מודלים של בעלי חיים הקשורים לשבץ: מתודולוגיות, יישומים ופרספקטיבות תרגומיות

Chenglong Shi; Mengyuan Xu; Yanmei Li; Lei Zhao; Haitao Xu; Lei Xian; Zhenyu Wang; Longjie Qin; Xiao-li Min

doi:10.3791/70147

מאמר סקירה

מודלים של בעלי חיים הקשורים לשבץ: מתודולוגיות, יישומים ופרספקטיבות תרגומיות

DOI:

10.3791/70147

⸱

19 במאי 2026

Chenglong Shi^*¹^,² , Mengyuan Xu^*³ , Yanmei Li^*⁴ , Lei Zhao¹^,² , Haitao Xu¹^,² , Lei Xian¹^,² , Zhenyu Wang¹^,² , Longjie Qin¹^,² , Xiao-li Min¹^,²

¹Department of Psychiatric Sleep Medicine Center, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, ²Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, ³Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, ⁴Department of Rehabilitation, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University

^* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סקירה זו בוחנת מודלים עיקריים של בעלי חיים לשבץ, ומעריכה את עקרונותיהם הטכניים, חוזקותיהם ומגבלותיהם. הדגש מושם על עיצוב קפדני, מיושר קלינית ורלוונטיות תרגומית. קידום פלטפורמות משולבות עם תחלואה נלווית, הערכה מונחית ביומרקר ואימות בין-מיני יהיו חיוניים לשיפור ההצלחה הפרה-קלינית לקלינית בפיתוח טיפול בשבץ.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

שבץ ממשיך להיות גורם מוביל למוות ולנכות ברחבי העולם. למרות שמאות סוכנים נוירו-מגינים שהראו פוטנציאל במחקרים פרה-קליניים, כמעט כולם נכשלו בניסויים קליניים, בעיקר בשל אי-עקביות בין מודלים של בעלי חיים למצב האנושי. סקירה זו מספקת סקירה מקיפה של מודלים ניסיוניים של שבץ, הכוללים שבץ איסכמי (חסימת עורק מוחי אמצעי, פוטוטרומבוזיס, מודלים טרומבואמבוליים, היצרות כלי דם המושרה על ידי אנדותלין-1, איסכמיה גלובלית), שבץ דימומי (דימום תוך-מוחי, דימום תת-עכבישי, המטומה אפידורלית), מודלים הקשורים למחלות כלי דם מוחיות (מפרצת תוך-גולגולתית, עיוות עורקי-ורידי), מודלים ספונטניים עם נטייה לשבץ מוחי (יתר לחץ דם, אנגיופתיה עמילואידית מוחית), ומודלים למצב מיוחד (אנצפלופתיה היפוקסית-איסכמית של יילודים, היפופרפוזיה מוחית כרונית, סיבוכים לאחר שבץ כגון אפילפסיה, דיכאון, דיספגיה ופגיעה קוגניטיבית). אנו מסכמים באופן שיטתי את הגישות הטכניות, הפרמטרים הקריטיים, היתרונות והמגבלות של כל מודל, ומדגישים את יישומיהם בלימוד נוירופרוטקציה, רפרפוזיה, התרחבות המטומה, דלקת, הפרעת מחסום דם-מוח ואסטרטגיות שיקום. בהתאם להנחיות בינלאומיות כמו STAIR ו-ARRIVE, אנו מדגישים את חשיבות תכנון המחקרים הקפדני, הכולל שליטה במינים, זן, מין, גיל ותחלואות נלוות, וכן מדדי תוצאות התואמים תרחישים קליניים. כיוונים עתידיים כוללים פיתוח מודלים היברידיים ומשולבים עם תחלואה נלווית שישקפו את ההטרוגניות של שבץ אנושי, יישום אימות בין-מיני, שילוב הדמיה וסמנים ביולוגיים של דם בתהליכי עבודה פרה-קליניים, וקידום פלטפורמות תרגום לתרופות ומכשירים חדשים. גישור הפער בין מידול בעלי חיים לעיצוב ניסויים קליניים יהיה קריטי להאצת גילוי טיפולי שבץ יעילים.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

שבץ הוא גורם מוביל למוות ולנכות ארוכת טווח ברחבי העולם, ומטיל נטל חברתי ובריאותי משמעותי. תוצאות ה-Global Burden of Disease האחרונות מצביעות על כך שבשנת 2021 היו כ-11.9 מיליון מקרי שבץ מקריים; מתוכם, 65.3% היו איסכמיים, 28.8% דימום תוך-מוחי (ICH), ו-5.8% דימום תת-עכבישי (SAH)^1,2. למרות שטיפולי רפרפוזיה—תרומבליזה תוך-ורידית עם מפעיל פלזמינוגן רקומביננטי (rt-PA) וטרומבקטומיה מכנית—שינו את הטיפול האקוטי, רק מיעוט מהמטופלים כיום מקבלים או נהנים מטיפולים אלו ^3,4. יתרה מזאת, גישות נוירופרוטקטיביות רבות שהיו יעילות במחקרים על בעלי חיים נכשלו בניסויים קליניים, מה שמדגיש פער תרגומי מתמשך⁵. תורם מרכזי הוא שההצלחה נמדדת באופן שונה בין מחקרים וסביבות, החל מפגיעה היסטולוגית חריפה ועד התאוששות פונקציונלית ארוכת טווח, ושילוב הולך וגדל של פנוטיפינג אורך ורב-מודלי.

מודלים של בעלי חיים הם חיוניים ברצף התרגומי הזה. מאמצע^המאה ה-20, תכשירים מגוונים קידמו את ההבנה של הפתופיזיולוגיה המוחית-וסקולרית, מפל איסכמיה, דינמיקה דימומית ודלקת נוירולוגית ותיקון. הן משרתות שלוש מטרות עיקריות: (i) להגדיר מנגנונים תאיים ומולקולריים של פגיעה איסכמית ודימומית; (ii) לסנן ולייעל אסטרטגיות נוירופרוטקטיביות ושיקום נוירולוגי; ו-(iii) לספק פלטפורמות גישור להתערבויות אנדווסקולריות, שיקומיות ומערכות טיפול ^6,7. חשוב לציין שבחירת המודל צריכה להיות מונעת על ידי התרחיש הקליני ונקודת הסיום העיקרית (למשל, ביולוגיית רפרפוזיה, רעילות הקשורה להמטומה, פגיעות מוח מוקדמות, או תוצאה התנהגותית ארוכת טווח), ולא על ידי נוחות פרוצדורלית. בהינתן ההטרוגניות הבולטת של שבץ אנושי — המעוצבת על ידי גיל, מין, מחלות נלוות, אנטומיה וסקולרית ותת-סוג אטיולוגי — אין מודל יחיד שיכול לשחזר את המציאות הקלינית במלואה; מודלים משלימים נדרשים כדי לאמץ תרחישים ספציפיים ^6,7.

ההתפתחות של מודלים של שבץ עקבה מקרוב אחרי הצרכים הקליניים. פותחו פרדיגמות מוקדמות של איסכמיה גלובלית (למשל, חסימת ארבעה כלי דם) כדי לחקור אנצפלופתיה היפוקסית-איסכמית (HIE) ופגיעה לאחר דום לב⁸. מודל חסימת העורק המוחי האמצעי (MCAO) שהוצג על ידי קויזומי ושופר על ידי לונגה אפשר איסכמיה קבועה או זמנית ללא קרניקטומיה, מה שהאיץ מאוד את המחקר המותאם לסתימת כלי דם גדולים (LVO) ולרפוזיה ^9,10. פרדיגמות איסכמיה מוקדיות מאוחרות יותר התגוונו כדי לאזן בין שליטה ניסויית לריאליזם תרומבומבולי: מודלים תרומבומבוליים מסייעים בהערכת תרומבוליזיס ואנטיטרומבוטיקה¹¹; שיטות פוטותרומבוטיות מייצרות אוטמים קורטיקליים מסומנים בחדות המתאימים למחקרים ברמת המעגל ולשיקום¹²; והזרקת אנדותלין-1 (ET-1) מיקרו-הזרקה יוצרת היצרות כלי דם ממוקדת מרחבית, הפיכה, למידול מחלות כלי דם קטנים ונגעים עמוקים¹³. בשבץ דימומי, מודלים של ICH מונעים על ידי קולגנאז ומודלים אוטולוגיים של דם, יחד עם מודלים של ניקוב אנדווסקולרי (EVP) של SAH, מספקים הבנה מתקדמת של התרחבות המטומה, נוירוטוקסיות של מוצרי דם, פגיעות מוח מוקדמת (EBI) ועווית כלי דם 14,15,16,17. בשנים האחרונות, פרדיגמות ממוקדות מצבים מיוחדים וסיבוכים — כולל HIE יילודים, היפופרפוזיה כרונית/פגיעה קוגניטיבית וסקולרית (VCI) וסיבוכים מערכתיים לאחר שבץ — שימשו כדי לשקף טוב יותר את הגיוון הקליני ומסלולי ההחלמה^18,19.

עם זאת, האתגרים נשארו. הבדלים אנטומיים ופיזיולוגיים בין מכרסמים לבני אדם מגבילים את התרגום הישיר ומניעים מחקרים משלימים בבעלי חיים גדולים ובסלקטיבי, בפרימטים לא-אנושיים (NHPs)²⁰. שונות בין המעבדה בטכניקת הניתוח, משך החסימה, המעקב הפיזיולוגי ומדדי התוצאה פוגעים בשחזוריות; מטא-מחקר מדגיש ליקויים באקראיות, עיוורון, תכנון גודל מדגם ודיווח שקוף^21,22. בנוסף, הדומיננטיות של בעלי חיים צעירים ובריאים בדרך כלל וקריאות קצרות טווח במחקרים פרה-קליניים מנוגדות למציאות הקלינית של הזדקנות, ביולוגיה ספציפית למין, נטל מחלות נלוות ואינטראקציות בין חיסון למוח שמעצבות הן פציעה חריפה והן החלמה ארוכת טווח. כדי לשפר את הקפדנות והיישור התרגומי, המלצות השולחן העגול לתעשיית האקדמיה לטיפול בשבץ (STAIR) מדגישות כוח מוגדר מראש, אקראיות/עיוורון, נקודות קצה קליניות משמעותיות, שילוב מחלות נלוות, אימות רב-מודלי ושכפול בין מעבדות; ARRIVE 2.0 מספק תקני דיווח מפורטים. יישום עקבי של פרקטיקות אלו חיוני לחיזוק השחזוריות ותוקף התרגום 23,24,25. על רקע זה, יש צורך בסינתזה שיטתית של מודלים בעלי חיים הקשורים לשבץ. בסקירה זו אנו מסווגים מודלים איסכמיים, דימומיים, מצבים מיוחדים ומודלים מגשרים; סימן פשרות חוצות מודלים (תוקף מבנה, שחזוריות ויישור נקודות קצה); ולספק מסגרת תמציתית לבחירת מודל—הנתמכת בטבלה השוואתית מובנית—שתנחה את בחירת המודל בהתאם למטרות המחקר וכוונת התרגום.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

גישות מתודולוגיות למידול שבץ

הפיתוח המתודולוגי של מודלים של בעלי חיים לשבץ נמשך יותר מחצי מאה. המטרה המרכזית היא לשחזר, בנאמנות המרבית, את התהליכים הפתופיזיולוגיים של שבץ בבני אדם בתנאים ניסיוניים, תוך הבהרה מפורשת של פשרות בין תוקף הקונסטרקט, שליטה ניסויית ויישור נקודות קצה. בפועל, בחירת מודל צריכה להתחיל מהתרחיש הקליני ומהקריאה הראשית, ואז לאזן בין היתכנות לשחזוריות. בהתאם לסוג שבץ ולתרחיש קליני, ניתן לקבץ מודלים נפוצים לארבע קטגוריות: מודלים איסכמיים, מודלים דימומיים, מודלים למצב מיוחד, ומודלים של בעלי חיים גדולים ומודלים של NHP. טבלה 1 מסכמת תכונות רלוונטיות להחלטה (מיקוד מכני, פרופיל נגע טיפוסי, שונות, ומקרי שימוש מתאימים ביותר) כדי לתמוך בבחירת מודל מכוונת מטרה.

מודלים איסכמיים

מודלים איסכמיים של שבץ שואפים לשחזר את אובדן הפרפוזיה המוחית הנגרם על ידי LVO, תסחיף דיסטלי, חסימה מיקרווסקולרית או היפופרפוזיה מערכתית. הן משמשות לעיתים קרובות לחקירת התפתחות הליבה והפנמברה של אוטם, פגיעות רפרפוזיה, הגנה עצבית והחלמה. מכיוון שאין פרדיגמה אחת שתופסת את כל התכונות הקליניות, ההבחנה המעשית המרכזית היא האם המודל נותן עדיפות לשליטה ניסויית (למשל, טופוגרפיה של הפצע ותזמון) או לריאליזם תרומבומבולי (למשל, ביולוגיית קרישים וריקנליזציה). הפרדיגמות העיקריות כוללות סיב תוך-לומינלי MCAO, מודלים טרומבואמבוליים, פוטותרומבוזה, היצרת כלי דם ET-1, ואיסכמיה/היפוקסיה–איסכמיה גלובלית (HI).

