנים ותנועת תאי חיסון, היא מבטיחה את ביצועי הלב בתנאים פיזיולוגיים ופתולוגיים כאחד. בשנים האחרונות, עדויות הולכות וגדלות הדגישו את המעורבות הקריטית של מערכת הלימפה הלבבית במחלות לב וכלי דם רבות, כגון אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב והשתלת לב, אשר לעיתים קרובות מאופיינות בבצקת ותגובותדלקתיות.

בתנא...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים שאין להם ניגודי עניינים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע לחוקרים צעירים מצטיינים של סין (82125004; לג'יאנגפינג סונג), פרויקט מפתח ביוטכנולוגיה פרונטרי של תוכנית המחקר והפיתוח הלאומית של משרד המדע והטכנולוגיה של סין (2023YFC3404300; לג'יאנגפינג סונג), והקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מענק מס' 82300464 ליואן צ'אנג).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
עט אלקטרוקואגולציהוייטאיV70
מלקחיים מיקרוסקופייםג'ינז'ונגWA3030
מלקחיים מיקרוסקופייםג'ינז'ונגWA2040
מחזיק מחט מיקרוסקופיג'ינז'ונגYZE010
מחזיק מחט מיקרוסקופיג'ינז'ונגYZE020
מספריים מיקרוסקופייםג'ינז'ונגYBC010
מספריים מיקרוסקופייםג'ינז'ונגYBC020
מחזיק מחטג'ינז'ונגJ32010
מספרייםג'ינז'ונגY00010
מכונת הנשמה לבעלי חיים קטניםג'ואודיDW-300

מקורות

  1. Khush, K. K., et al. The international thoracic organ transplant registry of the international society for heart and lung transplantation: Thirty-sixth adult heart transplantation report - 2019; focus theme: Donor and recipient size match. J Heart Lung Transplant. 38 (10), 1056-1066 (2019).
  2. Ravaud, C., Ved, N., Jackson, D. G., Vieira, J. M., Riley, P. R. Lymphatic clearance of immune cells in cardiovascular disease. Cells. 10 (10), 2594(2021).
  3. Miyasaka, M., Tanaka, T. Lymphocyte trafficking across high endothelial venules: Dogmas and enigmas. Nat Rev Immunol. 4 (5), 360-370 (2004).
  4. Cooper, S. T. E., Lokman, A. B., Riley, P. R. Role of the lymphatics in cardiac disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 44 (6), 1181-1190 (2024).
  5. Chen, Z., et al. Single-cell RNA sequencing reveals immune cell dynamics and local intercellular communication in acute murine cardiac allograft rejection. Theranostics. 12 (14), 6242-6257 (2022).
  6. Lin, Q. Y., Zhang, Y. L., Bai, J., Liu, J. Q., Li, H. H. VEGF-C/VEGFR-3 axis protects against pressure-overload induced cardiac dysfunction through regulation of lymphangiogenesis. Clin Transl Med. 11 (3), e374(2021).
  7. Roh, K., et al. Exercise-induced cardiac lymphatic remodeling mitigates inflammation in the aging heart. Aging Cell. 24 (6), e70043(2025).
  8. Karkkainen, M. J., et al. Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. Nat Immunol. 5 (1), 74-80 (2004).
  9. Agrawal, A., Verma, B. R., Brooksbank, J., Khayata, M., Klein, A. L. Symptomatic recurrent chylopericardium: How to manage this rare entity. JACC Case Rep. 3 (10), 1318-1321 (2021).
  10. Long, W., Cai, B., Liu, Y., Zheng, S., Luo, J. A novel minimally invasive surgical technique (Long procedure) for treating chylopericardium. J Thorac Dis. 16 (12), 8743-8753 (2024).
  11. Hraska, V., et al. Innominate vein turn-down procedure for failing Fontan circulation. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu. 23, 34-40 (2020).
  12. Smith, C. L., Hoffman, T. M., Dori, Y., Rome, J. J. Decompression of the thoracic duct: A novel transcatheter approach. Catheter Cardiovasc Interv. 95 (2), E56-E61 (2020).
  13. Weissler, J. M., et al. Lymphovenous anastomosis for the treatment of chylothorax in infants: A novel microsurgical approach to a devastating problem. Plast Reconstr Surg. 141 (6), 1502-1507 (2018).
  14. Nadolski, G. J., Itkin, M. Lymphangiography and thoracic duct embolization following unsuccessful thoracic duct ligation: Imaging findings and outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg. 156 (2), 838-843 (2018).
  15. Tomasulo, C. E., et al. Lymphatic disorders and management in patients with congenital heart disease. Ann Thorac Surg. 113 (4), 1101-1111 (2022).
  16. Bender, B., Murthy, V., Chamberlain, R. S. The changing management of chylothorax in the modern era. Eur J Cardiothorac Surg. 49 (1), 18-24 (2016).
  17. Flaht-Zabost, A., et al. Cardiac mouse lymphatics: Developmental and anatomical update. Anat Rec (Hoboken). 297 (6), 1115-1130 (2014).
  18. Pu, Z., et al. Cardiac lymphatic insufficiency leads to diastolic dysfunction via myocardial morphologic change. JACC Basic Transl Sci. 8 (8), 958-972 (2023).
  19. Niimi, M. The technique for heterotopic cardiac transplantation in mice: Experience of 3000 operations by one surgeon. J Heart Lung Transplant. 20 (10), 1123-1128 (2001).
  20. Stewart, S., et al. Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant. 26 (12), 1229-1242 (2007).
  21. Li, P., et al. FPR1 affects acute rejection in kidney transplantation by regulating iron metabolism in neutrophils. Mol Med. 31 (1), 23(2025).
  22. Wang, Y. C., et al. Lymphangiogenesis, a potential treatment target for myocardial injury. Microvasc Res. 145, 104442(2023).
  23. Garmy-Susini, B., et al. Cardiac lymphatic system. Med Sci (Paris). 33 (8-9), 765-770 (2017).
  24. Wang, T., et al. The important role of the chemokine axis CCR7-CCL19 and CCR7-CCL21 in the pathophysiology of the immuno-inflammatory response in dry eye disease. Ocul Immunol Inflamm. 29 (2), 266-277 (2021).
  25. Cursiefen, C., et al. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (8), 2666-2673 (2004).
  26. Nykanen, A. I., et al. Targeting lymphatic vessel activation and CCL21 production by vascular endothelial growth factor receptor-3 inhibition has novel immunomodulatory and antiarteriosclerotic effects in cardiac allografts. Circulation. 121 (12), 1413-1422 (2010).
  27. Edwards, L. A., et al. Chronic rejection of cardiac allografts is associated with increased lymphatic flow and cellular trafficking. Circulation. 137 (5), 488-503 (2018).
  28. Gong, H., et al. Fibroblasts facilitate lymphatic vessel formation in transplanted heart. Theranostics. 14 (5), 1886-1908 (2024).
  29. Choi, Y. H., et al. Dual role of vascular endothelial growth factor-C in post-stroke recovery. J Exp Med. 222 (2), e20231816(2025).
  30. Kim, J. D., et al. APOA1 binding protein promotes lymphatic cell fate and lymphangiogenesis by relieving caveolae-mediated inhibition of VEGFR3 signaling. Nat Commun. 16 (1), 9286(2025).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

Evans BlueWestern BlotHematoxylin Eosin
צור קשר
המלצה לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

2026 © זכויות יוצרים MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.