חסימת עורק המוח האמצעי

מבין הפרדיגמות האיסכמיות, סיב תוך-לומינלי MCAO נותר הטכניקה הנפוצה והרב-שימושית ביותר לבעלי חיים קטנים. תואר במקור על ידי קויזומי ושופר על ידי לונגה, הוא מאפשר איסכמיה מוקדית קבועה או חולפת ללא קרניאקטומיה, מה שהופך אותו לסוס עבודה מעשי למחקרים מכניים והתערבותיים ^9,10. בעצם, חוט קוטע זמנית את זרימת ה-MCA, ומשך החסימה משמש כמנוף עיקרי לכוונון חומרת הפציעה ולמידול ריפרפוזיה^26,27. כתוצאה מכך, MCAO היה גורם מרכזי בהגדרת דינמיקת הליבה-פנומברה וביולוגיית פגיעות הרפוזיה, ומספק אנלוג ניסיוני נפוץ ל-LVO אקוטי ואחריו פתיחת כלי דם^{מחדש 28}.

עם הזמן, השיפורים התמקדו פחות בחידוש פרוצדורלי ויותר בבקרת איכות ושחזוריות. ניטור פיזיולוגי ואישור של הפחתה חזקה בזרימת הדם המוחי במהלך החסימה (וההתאוששות מהרפוזיה) משמשים באופן נרחב לזיהוי כשל טכני ולהפחתת שונות בין בעלי חיים 29,30,31. במעבדות שונות, דיווח שקוף על פרמטרים מרכזיים (מאפייני בעלי חיים, בקרת הרדמה/טמפרטורה, משך החסימה וקריטריוני ההדרה) חשוב לעיתים קרובות יותר להשוואה מאשר וריאנטים פרוצדורליים קלים 29,30,31.

מגבלות מוכרות באותה מידה. MCAO תלוי במפעיל ועלול להוביל לפגיעות כלי דם וסיבוכים דימומיים, ונזק לא מדויק או תרמופיזיולוגיה לא מאוזנת עלולים לבלבל תוצאות אם לא מנוטרים^32,33. יתרה מזאת, הבדלים באנטומיה הצדדית והזן תורמים לשונות בגודל האוטם גם בתנאים זהים לכאורה³⁴. לבסוף, מכיוון ש-MCAO הוא אירוע חסימה מכנית ולא מונע על ידי קרישת דם, הוא אינו אופטימלי לבדיקה ישירה של אסטרטגיות תרומבליזה או מיקוד קרישים; פרדיגמות טרומבואמבוליות מתאימות יותר כאשר ביולוגיית קרישי הדם, ויעילות התעלות מחדש הן מרכזיות^35,36. ביחד, MCAO ממוקמת בצורה הטובה ביותר ל: (i) מחקרים מבוקרים של פתוביולוגיה איסכמית מוקדית, ו-(ii) הערכת ההגנה העצבית המשותפת בעידן הרפרפוזיה — בתנאי שמעקב, קריטריונים מוגדרים מראש וקפדנות הדיווח קיימים.

מודלים תרומבומבוליים

פרדיגמות טרומבואמבוליות משחזרות את הרצף הקליני הרלוונטי של חסימת קריש דם תוך-כלי וריקנליזציה ספונטנית או מונעת על ידי טיפול, ובכך מעניקות תוקף פנים גבוה לשבץ קרדיואמבולי ושבץ אטרומבוטי נבחר. הערך הייחודי שלהם הוא שביולוגיית קרישי דם ודינמיקת התעלות מחדש משולבות במודל הפציעות, מה שהופך אותן לבחירה המועדפת כאשר שאלת המחקר מתמקדת בתרומבליזה, טיפול אנטי-תרומבוטי, אמבוליזציה דיסטלית, אי-ריפלו, או טרנספורמציה דימומית. הכנות עכשוויות כוללות (i) הזרקת קרישי דם אוטולוגיים מוכנים לעורק הקרוטיד הפנימי או ישירות ל-MCA ליצירת חסימה אמבולית בעורקים גדולים במכרסמים; (ii) היווצרות קרישים שמופעלים על ידי תרומבין במקום במקור ה-MCA, המאפשרת שליטה הדוקה בתזמון החסימה ובדיקות שיטתיות של rt-PA; ו-(iii) וריאנטים אנדווסקולריים, מאומתים בהדמיה, התואמים לאנגיוגרפיה, LDF וקריאות MRI 35,37,38,39,40. בין וריאנטים אלו, אישור של חסימה/קנליזציה (מבוססת זרימה או תמונה) הוא מרכזי לפרשנות נקודות קצה של יעילות ותופעות לוואי 35,37,38,39,40,41.

בחירת מודלים במחלקה זו צריכה להיות מונעת על ידי האיזון הרצוי בין ריאליזם תרומבומבולי לשליטה ניסיונית. הרכב הקרישים ואסטרטגיית ההפצה משפיעים על יציבות החסימה, טופוגרפיית הנגע ורגישות לליטית 35,38,39,40. במקום למנות את כל פרמטרי ההכנה, נקודת החלטה מעשית היא האם המחקר דורש תגובתיות של ריקנליזציה: קרישי דם אוטולוגיים או עשירים בפיברין מאפשרים מחקרי תרומבליזה, בעוד שסוכנים תסחיפים אינרטיים (למשל, מיקרוספירות) מספקים אמבוליזציה מוגדרת במינון, המתאימה למידול עומס מיקרו-איטום והתפתחות נגעים מאוחרת, אך הם ברובם בלתי הפיכים ולכן פחות אינפורמטיביים ליעילות תרומבליזה^42,43^,⁴⁴^, ⁴⁵^, ⁴⁶. מודלים של פגיעות קרוטיד במעלה הזרם (למשל, טרומבוזה מונעת על ידי FeCl₃ עם אמבוליזציה במורד הזרם) יכולים לתמוך בסקר אנטי-תרומבוטי אך בדרך כלל מניבים הטרוגניות רבה יותר בכלי המטרה התוך-גולגולתיים ובהתפלגות הנגעים^47,48. לפיתוח מכשירים ולביולוגיה פרי-פרוצדורלית, מודלים של תסחיף כלי דם גדולים בארנבים וחזירים מאפשרים באופן ייחודי הנחיה פלואורוסקופית וקרישה באמצעות קטטרים בקנה מידה אנושי, המשלים את תסחיף הקרישה של מכרסמים לבדיקות פרמקולוגיות ושאלות מערכות טיפול^41,49.

המגבלות העיקריות של מודלים של תסחיף תרומבולי הן שונות ושליטה. בהשוואה ל-MCAO של סיב תוך-לומינלי, הטרוגניות באתר הקריש, פיצול, ליזיס ספונטני ואמבוליזציה מחוץ למטרה מגבירים את הפיזור בנפח האוטם ובתוצאות הנוירולוגיות ויכולים לגרום לנגעים רב-מוקדיים שמסבכים את ההסקה המכניסטית 37,38,39,42 . בהתאם לכך, מחקרים נהנים מקריטריונים מוגדרים מראש להכללה/הוצאה (למשל, ספי נפילת זרימה, אישור חסימה אנגיוגרפית), חלונות טיפוליים מוגדרים, ומינון וניטור RT-PA מתואמים בין מינים/זנים, יחד עם דיווח שקוף המותאם לעקרונות ARRIVE/STAIR^37,39. כאשר הם סטנדרטיים בקפדנות, פרדיגמות טרומבואמבוליות מספקות אחת הפלטפורמות הקליניות התואמת ביותר לבדיקת תרופות רפרפוזיה ולניתוח מנגנוני פגיעה הקשורים לתקנליזציה.

פוטותרומבוזיס

פוטותרומבוזיס משלבת אספקה מערכתית של פוטוסנסיטייזר (קלאסית רוז בנגל) עם תאורה מוקדית לקורטיקה כדי לגרום לקרומבוזיס מיקרווסקולרי מהיר ומוגבל במרחב ואוטם מוגבל. השיטה, שהוצגה על ידי ווטסון ועמיתיו, היא זעיר-פולשנית (לעיתים טרנס-גולגולתית), נגישה טכנית, ומניבה נגעים קורטיקליים שניתנים לשחזור רב ללא כריתת גולגולת, מה שהופך אותה לשימוש נרחב במחקרים הדורשים מיקוד מדויק בנגיעים ושונות נמוכה בין בעלי חיים¹². בתוך נוף המודל הרחב יותר, פוטותרומבוזיס מייצגת פרדיגמה בעלת שליטה גבוהה: היא מעדיפה שכפול מרחבי וגאומטריית נגעים על פני ריאליזם תרומבומבולי ופיזיולוגיית ריפרפוזיה. שיפורים עכשוויים—כולל תנאי תאורה סטנדרטיים עם כיול ספציפי לזן ואישור זרימה/הדמיה—משפרים עוד יותר את השליטה בגודל ומיקום הנגע⁵⁰. גרסאות מפותחות מרחיבות את התועלת שלהן, החל מפגיעות פוטוטרומבוטיות ממוקדות כלי דם ועד לגישות חסימה של כלי דם יחיד המדמות מיקרו-אפרקטים ברזולוציה כמעט תאית 51,52,53,54. ביחד, תכונות אלו מעניקות שכפול מצוין ומיקוד מרחבי, עם התאמה קלינית לאוטמים מיקרו-קורטיקליים וקטנים ומוגבלים.

מעשית, הבחירה העיקרית בעיצוב היא בקנה המידה המרחבי הרצוי ובעומק הפציעה (נגע קורטיקלי טריטוריאלי לעומת מיקרו-איפרקט לעומת חסימה חד-חדרת), ולא כיוונון פרוצדורלי עדין. פרמטרי הפרוטוקול (מינון הפוטסנסיטייזר, גאומטריה/חשיפה של תאורה, הכנת גולגולת ואישור זרימה בזמן אמת) מווסתים את גודל האוטם והטופוגרפיה^{של 50}, אך ברוב היישומים מספיק לדווח על משתנים אלה בשקיפות ולאמת את מיקום/היקף הנגע באמצעות קריאות סטנדרטיות. הוצגו מספר התאמות כדי להעריך טוב יותר נגעים מתפתחים או הטרוגניים, כולל פרדיגמות שמרחיבות את אזור הפגיע הפרי-נגעי ועיצובי תאורה בצורת טבעת שמייצרים גאומטריה מובנית של שבץ באבולוציה^55,56. פוטותרומבוזיס ממוקדת עומק (למשל, חסימה מונחית כלי דם על ידי שני פוטונים) מאפשרת ניתוח מכני של כשל מיקרווסקולרי, מגבלות צדדיות, דלקת פריוסקולרית והפרעת מחסום דם-מוח (BBB) עם נאמנות מרחבית גבוהה^53,57.

מגבלות פנימיות מאזנות את היקף התרגום. מכיוון שפוטותרומבוזיס גורמת לחסימה מיקרווסקולרית עשירה בטסיות עם הפרעה מוקדמת ל-BBB וגיוס מגעוני מינימלי, היא בדרך כלל מניבה מעט או ללא פנומברה פיזיולוגית ומגיבה בצורה לקויה ל-rt-PA, מה שמגביל את השימושיות שלה במחקרי תרומבוליזיה או רפרפוژنיה^50,58. הנגעים הם בעיקר קורטיקליים, עם גמישות מוגבלת לאזורים עמוקים אלא אם כן משתמשים בגישות מיוחדות 52,53,54. בהתאם לכך, פוטותרומבוזיס ממוקמת בצורה הטובה ביותר למחקרים שבהם טופוגרפיה קורטיקלית ניתנת לשחזור היא חיונית—כגון מיקרואינפרקטים קורטיקליים, פלסטיות מעגלים, שיקום רלוונטי לשיקום, ופתולוגיה של BBB—ולא לפרדיגמות המבוססות על פנומברה שניתן להציל אותן, קנליזציה מחדש של כלי דם גדולים, או ריפרפוזיה מבוססת מכשירים.

היצרת כלי דם אנדותלין-1

מודל התכווצות כלי הדם ET-1 גורם לאיסכמיה מוקדית באמצעות הזרקה סטריאוטקסית של ET-1 סמוך לכלי הדם המוחיים המטרה או לאזורים פרנכימליים מוגדרים (למשל, קורטקס, סטריאטום, קפסולה פנימית)^20,59,60,61. ET-1 מפעיל קולטני ETA/ETB על שריר חלק וסקולרי ואנדותל, וגורם להיצרות מהירות ותלויה במינון ולירידה משמעותית ב-rCBF, בדרך כלל מלווה ברפוזיה הדרגתית וספונטנית כאשר הפפטיד מתפזר 20,59,60,62. בתוך ספקטרום המודל האיסכמי, ET-1 הוא פרדיגמת מיקוד מדויקת: הוא שימושי במיוחד כאשר מיקום הנגע (כולל פציעה תת-קורטיקלית/דומיננטית של חומר לבן) ופנוטיפים התנהגותיים ששכפוליים הם המטרות העיקריות. בהתאם לכך, גישות ET-1 יכולות לגרום לפציעות תת-קורטיקליות או פציעות ממוקדות קפסולה פנימית, שגורמות לליקויים סנסורימוטוריים עקביים ולעיתים משמשות כאנלוגים ניסיוניים לתסמונות לקונריות 61,63,64. בהשוואה ל-MCAO של סיב תוך-לורי, מידול ET-1 הוא טכנית פשוט ומינימלי פולשני (בדרך כלל דורש רק חור קטן), וניתן ליישם אותו בפרדיגמות ערות או בהרדמה קלה כדי להפחית בלבולים הקשורים להרדמה כאשר התאוששות התנהגותית היא נקודת סיום מרכזית 20,59,60.

ברוב עיצובי המחקר, הבחירה המעשית העיקרית היא השטח המיועד (מסלולי מוטורי קורטיקלי–סטריאטל לעומת עמוקים) ולא הגרסה הספציפית של המשלוח. ניתן למקד את ET-1 באופן פריוסקולרי בשטח MCA כדי להעריך פגיעה קורטיקלית-סטריאטלית, או להעביר למבנים עמוקים (למשל, קפסולה פנימית) כדי למודל נזק למסלול מוטורי מוקדי עם ליקויים מתמשכים 60,61,62,65. בעוד שמינון ההזרקה ונפח מווסתים את עומק ומשך התכווצות כלי הדם, מינון אגרסיבי יכול להגדיל את השונות והתמותה, ולכן טיטרציה וקריטריונים מוגדרים מראש להכללה/הוצאה הם קריטיים לשחזוריות⁶². הבדלים בין מינים לזנים משפיעים גם הם על הרגישות, כאשר לעכברים מראים לעיתים קרובות התכווצות כלי דם מוחלשת ביחס לחולדות, מה שמדגיש את הצורך בכיול פיילוט ודיווח שקוף של קואורדינטות, מינון/נפח, הרדמה/בקרת טמפרטורה ומעקב פיזיולוגי 20,59,60,66,67. כאשר אפשרי, אישור זרימה (או אימות נגעים מבוסס דימות סטנדרטי) מחזק את היכולת לפרשנות ואת ההשוואה בין מחקרים 20,59,60,68.

המגבלות משקפות את הפתופיזיולוגיה הבסיסית של המודל. ET-1 גורם לעווית כלי דם במקום טרומבוזה תוך-לומינלית, ולכן אינו תופס סתימה מונעת קרישים, תגובתיות תרומבוליטית או ריקנליזציה מתווכת המכשיר 20,59,60. דיפוזיה של פפטידים יכולה לתרום להיצרות כלי דם מחוץ למטרה ולהשפעות לא איסכמיות, והטריטוריה האיסכמית שנוצרת עשויה להציג צפצוף מוגבל או לא טיפוסי בהשוואה לחסימת כלי דם גדולים אמבולית 20,37,59,60. ביחד, ET-1 מתאים ביותר למחקרים מכניים ושיקומיים שדורשים נגעים קורטיקליים או עמוקים ספציפיים אנטומית (כולל פגיעה הדומיננטית של חומר לבן), בעוד שהוא פחות מתאים למחקרים המתמקדים בביולוגיית קרישי דם, תרומבוליזיס או רפרפויזיה אנדווסקולרית. כאשר הוא משולב עם ניטור קפדני ודיווח שקוף התואמים את עקרונות STAIR/ARRIVE, ET-1 נשאר פלטפורמה חשובה למידול פנוטיפים רלוונטיים למחלות כלי דם קטנים ולהחלמה ספציפית למעגל 20,60,61,64.

איסכמיה גלובלית/היפוקסיה-איסכמיה

מודלים של איסכמיה גלובלית בוחנים פגיעות מוח הנגרמות מהיפופרפוזיה מערכתית או מחסור בחמצן, ומהווים יסוד למחקרים של אנצפלופתיה לאחר דום לב והיריסטול הילודים יילודים. בתוך נוף מודל השבץ, התכונה המגדירה שלהם היא פגיעה איסכמית במוח שלם (או במוח הקדמי) עם רפרפוזיה, מה שהופך אותם למתאימים ביותר לשאלות של פגיעות סלקטיבית של עצבים, פגיעות רפרפוזיה גלובלית והגנה עצבית ברמת המערכת (למשל, ניהול טמפרטורה ממוקד), ולא לביולוגיה של סתימת כלי דם גדולים ספציפית לאזור. אצל מכרסמים בוגרים, איסכמיה חולפת בקדמת המוח נגרמת לעיתים קרובות על ידי פרדיגמות של חסימה חוליתית/קרוטידית או על ידי חסימה קרוטידית בשילוב עם היפוטנסיבית מבוקרת, מה שגורם למוות נוירוני מאוחר ב-CA1 בהיפוקמפוס ובאזורים פגיעים אחרים ומסכם מאפיינים מרכזיים של פגיעת דום לב-רפרפוזיה 8,69,70,71,72 . התאמות העכברים לאיסכמיה בקדמת המוח ופרוטוקולים סטנדרטיים שיפרו את ההיתכנות והניטור בבעלי חיים קטנים 73,74,75. מכיוון שהאנטומיה הצדדית מעצבת מאוד את דפוסי הפציעות, בחירת מינים וזן אינה בחירה לוגיסטית בלבד אלא קובעת את התפוצה והיכולת לשחזור הנגעים^. לגבי פגיעה פרינאטלית, פרדיגמת רייס–ואנוצ'י (קשירת קרוטיד חד-צדדית ואחריה היפוקסיה מערכתית בתחילת החיים שלאחר הלידה) נשארת המודל הנפוץ ביותר לבעלי חיים קטנים ל-HIE יילודים ותומכת במחקרים מכניים והתערבותיים בשלבי ההתפתחות^18,77,78.

שיפורים מתודולוגיים הרחיבו את הרב-גוניות והקפדנות על ידי הדגשת שליטה פיזיולוגית וקריאות סטנדרטיות על פני שונות פרוצדורלית. באיסכמיה גלובלית במבוגרים, עקביות במשך האיסכמיה, יעדי לחץ הדם, בקרת טמפרטורה ואימות היפופרפוזיה מוחית (מבוססת זרימה או אלקטרופיזיולוגיה) מפחיתה שונות ותמותה ^8,70,75. מודלים של דום לב/החייאה קרדיו-ריאתית (CA/CPR) מציגים מרווחי זרימה מוגדרים ללא זרימה וזרימה נמוכה כדי לבחון את הפתופיזיולוגיה לאחר דום והגנה עצבית מבוססת טמפרטורה, ושיטות אינדוקציה פשוטות הורידו מחסומים טכניים בעכברים ^79,80,81. ב-HI יילודים, חומרת הפציעה נמדדת בדרך כלל לפי עוצמת היפוקסיה ומשך החשיפה (עם שליטה מדויקת בטמפרטורה), מה שמאפשר מחקר שיטתי של פגיעות חומר לבן, דלקת ומסלולי נוירו-התנהגות ארוכי טווח התואמים לתוצאות HIE רלוונטיות קלינית^77,78.

המגבלות משקפות גם ביולוגיה וגם טכניקה. התמותה יכולה להיות משמעותית ב-CA/CPR חמור או באיסכמיה גלובלית ממושכת, וטופוגרפיית הפציעה משתנה בהתאם לאנטומיה משותפת, פיזיולוגיה מערכתית, הרדמה ושליטה בטמפרטורה 8,71,72,73,74,75,76. בהתאם לכך, מחקרי איסכמיה גלובלית ו-HI יילודים רגישים במיוחד לסטייה מתודולוגית בין מעבדות, מה שמחזק את הצורך במטרות פיזיולוגיות מוגדרות מראש, ניטור סטנדרטי ודיווח שקוף. בתכנון, מודלים אלו חסרים ביולוגיה של קרישת עורקים גדולים ולכן אינם מתאימים להערכת תרומבליזה או לריקנליזציה מתווכת מכשירים; במקום זאת, הן מתאימות למחקרים מכניים של פגיעות רפרפוזיה ופגיעות סלקטיבית, ולהתערבויות כמו היפותרמיה/ניהול טמפרטורה ממוקד באנצפלופתיה לאחר עצר וב-HIE יילודי, שם היפותרמיה נותרת סטנדרט קליני למקרים בינוניים-חמורים^81,82. לסיכום, פרדיגמות איסכמיה גלובלית ו-HI יילודים משלימות מודלים מוקדיים של LVO ותסמיף על ידי התמודדות עם תרחישים מובחנים וחשובים קלינית שבדרך כלל אינם מתועדים היטב בהכנות לשבץ מבוססי טריטוריה.

מודלים של שבץ דימומי

שבץ דימומי כולל ICH, SAH ודימום אפידורלי (EDH, שנחקר פחות במחקרי שבץ), אשר מציבים אתגרים ביולוגיים ותרגומיים מובחנים בהשוואה לשבץ איסכמי, כולל אפקט מסה הקשור להמטומה, רעילות של מוצרי דם ופגיעה דלקתית משנית. לכן, ICH ו-SAH מייצגים את המוקד העיקרי של מידול הדימומים הפרה-קליני.

מודלים של דימום תוך-מוחי

מבין הפרדיגמות של שבץ דימומי, מודלים של ICH הם מרכזיים לניתוח היווצרות/התרחבות ההמטומה, אפקט מסה, בצקת פריהמטומית ונוירוטוקסיות שמקורה בדם. בהתאם לכך, ההחלטה העיצובית החשובה ביותר היא האם המחקר שואף למודל קריש בנפח קבוע, דימום מתקדם או מסלול ספציפי הקשור לקרישה. שתי ההכנות המרכזיות הן (i) הזרקת דם אוטולוגית, שמכניסה באופן סטריאוטקסי דם שלם—בדרך כלל לסטריאטום—ליצירת המטומה תופסת מקום, ו-(ii) הזרקת קולגנאז חיידקית, שמפרקת אנזימטית את הלמינה הבסיסית המיקרווסקולרית ומעוררת דימום מתקדם שמתעד טוב יותר את גדילה דינמית של המטומה 14,15,83. הזרקת דם אוטולוגית נגישה מבחינה טכנית ומציעה שליטה ישירה על נפח והרכבי ההמטומה, מה שהופך אותה לתואמת לשאלות המתמקדות באפקט מסה, עומס קרישי דם ופציעות משניות הנגרמות ממוצרי דם ^84,85,86. לעומת זאת, מודלים של קולגנאז מדמים טוב יותר דימום מתמשך ובצקת מתפתחת, שרלוונטיים קלינית להתרחבות המטומה ולפציעות משניות, אך הרכיב האנזימטי עלול לגרום לבעיות (פרוטאוליזה מטריצתית והפרעה מוגזמת ב-BBB) ואולי להעצים דלקת ותמותה באופן תלוי במינון 14,15,83,87,88,89.

גישה שלישית, רדוקציוניסטית יותר, היא הזרקת תרומבין, שמעוררת באופן אמין בצקת, הפעלה מיקרוגליאלית ואיתות קולטני פרוטאז (PAR); הוא מתאים במיוחד לחקירת מסלולים הקשורים לקרישה אך אינו משחזר קרע כלי דם, מכניקת המטומות או דינמיקת התפשטות, ולכן יש לו נאמנות מוגבלת ל-ICH ספונטני ^90,91. במודלים של ICH, הפתולוגיה והקריאות תלויות במיקום הדימום ובעומס ובאופן שבו הפציעה המשנית מתארת לאורך זמן 15,85,86,87,88^. לכן, ההנחיה העכשווית מדגישה יישור מראש של המודל ונקודת הסיום—לדוגמה: הזרקת דם אוטולוגית לאפקט מסה ורעילות של מוצרי דם; קולגנאז להרחבת המטומה ואבולוציה של בצקת; ותרומבין לאיתות PAR/קרישה—יחד עם דיווח ARRIVE/מדרגות מיושר לשיפור הקשיחות והשחזוריות 83,89,92.

אין מודל ICH יחיד שמסכם את כל הספקטרום האנושי. דם אוטולוגי חסר קרע כלי דם מתמשך ועלול להראות ספיגה משתנה של קרישי דם; קולגנאז עשוי לייצג יותר מדי את הפציעה האנזימטית; ותרומבין מבודד מתווך יחיד. עם זאת, כאשר הן סטנדרטיזות בקפדנות—ומלוות לנקודות קצה מתאימות (בצקת, רעילות של ברזל/המוגלובין–הם, דלקת עצבית, ליקויים תפקודיים)—פרדיגמות משלימות אלו מספקות פלטפורמות איתנות לגילוי מכני ובדיקות פרה-קליניות של סוכנים המוסטטיים, כילציה של ברזל, אסטרטגיות נגד בצקת והתערבויות נוירורסטורטיביות⁹³.

מודלים של דימום סובראכנואידים

מחקר פרה-קליני של SAH נשען על שלוש פרדיגמות עיקריות של מכרסמים שמאזנות בין תוקף מבנה, היתכנות טכנית ושחזור התוצאות. נקודת התחלה מעשית היא השאלה הביולוגית הדומיננטית — EBI לאחר הקרע לעומת עווית כלי דם/איסכמיה מוחית מושהה (DCI) שנגרמה מחשיפה לדם—כי אין מודל יחיד שמצליח ללכוד את שניהם בצורה מיטבית. EVP משתמש בחוט תוך-לומינלי לקרע עורק תוך-גולגולתי, מה שגורם לעלייה חדה בלחץ התוך-גולגולתי (ICP), ירידה חדה בזרימת הדם המוחי (CBF), קריש בסיסי מפוזר, ותמותה מוקדמת גבוהה — תכונות שמזכירות הכי הרבה קרע אנוריזמלי ו-EBI אצל מטופלים^16,17. בהתאם לכך, EVP ממוקם בצורה הטובה ביותר למנגנוני קריעה-קרוקסימליים (משבר ICP/CBF, רכיבי איסכמיה גלובלית, דלקת עצבית חריפה), תוך הכרה בשונות גבוהה יותר בעומס הדימום ובהישרדות מוקדמת. שונות התוצאה נובעת מהבדלים בעומק הפרפורציה, גאומטריית קצה הפילמנט, מטרה וסקולרית ובקרה פיזיולוגית; דירוג חומרה ואישור סטנדרטי של עומס הדימום (למשל, דירוג קרישי מים בסיסיים וסולמות מבוססי הדמיה) משפרים את יכולת הפרשנות ותומכים בניתוחים בהמשך של וסוספאזם ו-DCI^94,95.

לעומת זאת, מודלים להזרקת דם נותנים עדיפות לחשיפה מבוקרת לדם תת-עכבישי. הזרקת דם של ציסטרנה מגנה (CM) מספקת פשטות טכנית ויכולת שחזור גבוהה על ידי העברת נפח מוגדר של דם אוטולוגי למרחב התת-עכבישי, ומקלה על בדיקות מבוקרות של נוירוטוקסיות של מוצרי דם, דלקת והיצרות עורקים גדולים; עם זאת, חסרים לו דינמיקת קרע ופיזיולוגיית EBI^96,97. הזרקת מיכל פרה-כיאזמטית (כולל גרסאות עכבר מודרניות עם הזרקה כפולה) מציעה אפשרות ביניים שמטילה קרישים סביב מעגל ויליס ומחזור הדם הקדמי עם תמותה ניתנת לניהול ועווית כלי דם עקבית, אם כי היא עדיין משמיטה את אירוע הקרע^96,97. לכן, פרדיגמות CM ופרכיאזמטיות הן היעילות ביותר כאשר איתות וסוספאזם/DCI, תוצרי פירוק דם ומסלולי דלקת הם נקודות הקצה העיקריות, בעוד ש-EVP מועדף כאשר ריאליזם קרע ו-EBI חריף הם מרכזיים.

בין הפרדיגמות, שיטות עבודה מודרניות מדגישות שליטה פיזיולוגית ואימות נקודות קצה במקום וריאנטים פרוצדורליים הדרגתיים: בקרת טמפרטורה ולחץ דם סביב הניתוח, ניטור CBF/ICP כאשר אפשרי, ואישור מבוסס הדמיה של מיקום הדימום והעומס להפחתת סיווג שגוי^17,98. בהתחשב באתגרים התרגומיים של התחום, שילוב נקודות קצה רב-מודליות ואורך (התאוששות התנהגותית, סמנים דימותיים, היצרות כלי דם וקריאות דלקתיות) יכול להתאים טוב יותר את עבודת ה-SAH הפרה-קלינית לתוצאות קליניות משמעותיות. שיפורים פרוצדורליים שמייצבים את חומרת הפציעה (למשל, גישות פרפורציה סטנדרטיות ועיצוב מודע למאמץ/מין) עשויים להפחית תמותה מוקדמת ולשפר את ההשוואה בין מעבדות^17,99. מודלים של בעלי חיים גדולים נשארים בעלי ערך לבדיקות מכשירים ולנקודות קצה של וסקופזם אנגיוגרפי, אך משמשים באופן סלקטיבי בשל עלות ואתיקה¹⁰⁰. בסך הכול, EVP לוכד את הקרע האנוריסמלי ואת EBI החריף בצורה הראשונה, בעוד שהזרקות CM והזרקות פרה-כיאזמטיות מספקות פלטפורמות חשיפה מבוקרות לדם למחקרים ממוקדי וסופזמה/DCI; בכל המקרים, דירוג חומרה סטנדרטי קפדני ודיווח שקוף הם חיוניים לצמצום פערים תרגומיים, במיוחד בביולוגיה של DCI ובתוצאות ארוכות טווח.

מודלים של דימום אפידורלי

מודלים של EDH משמשים לעיתים רחוקות במחקר שבץ כי EDH הוא בעיקר טראומטי ולא ספונטני; עם זאת, הם מספקים פלטפורמות מבוקרות ניסיונית לחקר נגעים מסה תופסים מקום, קישור לחץ פרפוזיה מוחית (CPP) בין ICP למוחי, ואסטרטגיות ניטור/פינוי החופפות לניהול טיפול קריטי הרלוונטי לפגיעות מוח דימומיות חמורות. שתי גישות עיקריות נפוצות בשימוש. ראשית, הרחבת אפידורל בלון משתמשת בבלון אפידורלי שמנופח בהדרגה כדי להגיע לרמות ICP מוגדרות מראש, מה שמאפשר טיטרציה נשלטת ושחזורית של אפקט המסה ומקל על נקודות קצה פיזיולוגיות ודימות סטנדרטיות^101,102. שנית, הזרקת דם אוטולוגית מכניסה נפח מוגדר של דם טרי למרחב האפידורלי ליצירת המטומה, הכוללת ביומכניקת קרישים ואותות פגיעה משניים הקשורים לדם, אך בדרך כלל עם שונות רבה יותר בגאומטריית ההמטומה ובמסלולי ICP^103,104. התאמות של בעלי חיים גדולים—לאחרונה מודל EDH של חזירים המשקף את ההתקדמות הקלינית ומקל על בדיקות מכשירים תרגומיים—מרחיבות את התאימות לניסויים בניטור מוחי ופינוי מונחה תמונה¹⁰⁵.

הפשרה המרכזית משקפת את זה שנראים על פני פרדיגמות דימומיות: שליטה מול ריאליזם ביולוגי. התפשטות בלון מספקת חזרתיות שאין לה מתחרים בחקר דינמיקת ICP/CPP ותזמון הדקומפרסיה, אך היא חסרה את האווירה ההמוסטטית והדלקתית הקשורה לדם אמיתי, בעוד שמודלים של EDH בהזרקת דם לוכדים השפעות הקשורות לקרישים תוך הקרבת יציבות ודיוק 101,102,103,104,105. בהתאם לכך, סקירות עכשוויות ממקמות לרוב את פרדיגמות EDH ככלים לחקירת פתופיזיולוגיה של נגעים מגוניים, כיול ניטור מוחי ותזמון ניתוח, ולא כמנגנונים ספציפיים לשבץ מוחי^{ספונטני 106}. טיפולים מתפתחים (למשל, נוגדנים מונוקלונליים נגד HMGB1) נבדקו ב-EDH בעכברים, מה שמדגיש את השימושיות בבדיקת התערבויות אנטי-דלקתיות תחת תנאי אפקט מסה מוגדרים¹⁰⁷. בסך הכל, למודלים של EDH יש רלוונטיות תרגומית מוגבלת לשבץ כשלעצמו, אך הם נשארים שימושיים לשאלות המתמקדות בהמטומות חוץ-ציריות התופסות מקום, פיזיולוגיה של ICP-CPP, ואסטרטגיות ניתוח/ניטור.

דגמים במצב מיוחד

מעבר לפרדיגמות איסכמיות ודימומיות קלאסיות, מספר מודלים של מצבים מיוחדים עוסקים בתרחישים קליניים חשובים ופחות נפוצים במחלות כלי דם מוחיות. מודלים אלו בעלי ערך רב כאשר השאלה הקלינית אינה גודל האוטם הטריטוריאלי, אלא אבולוציה של נגעים וסקולריים (אנוריזמה/AVM), היפופרפוזיה כרונית ופגיעה בחומר לבן, פגיעות התפתחותית או השלכות לאחר שבץ—שלעיתים דורשות נקודות קצה אורך ורב-מודליות.

השראת מפרצת מוחית

מודלים של אנוריזמה תוך-גולגולתית (IA) משלבים בדרך כלל גירויים המודינמיים וגירויים של החלשת הדופן—לרוב יתר לחץ דם פרמקולוגי עם אלסטאז סטריאוטקסי המועבר למאגר הבסיס או למעגל של ויליס—כדי לגרום להתחלת אנוריזמה ובחלק מהווריאציות גם לקרע; גישות קשורות מוסיפות שינוי זרימה חד-צדדית של התרדמה או קשירות קרוטיד-ענף כדי להגדיל את מתח הגזירה בדפנות^{108,109,110,111,112}. מבחינה רעיונית, פרדיגמות אלו ממוקמות בצורה הטובה ביותר למחקרים מכניים של היווצרות/חוסר יציבות של מפרצת (דלקת, עיצוב מחדש של מטריצה חוץ-תאית) ולהערכה פרה-קלינית של אסטרטגיות אנדווסקולריות או אנטי-דלקתיות באמצעות קריאות הדמיה לאורך זמן. מכיוון שקרע מושג באופן משתנה ורגיש לפיזיולוגיה ברקע, מדדי חומרה סטנדרטיים ומעקב מבוסס דימות הם קריטיים לפרשנות ולהשוואת מחקרים חוציים.

מודלים של מום עורקי-ורידי

מודלים של מומים עורקיים-ורידיים במוח (bAVM) מתחלקים לשתי משפחות עיקריות עם חוזקות מובחנות. פרדיגמות גנטיות/אנגיוגניות מוחקות את Alk1 או Eng באנדותל ומיישמות VEGF מוקדי כדי להפעיל יצירת נידוס ושנוט בזרימה גבוהה שמסכמים תכונות אנושיות רבות; מערכות אינדוקטיביות/מקומיות חדשות משפרות את ההישרדות והשליטה בנגעים במחקרים אורכיים 113,114,115,116. מבני שנט/אנסטומוזה כירורגיים (מעורק לווריד) נשארים שימושיים כאשר בדיקת אנטומיה או מכשיר היא בעדיפות, אם כי עם תוקף מבנה נמוך יותר לפתוגנזה ספונטנית של bAVM. לכן, מודלים גנטיים/אנגיוגניים מועדפים לשאלות פתוביולוגיה וטיפול רפואי, בעוד שמודלים של שנט משמשים בצורה הטובה ביותר להערכת זרימת עבודה/מכשירים ולמחקרים המודינמיים מבוקרים.

היפופרפוזיה כרונית

מודלים כרוניים של היפופרפוזיה מוחית, המשמשים לחקר VCI תת-קורטיקלי ופגיעה בחומר לבן, כוללים היצרות CCA דו-צדדית (BCAS) בעכברים, סתימה/היצרות דו-צדדית של התרדמה בחולדות, וגישות היצרות או בלון בסיוע מכשירים במינים גדולים יותר. BCAS מייצר באופן אמין התפתחות מתקדמת בחומר לבן, גליוזיס וליקויים בזיכרון ניהול/עבודה; וריאציות BCAS אסימטריות או זולות משפרות את תאימות ה-MRI ואת הטיטרציה של חומרת 117,118,119,120,121^. התאמות של בעלי חיים גדולים מאפשרות ניטור פולשני ודימות בסגנון קליני, אך דורשות המשך סטנדרטיזציה של חומרת ההיצרות, נקודות הקצה האורכיות ושיטות הדיווח.

שבץ התפתחותי

מודלים התפתחותיים של שבץ מתייחסים לפגיעות הייחודית של המוח הלא בוגר ובמסלולים הייחודיים של פציעה והחלמה. הפרדיגמה של רייס–ואנוצ'י ל-HI יילודים נשארת סוס העבודה בקרב מכרסמים ותומכת במחקרים מכניים והתערבותיים בשלבי התפתחות; מודלים משלימים של ה-HI של יילודים בבעלי חיים גדולים (למשל, חזירון) מציעים אנטומיה גיירנצפלית, נוירופיזיולוגיה קלינית רלוונטית (כולל פרכוסים), ותאימות להדמיה לאורך זמן, התומכים בהערכה תרגומית של היפותרמיה טיפולית ואסטרטגיות תוספות 77,122,123. בהקשר זה, תוצאות נוירו-התנהגותיות ארוכות טווח ואבני דרך התפתחותיות הן נקודות סיום חיוניות, לא תוספות אופציונליות.

סיבוכים לאחר שבץ

סיבוכים לאחר שבץ מדומים כך שישקפו תוצאות ארוכות טווח מעבר לאוטם חריף. אפילפסיה לאחר שבץ שוחזרה לאחר איסכמיה מוקדית (למשל, MCAO, פוטותרומבוזיס) עם פעילות אפילפטימית מאוחרת וקריאות ביומרקרים; דיכאון לאחר שבץ מוצג לעיתים קרובות על ידי שילוב MCAO עם לחץ כרוני לשיפור תוקף הפנים; פרדיגמות דיספגיה לאחר שבץ מנצלות נגעים מוקדיים בקורטיה/גזע המוח באמצעות בדיקות כמותיות של בליעה; ורשתות העומדות בבסיס פגיעה קוגניטיבית לאחר שבץ מוערכות יותר ויותר באמצעות נקודות קצה של התנהגות רב-מודלית ומדעי המוח המערכתיים 124,125,126,127,128. החוזקה העיקרית שלהם היא רלוונטיות לנקודת הקצה (התאוששות פונקציונלית ותסמינים כרוניים), בעוד שהמגבלה העיקרית שלהם היא הטרוגניות ורגישות לגורמים רקעיים (גיל, מין, חשיפה ללחץ, מצב חיסוני וקוגניציה בסיסית), מה שמסבך את הסטנדרטיזציה. כתוצאה מכך, מודלים אלו נהנים מפנוטיפינג אורך ורב-מודלי (התנהגות, דימות, אלקטרופיזיולוגיה וסמנים דלקתיים) ומדיווח שקוף של קריטריוני הכללה ודעיכה. באופן רחב יותר, שילוב הזדקנות, מין כמשתנה ביולוגי ורקעים מועשרים במחלות נלוות יכול לשפר את הדיוק התרגומי לתופעות לאחר שבץ, במיוחד כאשר אינטראקציות בין מערכת החיסון למוח ומחלות מערכתיות מעצבות את מסלולי ההחלמה.

מודלים של בעלי חיים גדולים ופרימטים לא-אנושיים

למרות שפרדיגמות מכרסמים שולטות במחקר פרה-קליני בשבץ, מודלים של בעלי חיים גדולים ו-NHP חיוניים לגישור עם הפרקטיקה הקלינית. כלבים, חזירים וכבשים מציעים מוח גיירנצפלי, תכולת חומר לבן גבוהה יותר, כלי דם בקנה מידה אנושי, ותאימות ל-MRI/CT קליני, אנגיוגרפיה וזרימות עבודה אנדווסקולריות — תכונות שמאפשרות מידול LVO ריאליסטי ובדיקות מכשירים ^43,129,130. בפועל, בעלי חיים גדולים שימושיים בעיקר לאימות בשלבים מאוחרים, היתכנות קטטר/מכשירים, ופיזיולוגיה פרי-פרוצדורלית קלינית ריאליסטית, ולא לסינון מנגנוני מוקדם. אצל כבשים, ניתן להיווצר חסימה קבועה או חולפת של MCA באמצעות חשיפה מיקרוכירורגית עם יישום קליפ או קרישה, מה שמאפשר דימות נוירולוגי לאורך זמן, ניטור ICP והערכת בצקת ממאירה^{131,132,133,134}. מודלים של חזירים משתמשים יותר ויותר בגישות זעיר-פולשניות או אנדווסקולריות לסיכום חתימות דימות קליניות ולהקל על מחקרים טיפוליים תוך-עורקיים, תוך התמודדות עם מגבלות היסטוריות שהוטלה על ידי רטה מירביל 37,43,134,135. בעלי חיים גדולים תומכים גם בפרדיגמות דימום בהקשרים אנטומיים רלוונטיים; לדוגמה, מודל ה-SAH עם דימום כפול בכלבים נשאר סוס עבודה לעווית כלי דם מאוחרת ועבודת ביומרקרים מבוססת הדמיה¹³⁶.

מודלים של NHP (מקאקים, בבונים) מספקים את ההתאמה האנטומית, הפיזיולוגית, האימונוגנומית וההתנהגותית הקרובה ביותר לבני אדם. MCAO אנדווסקולרי הפיך או קבוע, אמבוליזציה אוטולוגית-קרישי דם ואוטם קורטיקלי ממוקד הוסדרו ב-MRI רב-מודלי, מה שיצר דינמיקת דיפוזיה–פרפוזיה מוכרת קלינית ומאפשר לימוד נקודות קצה מורכבות כגון שליטה מוטורית עדינה, ארגון מחדש של רשתות וקוגניציה גבוהה יותר 137,138,139,140. מחקרי NHP עדכניים משלבים הדמיה מוחית, התנהגות כמותית ופרוטאומיקה בסרום, והם חושפים עיצוב מחדש של רשתות בקנה מידה מדוני לאחר שבץ—תוצאות שקשה לתפוס מחוץ למערכות פרימטים^139,140. חוזקות אלו, עם זאת, מגיעות עם מגבלות: עלות, זמינות מושבות ופיקוח אתי/רגולטורי מחמיר (3Rs, שיפור ההרדמה/הקלה על כאבים, והצדקת ערך תרגומי) בדרך כלל שומרים את עבודת ה-NHP ובעלי החיים הגדולים לאימות בשלבים מאוחרים, יעילות השוואתית ואופטימיזציה של מכשירים/פרוצדורה, במקום סינון מנגנוני מוקדם^141,142. לסיכום, כאשר משתמשים בהם בזהירות ומדווחים בקפדנות, מודלים של בעלי חיים גדולים ו-NHP משמשים כגשר תרגומי קריטי המקשר בין גילויי מכרסמים להתערבויות שבץ אנושי ^43,129,130.

בקרה משתנה ואיכות מתודולוגית

התוצאות בשבץ ניסיוני מעוצבות באופן קריטי על ידי משתנים ביולוגיים המשקפים הטרוגניות קלינית. גיל, מין, מתח ומחלות נלוות נפוצות (למשל, לחץ דם גבוה, סוכרת, דיסליפידמיה, חשיפה לעישון) משנים את האנטומיה המוחית, הטון הדלקתי והסבילות האיסכמית, ובכך משנים את גודל האוטם, בצקת, טרנספורמציה דימומית ומסלולי החלמה ^34,143,144. הבדלים תלויים בעיוות במעגל ויליס וקולטרליזציה מכניסים שונות שיטתית גם תחת פרוטוקולים סטנדרטיים³⁴. מכיוון שגורמים אלו משפיעים לא רק על פציעה חריפה אלא גם על החלמה לאורך זמן, יש להתייחס אליהם כמשתני תכנון ולא כהסברים לאחר מכן. מין הוא משפיע מרכזי לאורך כל החיים; נשים וגברים מבוגרים מציגים תגובות חיסוניות ומחסומים מובחנות לאחר שבץ, התומכות בהכללה שגרתית של שני המינים וניתוחים ספציפיים למין בהתאם למדיניות NIH SABV^144,145. כאשר אפשרי, עיצובים פקטוריאליים או שכבתיים ואסטרטגיות משתנות מוגדרות מראש יכולים לשפר את התוקף החיצוני ולהבהיר את שינוי ההשפעה¹⁴³.

קפדנות מתודולוגית צריכה לעמוד בהנחיות עכשוויות (ARRIVE 2.0, Stair, SRRR). האלמנטים המרכזיים כוללים אקראיות, הסתרת הקצאות, הערכת תוצאות עיוורת, קריטריונים מוגדרים מראש להכללה/הוצאה, וחישובי גודל מדגם מוצדקים/ניתוחי עוצמה; כישלון בתחומים אלו מנפח את גודל ההשפעה ומערער את השחזוריות 146,147,148. כדי לתמוך בסינתזה ותרגום חוצי מחקרים, יש לתת עדיפות לפרמטרים קריטיים להחלטה — למשל, תזמון/משך השראת פציעה, מטרות וסטיות פיזיולוגיות, דעיכה והחרגות, ונקודות קצה ראשוניות מוגדרות מראש — יחד עם תיעוד שקוף של בחירות אנליטיות. אימות רב-מודלי, וכאשר אפשר, שכפול בין מעבדות מספקים מבחן מאמץ מעשי לעמידות לפני הסלמת הניסוי הקליני ^24,148.

טיפול פרי-אופרטואלי הוא מקור מרכזי לשנות. ניטור טמפרטורה רציף עם בקרת משוב הוא חיוני למניעת היפותרמיה/היפרתרמיה לא מכוונת, שמבלבלת את מדדי האוטם וההתנהגות¹⁴⁹. משטרי הרדמה יכולים לשאת השפעות נוירו-וסקולריות פנימיות (למשל, הגנה מוחית בתיווך איזופלורן או שינויים המודינמיים); הפרוטוקולים צריכים לאחד את החומר, המינון, התזמון והאוורור/החמצן ולהצדיק סטיות^150,151. מומלץ ניטור פיזיולוגי של גזי דם, לחץ דם, גלוקוז ו-rCBF; היפרגליקמיה מחמירה את האוטם ודליפת BBB ויש למנוע או להתייחס אליה אנליטית 152,153,154. הקלה על כאבים הומנית היא חובה; מכיוון שמשככי כאבים יכולים לווסת את הטון הדלקתי, החוקרים צריכים לדווח במפורש על בחירת התרופה ותזמון ולשקול בדיקות פיילוט לנייטרליות מודל^151,155^.

לבסוף, בחירת התוצאה צריכה להעדיף החלמה ניתנת לפרשנות קלינית לצד מדדי רקמה. סוללה מדורגת הכוללת תחומים סנסו-מוטוריים, קוגניטיביים/רגשיים כאשר רלוונטיים, ונקודות זמן אורך משקפת טוב יותר את נקודות הקצה הקליניות והמלצות SRRR 148,156,157. יותר ויותר, פנוטיפינג מולטימודלי (סוללות התנהגותיות בשילוב עם הדמיה, אלקטרופיזיולוגיה וסמנים דלקתיים/וסקולריים) מספק מסגרת קצה מעוגנת יותר מכנית ומיואשרת תרגומית יותר מאשר נפח האוטפקט בלבד. כאשר אפשרי, מחקרים פרה-קליניים מרובי מרכזיים ותוצאות ליבה מתואמות (עם נהלים משותפים וניתוח מרכזי עיוור) יכולים לשפר עוד יותר את השכפול ולהעלות את התקרה לתרגום קליני ^24,158,159.

רלוונטיות תרגומית והנחיות

הפער המתמשך בין חזה למיטת המיטה בשבץ יצר מסגרות קונצנזוס שמקשרות בין קפדנות מתודולוגית ליישור תרגומי. יוזמת STAIR (עדכון מקיף אחרון: STAIR XI) נותנת עדיפות למחקרי מינון–תגובה וחלון זמן טיפולי, הכללת איסכמיה קבועה וחולפת עם פרדיגמות רפרפוזיה, שכפול רב-מיני/רב-מודלי, וקריטית—תוצאות פונקציונליות ארוכות טווח כנקודות סיום עיקריות לשיקוף ניסויים קליניים²⁴. ARRIVE 2.0 משלים את STAIR על ידי הגדרת תקני תכנון ודיווח שמפחיתים הטיה ומשפרים את השחזוריות (הצדקת גודל מדגם, אקראיות, עיוורון, שקיפות סטטיסטית, קריטריונים מוגדרים מראש להכללה/הוצאה)¹⁴⁶. המלצות SRRR מדגישות עוד יותר תוצאות ממוקדות החלמה והערכות מתואמות שניתן למפות לתפקוד קליני 148,156,157. ביחד, מסגרות אלו מתכנסות על לוגיקה תרגומית מעשית: מגדירות מראש מהי הצלחה, בודקות עמידות בתנאים קליניים סבירים, ומדווחות באופן שמאפשר שכפול ומטה-סינתזה. למרות ההתקדמות, הביקורות מצביעות על עמידה משתנה בספרות, מה שמניע רישום מוקדם מפורש לפרוטוקול ולדיווח שקוף על ממצאים שליליים כדי לצמצם הטיית פרסום^147,154.

הרלוונטיות הקלינית משתפרת כאשר קבוצות פרה-קליניות מדמות את מציאות המטופלים. סדרי העדיפויות כוללים שילוב שיטתי של הזדקנות, יתר לחץ דם, סוכרת/תפקוד מטבולי לקוי ומין כמשתנה ביולוגי—כל אחד מהם מעצב את הפיזיולוגיה המוחית, התפתחות האוטם, אינטראקציות בין מערכת החיסון למוח, ותגובת הטיפול ^34,143,144. במקום להתייחס לעיצובים מועשרים בתחלואה נלווית כתוספים אופציונליים, צינורות תרגום יכולים להשתמש באימות מדורג: להתחיל עם קוהורטות מבוקרים לבהירות מכנית, ואז לעבור לקבוצות מבוגרות/נלוות ושני מינים כדי להעריך את שינוי ההשפעה והבטיחות. מסלולים תרגומיים נהנים גם מגישור בין מינים: מכרסמים לגילוי מכני וסינון מוקדם; בעלי חיים גדולים (למשל, חזירים, בקרים) לאנטומיה גיירנצפלית, כלי דם בקנה מידה אנושי ותהליכי עבודה התערבותיים; ו-NHP לשחזור התנהגות ברמה גבוהה יותר וברמת הרשת, בדרך כלל שמור לאימות שלבים מאוחרים ואופטימיזציה של מכשירים/פרוצדורה, בהתחשב בעלות ואתיקה 37,43,129,138,140.

סטנדרטיזציה של נקודות קצה רב-מודליות מחזקת את ההתאמה לניסויים קליניים. שילוב הדמיה מוחית (למשל, מבנית/DTI, פרפוזיה/דיפוזיה, fMRI), נוירו-התנהגות כמותית והיסטופתולוגיה — רצוי ברשתות פרה-קליניות רב-מרכזיות — מאפשר החלטות חזקות לפני מחקרים ראשונים בבני אדם 24,148,156,157,158,159. מערכי תוצאות מרכזיים מתואמים ו-SOPs משותפים יכולים להפחית גמישות פרשנית ולאפשר השוואה בין מעבדות, במיוחד כאשר הם משולבים עם ניתוח עיוור. עיצובים אקראיים, עיוורים, מרובי מרכזיים בבעלי חיים כבר הוכיחו את ערכם בטיפולים מועמדים לבדיקת מאמץ וחשיפת השפעות ספציפיות למעבדה שמחקרים במרכז בודד עלולים להחמיץ^158,159. בפועל, הקפדה על STAIR/ARRIVE/SRRR, מודלים מכוונים של גיל/מין/מחלה נלווה, בחירת מודלים מותאמת לתרחיש, ונקודות קצה רב-מודליות ממוקדות פונקציה יחד מספקים דרך אמינה להפחתת כישלון תרגומי בשלבים מאוחרים.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות עשרות שנים של שיפור, מודלים פרה-קליניים של שבץ עדיין מתמודדים עם שלוש מגבלות מבניות שמפחיתות את ההשפעה התרגומית: (i) הטרוגניות ושחזוריות, (ii) תת-מודל של המורכבות הקלינית, ו-(iii) נקודות קצה קצרות טווח שממוקדות ברקמה. שונות בין מעבדות נובעת ממומחיות כירורגית, בחירת מאמץ, טכניקת חסימה, טיפול סביב ניתוח וקריאות תוצאה; אפילו בתוך פרדיגמות נפוצות כמו MCAO סיבים, הבדלים פרוצדורליים קטנים משפיעים על אנטומיה צדדית ומייצרים התפלגות פצעים שונה מהותית, שחיקה והשפעות טיפול, מה שמסבך את השכפול הרב-מרכזי ואת החלטות Go/No-Go 34,146,147,154,158. המורכבות הקלינית נותרה מיוצגת פחות משום שרוב המחקרים מתבססים על מכרסמים צעירים ובריאים בדרך כלל; אך הזדקנות, יתר לחץ דם, סוכרת/תפקוד מטבולי לקוי ומין מעצבים את הפיזיולוגיה המוחית-כלי דם, האינטראקציות בין מערכת החיסון למוח, ואת תגובת הטיפול. משתנים אלו עדיין מודלים באופן לא עקבי, מה שמפחית את התוקף החיצוני ^24,146,158. לבסוף, נקודות הקצה מדגישות לעיתים מדדי נגעים חריפים על פני התאוששות פונקציונלית שנמשכת חודשים, תגובתיות לשיקום ותופעות נוירופסיכיאטריות, בניגוד לניסויים קליניים ^24,146,158. ביחד, האתגר המרכזי של התחום אינו היעדר מודלים, אלא היעדר צינורות אימות מותאמים לתרחישים, מיושרים לנקודת קצה.

סטנדרטיזציה והרמוניזציה נשארות עדיפויות חשובות. מסגרות קונצנזוס (ARRIVE 2.0; מדרגות XI; הנחיות PRISM רב-מרכזיות מתפתחות) קוראות לאקראיות, הסתרת הקצאות, הערכה עיוורת, הצדקה מראש לגודל מדגם, דיווח שקוף של קריטריוני הכללה/הדרה, נקודות קצה מוגדרות מראש, ושכפול חוצה מודלים/מעבדות—פרקטיקות שמפחיתות גודל השפעה מנופח ומאפשרות תרגום אמין 24,146,147,158. צעד מעשי נוסף הוא אימוץ רחב יותר של רכיבי נתונים משותפים ומערכות תוצאות מרכזיות, המאפשר סינתזה בין מחקרים ומפחית את הגמישות הפרשנית. קונסורציומים פרה-קליניים רב-מרכזיים ואלמנטים נתונים משותפים מומלצים יותר ויותר לבדוק עמידות לפני מחקרים ראשונים בבני אדם¹⁵⁸.

טכנולוגיות מתפתחות מספקות דרכים אמינות להתמודדות עם המגבלות הנ"ל כאשר הן משולבות באסטרטגיות אימות קוהרנטיות. ראשית, מודלים מועשרים, גנטיים ואנושיים מועשרים על ידי מחלות נלוות, יכולים לשפר את תוקף הקונסטרוקט עבור מחלקות טיפוליות ספציפיות. גישות עריכת גנים מאפשרות מידול של סיכון כלי דם וביולוגיה של מחלות כלי דם קטנים (למשל, NOTCH3; COL4A1/A2), ומערכות חיסון אנושיות יכולות לתמוך בהערכה מכנית של התערבויות אימונומודולטוריות ב-vivo 34,160,161,162,163,164,165,166^. שנית, מערכות ניסוי שמקורן בבני אדם יכולות לשמש כגשרי תרגום ניתנים להרחבה, לא כתחליפים. אורגנואידים מוחיים וסקולריים, פלטפורמות מיקרופיזיולוגיות ותכשירים אורגנוטיפיים/אקס ביבו הנחשפים לחוסר חמצן-גלוקוז מאפשרים חקירה וסינון של תאי אדם; כאשר משתמשים בהם דו-כיווני עם מודלים ב-vivo, הם יכולים לאשר מנגנונים שמורים ולהפחית סיכונים שאינם מתכללים בין מערכות 161,162,163. שלישית, גישות רב-אומיות וביולוגיה מערכתית—במיוחד פרופיל בין-מינים המבוסס על קבוצות מטופלים—יכולות לזהות תוכניות תיקון פציעות ומועמדות לסמנים ביולוגיים שמקשרים טוב יותר את תוצאות בעלי החיים לפנוטיפים קליניים¹⁶⁷. רביעית, שיטות AI/ML הופכות ליותר ויותר מעשיות בצינורות פרה-קליניים, ומאפשרות כימות התנהגותי אוטומטי, קריאות הדמיה מתואמות וחיזוי תוצאות פונקציונליות, ובכך מפחיתות רעש מדידה ותומכות בנקודות קצה אורכיות עשירות יותר 168,169,170. חשוב לציין שכלים אלו מוסיפים ערך תרגומי רק כאשר הם משולבים עם נקודות קצה מוגדרות מראש וצינורות רכישה/ניתוח סטנדרטיים.

האתיקה וה-3R (החלפה, הפחתה, עידון) נשארים יסודיים. החלפה באמצעות אורגנואידים, מערכות מיקרופיזיולוגיות ומודלים בסיליקו יכולה למיין מועמדים לפני בדיקות in vivo ; הפחתה ושיפור באמצעות הרדמה אופטימלית, הומאוסטזיס מונחה טלמטריה, וניטור סטנדרטי משפרים את איכות הרווחה והנתונים. הפעלת ה-3Rs צריכה להיחשב כאסטרטגיה קפדנית וגם כחובה אתית, שכן שיפור הרווחה לעיתים מפחית שונות ושחיקה.

ההתקדמות תלויה במפות דרכים משולבות, רב-מודליות, רב-מינים ורב-מודליות. צינור פרגמטי אחד הוא אימות מדורג: גילוי ומנגנון בקבוצות מכרסמים מבוקרות; שכפול בין מודלים משלימים (למשל, איסכמיה מוקדית מבוקרת בתוספת ריאליזם טרומבומבולי, או ICH בנפח קבוע בתוספת ICH הנוטה להתרחבות); הסלמה לקבוצות מזדקנות/מחלות נלוות ולשני המינים יחד; וגישור ממוקד בבעלי חיים גדולים, וכאשר יש הצדקה, ב-NHPs למציאות זרימת עבודה קלינית/מכשירים ונקודות קצה של התאוששות ברמה גבוהה. מערכות תא אנושיות מקבילות (אורגנואידים/פרוסות), בחירת מטרות מבוססות אומיקס, וניתוח תוצאות בסיוע בינה מלאכותית יכולים לספק עומק מכניסטי ועושר נקודות קצה בשלבים שונים לאורך כל השלבים. בשילוב עם קפדנות מותאמת ל-ARRIVE/Stair ולוגיקת בחירת מודלים מפורשת (טבלה 1), אסטרטגיה מדורגת זו ומותאמת לתרחיש מציעה דרך אמינה לצמצום הפער התרגומי ולהאצת טיפולים יעילים לשבץ.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

אין מודל בעל חיים בודד שיכול לשחזר את המורכבות וההטרוגניות המלאה של שבץ אנושי. במקום זאת, כל פרדיגמה מציעה פשרות מובחנות בין תוקף קונסטרוקטיבי, שחזוריות, היתכנות ונטל אתי. בהתאם לכך, העיקרון המרכזי הוא בחירת מודל מותאם לתסריטים, מותאם לנקודת קצה: החוקרים צריכים להתחיל מהתרחיש הקליני ומהנקודה הסופית הראשית (פגיעה חריפה ברקמה, ביולוגיית רפרפוזיה, התרחבות/רעילות המטומה, וסופזמה/DCI, או התאוששות פונקציונלית ארוכת טווח), ואז לבחור את המודל (או קבוצת המודלים המשלימה) שתופס בצורה הטובה ביותר את...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים שאין ביניהם ניגוד עניינים.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

עבודה זו נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מס' 82260246), המימון המיוחד להכשרת כישרונות טכנולוגיות בריאות ברמה גבוהה במחוז יונאן (מס' L-2025004), ומימון מיוחד לפרויקט צוות הכישרונות של בית החולים השני המסונף של אוניברסיטת קונמינג לרפואה (מס' RCTDXS-202307).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Feigin, V. L., et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2021).
Feigin, V. L., et al. World stroke organization: Global stroke fact sheet 2025. Int J Stroke. 20 (2), 132-144 (2025).
National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 333 (24), 1581-1587 (1995).
Goyal, M., et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: A meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 387 (10029), 1723-1731 (2016).
O'collins, V. E., et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 59 (3), 467-477 (2006).
Fluri, F., Schuhmann, M. K., Kleinschnitz, C. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research. Drug Des Devel Ther. 9, 3445-3454 (2015).
Macrae, I. M. Preclinical stroke research--advantages and disadvantages of the most common rodent models of focal ischaemia. Br J Pharmacol. 164 (4), 1062-1078 (2011).
Pulsinelli, W. A., Buchan, A. M. The four-vessel occlusion rat model: Method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. Stroke. 19 (7), 913-914 (1988).
Koizumi, J. I., Yoshida, Y., Nakazawa, T., Ooneda, G. Experimental studies of ischemic brain edema. Jpn J Stroke. 8 (1), 1-8 (1986).
Longa, E. Z., Weinstein, P. R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 20 (1), 84-91 (1989).
Zhang, R. L., Chopp, M., Zhang, Z. G., Jiang, Q., Ewing, J. R. A rat model of focal embolic cerebral ischemia. Brain Res. 766 (1-2), 83-92 (1997).
Watson, B. D., Dietrich, W. D., Busto, R., Wachtel, M. S., Ginsberg, M. D. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis. Ann Neurol. 17 (5), 497-504 (1985).
Tatlisumak, T., et al. A novel endothelin antagonist, a-127722, attenuates ischemic lesion size in rats with temporary middle cerebral artery occlusion. Stroke. 29 (4), 850-858 (1998).
Rosenberg, G. A., Mun-Bryce, S., Wesley, M., Kornfeld, M. Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 21 (5), 801-807 (1990).
Krafft, P. R., et al. Modeling intracerebral hemorrhage in mice: Injection of autologous blood or bacterial collagenase. J Vis Exp. (67), e4289(2012).
Bederson, J. B., Germano, I. M., Guarino, L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke. 26 (6), 1086-1092 (1995).
Sehba, F. A. Rat endovascular perforation model. Transl Stroke Res. 5 (6), 660-668 (2014).
Rice, J. E., Vannucci, R. C. 3rd, Brierley, J. B. The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat. Ann Neurol. 9 (2), 131-141 (1981).
Shibata, M., Ohtani, R., Ihara, M., Tomimoto, H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 35 (11), 2598-2603 (2004).
Nowak, B., et al. Animal models of focal ischemic stroke: Brain size matters. Front Stroke. 2, 1165231(2023).
Friedrich, J., Lindauer, U., Höllig, A. Procedural and methodological quality in preclinical stroke research-a cohort analysis of the rat mcao model comparing periods before and after the publication of stair/arrive. Front Neurol. 13, 834003(2022).
Sena, E. S., Currie, G. L., McCann, S. K., Macleod, M. R., Howells, D. W. Systematic reviews and meta-analysis of preclinical studies: Why perform them and how to appraise them critically. J Cerebral Blood Flow Metab. 34 (5), 737-742 (2014).
Fisher, M., et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations. Stroke. 40 (6), 2244-2250 (2009).
Lyden, P., Buchan, A., Boltze, J., Fisher, M. Top priorities for cerebroprotective studies-a paradigm shift: Report from stair xi. Stroke. 52 (9), 3063-3071 (2021).
Du Sert, P. N., et al. The arrive guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research. Plos Biol. 18 (7), e3000410(2020).
Kuge, Y., Minematsu, K., Yamaguchi, T., Miyake, Y. Nylon monofilament for intraluminal middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke. 26 (9), 1655-1657 (1995).
Takano, K., Tatlisumak, T., Bergmann, A. G., Gibson, D. G., Fisher, M. 3rd Reproducibility and reliability of middle cerebral artery occlusion using a silicone-coated suture (koizumi) in rats. J Neurol Sci. 153 (1), 8-11 (1997).
Li, Y., et al. Distinctions between the koizumi and zea longa methods for middle cerebral artery occlusion (mcao) model: A systematic review and meta-analysis of rodent data. Sci Rep. 13 (1), 10247(2023).
Morris, G. P., et al. A comparative study of variables influencing ischemic injury in the longa and koizumi methods of intraluminal filament middle cerebral artery occlusion in mice. PLoS One. 11 (2), e0148503(2016).
Ingberg, E., Dock, H., Theodorsson, E., Theodorsson, A., Ström, J. O. Effect of laser doppler flowmetry and occlusion time on outcome variability and mortality in rat middle cerebral artery occlusion: Inconclusive results. BMC Neurosci. 19 (1), 24(2018).
Hedna, V. S., et al. Validity of laser doppler flowmetry in predicting outcome in murine intraluminal middle cerebral artery occlusion stroke. J Vasc Interv Neurol. 8 (3), 74-82 (2015).
Schmid-Elsaesser, R., Zausinger, S., Hungerhuber, E., Baethmann, A., Reulen, H. J. A critical reevaluation of the intraluminal thread model of focal cerebral ischemia: Evidence of inadvertent premature reperfusion and subarachnoid hemorrhage in rats by laser-doppler flowmetry. Stroke. 29 (10), 2162-2170 (1998).
Li, F., Omae, T., Fisher, M. Spontaneous hyperthermia and its mechanism in the intraluminal suture middle cerebral artery occlusion model of rats. Stroke. 30 (11), 2464-2470 (1999).
Qian, B., Rudy, R. F., Cai, T., Du, R. Cerebral artery diameter in inbred mice varies as a function of strain. Front Neuroanat. 12, 10(2018).
Chen, Y., et al. A novel mouse model of thromboembolic stroke. J Neurosci Meth. 256, 203-211 (2015).
Sutherland, B. A., et al. The transient intraluminal filament middle cerebral artery occlusion model as a model of endovascular thrombectomy in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 36 (2), 363-369 (2016).
Keister, A., et al. Review: Preclinical models of large-vessel occlusion stroke. Stroke Vasc Intervent Neurol. 4 (4), e000604(2024).
Orset, C., et al. Mouse model of in situ thromboembolic stroke and reperfusion. Stroke. 38 (10), 2771-2778 (2007).
Arkelius, K., Vivien, D., Orset, C., Ansar, S. Validation of a stroke model in rat compatible with rt-pa-induced thrombolysis: New hope for successful translation to the clinic. Sci Rep. 10 (1), 12191(2020).
Ostrova, I. V., Kalabushev, S. N., Ryzhkov, I. A., Tsokolaeva, Z. I. A novel thromboplastin-based rat model of ischemic stroke. Brain Sci. 11 (11), 1475(2021).
Lapchak, P. A. Translational stroke research using a rabbit embolic stroke model: A correlative analysis hypothesis for novel therapy development. Transl Stroke Res. 1 (2), 96-107 (2010).
Yuki, I., et al. Impact of target artery size on the performance of aspiration thrombectomy: Insights from a swine model with real-time visualization. Am J Neuroradiol. 45 (6), 727-730 (2024).
Golubczyk, D., et al. Endovascular model of ischemic stroke in swine guided by real-time mri. Sci Rep. 10 (1), 17318(2020).
Van Der Wijk, A. E., et al. Extravasation of biodegradable microspheres in the rat brain. Drug Delivery. 30 (1), 2194579(2023).
Shen, Y., et al. Histochemistry of microinfarcts in the mouse brain after injection of fluorescent microspheres into the common carotid artery. Neural Regenerat Res. 17 (4), 832-837 (2022).
Xue, Y., et al. Quantification of hypoxic regions distant from occlusions in cerebral penetrating arteriole trees. PLOS Computat Biol. 18 (8), e1010166(2022).
Joshi, S., et al. Ferric chloride-induced arterial thrombosis and sample collection for 3d electron microscopy analysis. J Vis Exp. (193), e64985(2023).
Shim, Y., et al. Characterization of ferric chloride-induced arterial thrombosis model of mice and the role of red blood cells in thrombosis acceleration. Yonsei Med J. 62 (11), 1032-1041 (2021).
Anagnostakou, V., et al. Preclinical modeling of mechanical thrombectomy. J Biomech. 130, 110894(2022).
Knezic, A., Broughton, B. R. S., Widdop, R. E., Mccarthy, C. A. Optimising the photothrombotic model of stroke in the c57bi/6 and fvb/n strains of mouse. Sci Rep. 12 (1), 7598(2022).
Conti, E., Carlini, N., Piccardi, B., Allegra Mascaro, A. L., Pavone, F. S. Photothrombotic middle cerebral artery occlusion in mice: A novel model of ischemic stroke. eneuro. 10 (2), 0244(2023).
Taylor, Z. J., Shih, A. Y. Targeted occlusion of individual pial vessels of mouse cortex. Bio Protoc. 3 (17), e897(2013).
Nishimura, N., Schaffer, C. B., Friedman, B., Lyden, P. D., Kleinfeld, D. Penetrating arterioles are a bottleneck in the perfusion of neocortex. Proc Natl Acad Sci. 104 (1), 365-370 (2007).
Fukuda, M., Matsumura, T., Suda, T., Hirase, H. Depth-targeted intracortical microstroke by two-photon photothrombosis in rodent brain. Neurophotonics. 9 (2), 021910(2022).
Wester, P., Watson, B. D., Prado, R., Dietrich, W. D. A photothrombotic ‘ring’ model of rat stroke-in-evolution displaying putative penumbral inversion. Stroke. 26 (3), 444-450 (1995).
Qian, C., et al. Precise characterization of the penumbra revealed by mri: A modified photothrombotic stroke model study. PLOS ONE. 11 (4), e0153756(2016).
Weber, R. Z., et al. Characterization of the blood brain barrier disruption in the photothrombotic stroke model. Front Physiol. 11, 586226(2020).
Sommer, C. J. Ischemic stroke: Experimental models and reality. Acta Neuropathol. 133 (2), 245-261 (2017).
Trotman-Lucas, M., Gibson, C. A review of experimental models of focal cerebral ischemia focusing on the middle cerebral artery occlusion model [version 2; peer review: 2 approved]. F1000Research. 10, 242(2021).
Ansari, S., et al. Endothelin-1 induced middle cerebral artery occlusion model for ischemic stroke with laser doppler flowmetry guidance in rat. J Vis Exp. (72), e50014(2013).
Sharkey, J., Butcher, S. P. Characterisation of an experimental model of stroke produced by intracerebral microinjection of endothelin-1 adjacent to the rat middle cerebral artery. J Neurosci Meth. 60 (1-2), 125-131 (1995).
Nikolova, S., et al. Endothelin-1 induced mcao: Dose dependency of cerebral blood flow. J Neurosci Meth. 179 (1), 22-28 (2009).
Frost, S. B., Barbay, S., Mumert, M. L., Stowe, A. M., Nudo, R. J. An animal model of capsular infarct: Endothelin-1 injections in the rat. Behav Brain Res. 169 (2), 206-211 (2006).
Blasi, F., Whalen, M. J., Ayata, C. Lasting pure-motor deficits after focal posterior internal capsule white-matter infarcts in rats. J Cerebral Blood Flow Metabol. 35 (6), 977-984 (2015).
Virley, D., et al. A new primate model of focal stroke: Endothelin-1—induced middle cerebral artery occlusion and reperfusion in the common marmoset. J Cerebral Blood Flow Metabol. 24 (1), 24-41 (2004).
Horie, N., et al. Mouse model of focal cerebral ischemia using endothelin-1. J Neurosci Meth. 173 (2), 286-290 (2008).
Roome, R. B., et al. A reproducible endothelin-1 model of forelimb motor cortex stroke in the mouse. J Neurosci Meth. 233, 34-44 (2014).
Mosneag, I. -E., Flaherty, S. M., Wykes, R. C., Allan, S. M. Stroke and translational research – review of experimental models with a focus on awake ischaemic induction and anaesthesia. Neuroscience. 550, 89-101 (2024).
Pulsinelli, W. A., Brierley, J. B. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat. Stroke. 10 (3), 267-272 (1979).
Deng, P., Xu, Z. C. Four-vessel occlusion model in rats. Springer Protoc Handbooks. , Humana Press. (2009).
Raval, A., Chunli, L., Bingren, H. Rat model of global cerebral ischemia: The two-vessel occlusion (2vo) model of forebrain ischemia. Springer Protoc Handbooks. , Humana Press. (2009).
Sanderson, T. H., Wider, J. M. 2-vessel occlusion/hypotension: A rat model of global brain ischemia. J Vis Exp. (76), e50173(2013).
Onken, M., Berger, S., Kristian, T. Simple model of forebrain ischemia in mouse. J Neurosci Meth. 204 (2), 254-261 (2012).
Kondo, T., et al. Transient forebrain ischemia induces impairment in cognitive performance prior to extensive neuronal cell death in mongolian gerbil (meriones unguiculatus). J Vet Sci. 19 (4), 505-511 (2018).
Kim, H., et al. Protocol for establishing a global ischemia model using a 4-vessel occlusion in rats. STAR Protoc. 4 (4), 102630(2023).
Du, X. Y., et al. Characteristics of circle of willis variations in the mongolian gerbil and a newly established ischemia-prone gerbil group. Ilar J. 52 (1), E1-E7 (2011).
Vannucci, S. J., Back, S. A. The vannucci model of hypoxic-ischemic injury in the neonatal rodent: 40 years later. Dev Neurosci. 44 (4-5), 186-193 (2022).
Lyu, H., et al. A new hypoxic ischemic encephalopathy model in neonatal rats. Heliyon. 7 (12), e08646(2021).
Rutledge, C. A., et al. A novel ultrasound-guided mouse model of sudden cardiac arrest. PLoS One. 15 (12), e0237292(2020).
Liu, H., et al. Novel modification of potassium chloride induced cardiac arrest model for aged mice. Aging Dis. 9 (1), 31-39 (2018).
Perkins, G. D., et al. Improving outcomes after post–cardiac arrest brain injury: A scientific statement from the international liaison committee on resuscitation. Circulation. , (2024).
Arnautovic, T., Sinha, S., Laptook, A. R. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and hypothermia treatment. Obstet Gynecol. 143 (1), 67-81 (2024).
Maclellan, C. L., Silasi, G., Auriat, A. M., Colbourne, F. Rodent models of intracerebral hemorrhage. Stroke. 41 (10), S95-S98 (2010).
Sansing, L. H., et al. Autologous blood injection to model spontaneous intracerebral hemorrhage in mice. J Vis Exp. (54), e2618(2011).
Rynkowski, M. A., et al. A mouse model of intracerebral hemorrhage using autologous blood infusion. Nat Protoc. 3 (1), 122-128 (2008).
Zhu, W., et al. Mouse models of intracerebral hemorrhage in ventricle, cortex, and hippocampus by injections of autologous blood or collagenase. PLOS ONE. 9 (5), e97423(2014).
Beray-Berthat, V., et al. Long-term histological and behavioural characterisation of a collagenase-induced model of intracerebral haemorrhage in rats. J Neurosci Meth. 191 (2), 180-190 (2010).
Bai, Q., et al. Intracerebral haemorrhage: From clinical settings to animal models. Stroke Vasc Neurol. 5 (4), 388-395 (2020).
Leonardo, C. C., Robbins, S., Dore, S. Translating basic science research to clinical application: Models and strategies for intracerebral hemorrhage. Front Neurol. 3, 85(2012).
Yang, S., et al. Effects of thrombin on neurogenesis after intracerebral hemorrhage. Stroke. 39 (7), 2079-2084 (2008).
Ziai, W. C. Hematology and inflammatory signaling of intracerebral hemorrhage. Stroke. 44 (6_suppl_1), S74-S78 (2013).
Kim, J. -T., Youn, D. H., Kim, B. J., Rhim, J. K., Jeon, J. P. Recent stem cell research on hemorrhagic stroke: An update. J Korean Neurosurg Soc. 65 (2), 161-172 (2022).
Paiva, W. S., et al. Animal models for the study of intracranial hematomas (review). Exp Ther Med. 25 (1), 20(2023).
Sugawara, T., Ayer, R., Jadhav, V., Zhang, J. H. A new grading system evaluating bleeding scale in filament perforation subarachnoid hemorrhage rat model. J Neurosci Meth. 167 (2), 327-334 (2008).
Egashira, Y., Shishido, H., Hua, Y., Keep, R. F., Xi, G. New grading system based on magnetic resonance imaging in a mouse model of subarachnoid hemorrhage. Stroke. 46 (2), 582-584 (2015).
Prunell, G. F., Mathiesen, T., Diemer, N. H., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurgery. 52 (1), 165-175 (2003).
Diwan, D., et al. Development and validation of a prechiasmatic mouse model of subarachnoid hemorrhage to measure long-term cognitive deficits. Adv Sci. 11 (46), 2403977(2024).
Liu, S., et al. Endovascular perforation model for subarachnoid hemorrhage combined with magnetic resonance imaging (mri). J Vis Exp. (178), e63150(2021).
Fürstenau, E., Lindauer, U., Koch, H., Höllig, A. Secondary ischemia assessment in murine and rat preclinical subarachnoid hemorrhage models: A systematic review. J Am Heart Assoc. 13 (5), e032694(2024).
Mori, K., et al. Canine double hemorrhage model of experimental subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 120, 347-351 (2015).
Burger, R., Bendszus, M., Vince, G. H., Roosen, K., Marmarou, A. A new reproducible model of an epidural mass lesion in rodents. Part i: Characterization by neurophysiological monitoring, magnetic resonance imaging, and histopathological analysis. J Neurosurg. 97 (6), 1410-1418 (2002).
Bendszus, M., Burger, R., Vince, G. H., Solymosi, L. A reproducible model of an epidural mass lesion in rodents. Part ii: Characterization by in vivo magnetic resonance imaging. J Neurosurg. 97 (6), 1419-1423 (2002).
Pan, A., et al. Experimental epidural hematoma causes cerebral infarction and activates neocortical glial and neuronal genesis in adult guinea pigs. J Neurosci Res. 91 (2), 249-261 (2013).
Balikci, M., et al. Biochemical effects of experimental epidural hematoma on brain parenchyma of rats. Neurol Res. 30 (5), 450-456 (2008).
Donaldson, R. I., Buchanan, O. J., Graham, T. L., Ross, J. D. Development of a novel epidural hemorrhage model in swine. Military Med. 188 (1-2), 20-26 (2021).
Marklund, N., Hillered, L. Animal modelling of traumatic brain injury in preclinical drug development: Where do we go from here. Br J Pharmacol. 164 (4), 1207-1229 (2011).
Gao, S., et al. Anti-hmgb1 mab therapy reduces epidural hematoma injury. Int J Mol Sci. 25 (11), 5889(2024).
Khan, D., et al. Current mouse models of intracranial aneurysms: Analysis of pharmacological agents used to induce aneurysms and their impact on translational research. J Am Heart Assoc. 13 (3), e031811(2024).
Nuki, Y., et al. Elastase-induced intracranial aneurysms in hypertensive mice. Hypertension. 54 (6), 1337-1344 (2009).
Martinez, A. N., et al. Single-cell transcriptome analysis of the circle of willis in a mouse cerebral aneurysm model. Stroke. 53 (8), 2647-2657 (2022).
Thompson, J. W., et al. In vivo cerebral aneurysm models. Neurosurg Focus. 47 (1), E20(2019).
Cayron, A. F., Morel, S., Allémann, E., Bijlenga, P., Kwak, B. R. Imaging of intracranial aneurysms in animals: A systematic review of modalities. Neurosurg Rev. 46 (1), 56(2023).
Han, C., et al. Novel experimental model of brain arteriovenous malformations using conditional alk1 gene deletion in transgenic mice. J Neurosurg. 137 (1), 163-174 (2022).
Arthur, H. M., Roman, B. L. An update on preclinical models of hereditary haemorrhagic telangiectasia: Insights into disease mechanisms. Front Med. 9, 973964(2022).
Jeong, J. Y., et al. Pathophysiology in brain arteriovenous malformations: Focus on endothelial dysfunctions and endothelial-to-mesenchymal transition. Biomedicines. 12 (8), 1795(2024).
Ricciardelli, A. R., et al. From bench to bedside: Murine models of inherited and sporadic brain arteriovenous malformations. Angiogenesis. 28 (2), 15(2025).
Ishikawa, H., et al. A brief overview of a mouse model of cerebral hypoperfusion by bilateral carotid artery stenosis. J Cereb Blood Flow Metab. 43 (2_suppl), 18-36 (2023).
Kakae, M., Kawashita, A., Onogi, H., Nakagawa, T., Shirakawa, H. Bilateral common carotid artery stenosis in mice: A model of chronic cerebral hypoperfusion-induced vascular cognitive impairment. Bio Protoc. 14 (13), e5022(2024).
Weng, Z., et al. A novel needle mouse model of vascular cognitive impairment and dementia. J Neurosci. 43 (44), 7351-7360 (2023).
Washida, K., Hattori, Y., Ihara, M. Animal models of chronic cerebral hypoperfusion: From mouse to primate. Int J Mol Sci. 20 (24), 6176(2019).
Abdou, H., et al. Characterizing brain perfusion in a swine model of raised intracranial pressure. J Surg Res. 278, 64-69 (2022).
Ourednik, J., Ourednik, V., Ghosh, N., Snyder, E. Y. Protocol to optimize the rice-vannucci rat pup model of perinatal asphyxia to ensure predictable hypoxic-ischemic cerebral lesions. STAR Protoc. 5 (2), 103025(2024).
Martinello, K. A., et al. Hypothermia is not therapeutic in a neonatal piglet model of inflammation-sensitized hypoxia–ischemia. Pediat Res. 91 (6), 1416-1427 (2022).
He, M., et al. Animal models of epilepsy after ischemic stroke. Neuroscience. 576, 1-7 (2025).
Mușat, M. I., Cătălin, B., Hadjiargyrou, M., Popa-Wagner, A., Greșiță, A. Advancing post-stroke depression research: Insights from murine models and behavioral analyses. Life (Basel). 14 (9), 1110(2024).
Sasegbon, A., Cheng, I., Hamdy, S. The neurorehabilitation of post-stroke dysphagia: Physiology and pathophysiology. J Physiol. 603 (3), 617-634 (2025).
Bandet, M. V., Winship, I. R. Aberrant cortical activity, functional connectivity, and neural assembly architecture after photothrombotic stroke in mice. eLife. 12, RP90080(2024).
Brezzo, G., et al. Assessing post-stroke cognition in pre-clinical models: Lessons and recommendations from a multi-center study. J Cereb Blood Flow Metab. , (2025).
Kaiser, E. E., West, F. D. Large animal ischemic stroke models: Replicating human stroke pathophysiology. Neural Regen Res. 15 (8), 1377-1387 (2020).
Taha, A., et al. Comparison of large animal models for acute ischemic stroke: Which model to use. Stroke. 53 (4), 1411-1422 (2022).
Herrmann, A. M., et al. Development of a routinely applicable imaging protocol for fast and precise middle cerebral artery occlusion assessment and perfusion deficit measure in an ovine stroke model: A case study. Front Neurol. 10, 1113(2019).
Boltze, J., et al. Permanent middle cerebral artery occlusion in sheep: A novel large animal model of focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 28 (12), 1951-1964 (2008).
Wells, A. J., et al. A surgical model of permanent and transient middle cerebral artery stroke in the sheep. PLoS One. 7 (7), e42157(2012).
Wells, A. J., et al. Elevated intracranial pressure and cerebral edema following permanent mca occlusion in an ovine model. PLoS One. 10 (6), e0130512(2015).
Castaño, C., et al. Establishment of a reproducible and minimally invasive ischemic stroke model in swine. JCI Insight. 8 (8), e163398(2023).
Jadhav, V., Sugawara, T., Zhang, J., Jacobson, P., Obenaus, A. Magnetic resonance imaging detects and predicts early brain injury after subarachnoid hemorrhage in a canine experimental model. J Neurotrauma. 25 (9), 1099-1106 (2008).
Wu, D., et al. Endovascular ischemic stroke models of adult rhesus monkeys: A comparison of two endovascular methods. Sci Rep. 6 (1), 31608(2016).
Lin, X., et al. Nonhuman primate models of ischemic stroke and neurological evaluation after stroke. J Neurosci Meth. 376, 109611(2022).
Li, G., et al. Comprehensive assessment of ischemic stroke in nonhuman primates: Neuroimaging, behavioral, and serum proteomic analysis. ACS Chem Neurosci. 15 (7), 1548-1559 (2024).
Nashed, J. Y., Gale, D. J., Gallivan, J. P., Cook, D. J. Changes in cortical manifold structure following stroke and its relation to behavioral recovery in the male macaque. Nat Comm. 15 (1), 9005(2024).
Lemon, R. N. Applying the 3rs to neuroscience research involving nonhuman primates. Drug Disc Today. 23 (9), 1574-1577 (2018).
Basso, M. A., et al. The future of nonhuman primate neuroscience: Peril or possibilities. J Neurosci. 44 (37), e1458242024(2024).
Cheng, W., Zhao, Q., Li, C., Xu, Y. Neuroinflammation and brain-peripheral interaction in ischemic stroke: A narrative review. Front Immunol. 13, 1080737(2022).
Ahnstedt, H., et al. Sex differences in t cell immune responses, gut permeability and outcome after ischemic stroke in aged mice. Brain Behav Immun. 87, 556-567 (2020).
Kostas-Polston, E. A., et al. Ensuring accountability for consideration of sex as a biological variable in research. Nurs Outlook. 72 (4), 102194(2024).
Percie Du Sert, N., et al. Reporting animal research: Explanation and elaboration for the arrive guidelines 2.0. PLOS Biol. 18 (7), e3000411(2020).
Macleod, M. R., et al. Risk of bias in reports of in vivo research: A focus for improvement. PLOS Biol. 13 (10), e1002273(2015).
Corbett, D., et al. Enhancing the alignment of the preclinical and clinical stroke recovery research pipeline: Consensus-based core recommendations from the stroke recovery and rehabilitation roundtable translational working group. Int J Stroke. 12 (5), 462-471 (2017).
Barber, P. A., Hoyte, L., Colbourne, F., Buchan, A. M. Temperature-regulated model of focal ischemia in the mouse. Stroke. 35 (7), 1720-1725 (2004).
Archer, D. P., Walker, A. M., Mccann, S. K., Moser, J. J., Appireddy, R. M. Anesthetic neuroprotection in experimental stroke in rodents: A systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 126 (4), 653-665 (2017).
Oh, S. S., Narver, H. L. Mouse and rat anesthesia and analgesia. Curr Protoc. 4 (2), e995(2024).
Denorme, F., Portier, I., Kosaka, Y., Campbell, R. A. Hyperglycemia exacerbates ischemic stroke outcome independent of platelet glucose uptake. J Thrombosis Haemostasis. 19 (2), 536-546 (2021).
Liu, S., Zhen, G., Meloni, B. P., Campbell, K., Winn, H. R. Rodent stroke model guidelines for preclinical stroke trials (1st edition). J Exp Stroke Transl Med. 2 (2), 2-27 (2009).
Sena, E. S., van der Worp, H. B., Bath, P. M. W., Howells, D. W., Macleod, M. R. Publication bias in reports of animal stroke studies leads to major overstatement of efficacy. PLoS Biol. 8 (3), e1000344(2010).
Peterson, N. C., Nunamaker, E. A., Turner, P. V. To treat or not to treat: The effects of pain on experimental parameters. Comp Med. 67 (6), 469-482 (2017).
Balkaya, M., Cho, S. Optimizing functional outcome endpoints for stroke recovery studies. J Cereb Blood Flow Metab. 39 (12), 2323-2342 (2019).
Pohl, J., et al. Consensus-based core set of outcome measures for clinical motor rehabilitation after stroke—a delphi study. Front Neurol. 11, 875(2020).
Ayata, C., et al. Preclinical ischemic stroke multicenter (prism) trials collective statement: Opportunities, challenges, and recommendations for a new era. Stroke. 57 (1), e12-e40 (2026).
Llovera, G., et al. Results of a preclinical randomized controlled multicenter trial (prct): Anti-cd49d treatment for acute brain ischemia. Sci Transl Med. 7 (299), 299ra121-299ra121 (2015).
Zhang, T., et al. Humanized mouse model reveals t cell anxa2 as a potential therapeutic target in ischemic stroke. iScience. 28 (5), 112302(2025).
Giorgi, C., Castelli, V., D'angelo, M., Cimini, A. Organoids modeling stroke in a petri dish. Biomedicines. 12 (4), (2024).
Kistemaker, L., Van Bodegraven, E. J., De Vries, H. E., Hol, E. M. Vascularized human brain organoids: Current possibilities and prospects. Trends Biotechnol. 43 (6), 1275-1285 (2025).
Bryniarska-Kubiak, N., et al. Oxygen-glucose deprivation in organotypic hippocampal cultures leads to cytoskeleton rearrangement and immune activation: Link to the potential pathomechanism of ischaemic stroke. Cells. 12 (11), (2023).
Granata, A. Functional genomics in stroke: Current and future applications of ipscs and gene editing to dissect the function of risk variants. BMC Cardiovasc Disord. 23 (1), 223(2023).
Bonowicz, K., et al. Crispr-cas9 in cardiovascular medicine: Unlocking new potential for treatment. Cells. 14 (2), (2025).
Al-Thani, M., et al. A novel human ipsc model of col4a1/a2 small vessel disease unveils a key pathogenic role of matrix metalloproteinases. Stem Cell Rep. 18 (12), 2386-2399 (2023).
Cheng, Z., Zhu, H., Feng, S., Zhang, Y., Xiong, X. Cross-species multi-omics analysis reveals myeloid-driven endothelial oxidative stress in ischemic stroke. Front Biosci (Landmark Ed). 30 (4), 37429(2025).
Koska, İ, Selver, A. Artificial intelligence in stroke imaging: A comprehensive review. Eurasian J Med. 55 (1), 91-97 (2023).
Weber, R. Z., Mulders, G., Kaiser, J., Tackenberg, C., Rust, R. Deep learning-based behavioral profiling of rodent stroke recovery. BMC Biol. 20 (1), 232(2022).
Knab, F., et al. Prediction of stroke outcome in mice based on noninvasive mri and behavioral testing. Stroke. 54 (11), 2895-2905 (2023).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

מודלים של בעלי חיים הקשורים לשבץ: מתודולוגיות, יישומים ופרספקטיבות תרגומיות

במאמר זה

סיכום

תקציר

מבוא

סקירה ופרספקטיבה

מסקנות

גילויים

תודות

מקורות

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

מאמרים קשורים