הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר סקירה

מוצרים טבעיים המעכבים נקרופטוזיס: מנגנונים מולקולריים והזדמנויות טיפוליות

479 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70315

⸱

24 במרץ 2026

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

במאמר זה

סיכום

נקרופטוזיס, מוות תאי מתוכנת אימונוגני, מוביל למחלות דלקתיות, נוירודגנרציות, פגיעות איסכמיה-ריפרפוזיה וסרטן. מוצרים טבעיים מווסתים את מסלול RIPK1/3-MLKL, לחץ חמצוני ותפקוד לקוי של מיטוכונדריה כדי להפעיל פוטנציאל טיפולי נגד מחלות הקשורות לנקרופטוזיס. סקירה זו בוחנת את המנגנונים והפוטנציאל הקליני שלהם לפיתוח טיפולים הקשורים לנקרופטוזיס.

תקציר

נקרופטוזיס הוא צורה מוסדרת גנטית של מוות תאי נקרוטי המתחילה על ידי אותות מגוונים, כולל ליגנדים של קולטני מוות, שמפעילים את מסלול הקינאזות האינטראקטיביות עם הקולטנים 1/3 (RIPK1/3) ואת מסלול פסאודוקינאז דמוי תחום קינאז מעורב (MLKL). נקרופטוזיס ממלא תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של מחלות דלקתיות, פציעות איסכמיה/רפרפוזיה, והפרעות ניווניות עצבית.

עיכוב טיפולי של נקרופטוזיס מבטיח למצבים אלו, וגורם לעניין רב-תחומי משמעותי, במיוחד מצד חוקרים בביולוגיה וכימיה רפואית. בנוסף למעכבי נקרופטוזיס סינתטיים, זוהו מוצרים טבעיים רבים כמעכבים של נקרופטוזיס, המראים פוטנציאל טיפולי מבטיח במחלות שונות.

סקירה זו שואפת להבהיר את המנגנונים המולקולריים המבוססים והמתפתחים שמאחורי הנקרופטוזיס וכן את תרומתו למחלות אנושיות. ההשפעות הטיפוליות והתובנות המכניסטיות של מוצרים טבעיים בעיכוב נקרופטוזיס ומחלות נלוות מסוכמות עוד יותר, עם דגש מיוחד על תפקידיהם הרגולטוריים במסלול האיתות RIPK1/3-MLKL, ויסות לחץ חמצוני ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה. התקדמויות אלו צפויות לא רק להקל על תכנון ופיתוח מודולטורים מבוססי מוצרים טבעיים לנקרופטוזיס, אלא גם לקדם יישום קליני של טיפולים שמקורם במוצרים טבעיים למחלות הקשורות לנקרופטוזיס.

מבוא

מוות תאים חיוני לשמירה על הומאוסטזיס אורגניזמי. מוות תאי מתוכנת (PCD) הוא תהליך מופעל באופן פעיל המוסדר על ידי מנגנונים גנטיים מרובים, המשמש לא רק כשלב חיוני להתמיינות והתפתחות הרקמות, אלא גם כאסטרטגיה העיקרית של מארחים לחיסול תאים פגועים, נגועים או מיותרים. למרות שאפופטוזיס נחשב זמן רב לנתיב המרכזי של PCD, מחקרים מתפתחים חשפו מנגנוני מוות תאים מוסדרים נוספים, כולל נקרופטוזיס, פירופטוזיס ופרופטוזיס, כולם מסווגים כצורות של נמק מוסדר1. לסטר ואחרים. התגלה לראשונה כי פקטור נמק הגידול α (TNF-α) לא רק גורם לאפופטוזיס, אלא גם גורם לנמק המאופיין ב"בלון" של ממברנת הפלזמה2. בשנת 2000, הולר ואחרים, זיהו כי פאס, גליקופרוטאין טרנסממברנלי ממשפחת העל של קולטני TNF (TNFR), גורם למוות תאי תאי תלויים בקספאז-8 באמצעות קינאז סרין/תראונין-חלבון 1 (RIPK1)3. בשנת 2005, יואן ועמיתיו ייסדו את המונח נקרופטוזיסלמוות תאי מושרה על ידי TNF-α, חסר קספאז-8. מורפולוגית, נקרופטוזיס מאופיין בנפיחות אברונים, קרע בממברנת הפלזמה, פירוק תאי ואובדן תכולת תוך-תאית, עם שינויים דמויי נמק1. הפריצת הממברנה שנוצרת גורמת לשחרור תוכן תוך-תאי, ומעוררת תגובות דלקתיות חזקות. מנגנון המוות התאים האימונוגני הזה פועל כחרב פיפיות בהגנה על המארח: בעוד שהוא מנטרל פתוגנים ביעילות, הוא במקביל מסכן נזק רקמתי משני. פתולוגית, נקרופטוזיס משתתפת במגוון תהליכים פתולוגיים כגון פגיעות איסכמיה-רפווזיה (I/R), דלקת זיהומית ולא זיהומית,ומחלות ניווניות 1,3,5. בהינתן תפקידה המרכזי בפתוגנזה של מחלה, מודולציית הנקרופטוזיס מייצגת גישה טיפולית מבטיחהקלינית 1,3,5,6.

מוצרים טבעיים נחשבים לאבן יסוד בגילוי התרופות, ומספקים שפע של מולקולות טיפוליות חיוניות במשךלמעלה ממאה שנה. נכון להיום, כ-50% מהתרופות המאושרות נגזרות ישירות או בעקיפין ממוצרים טבעיים 7,8, ויתרון מסורתי זה נשאר בולט במחקרי רגולטורים לנקרופטוזיס. למרות פיתוח מעכבי מולקולות קטנות סינתטיים שונים של נקרופטוזיס9, מוצרים טבעיים ונגזרותיהם ממשיכים להיות מוקד חם במחקרי ויסות נקרופטוזיס בשל הגיוון המבני שלהם ותאימות ביו-תאימה גבוהה8. לאחרונה, זוהו סדרה של מולקולות קטנות שמקורן טבעי כמעכבים של נקרופטוזיס, המפגינים פוטנציאל טיפולי ייחודי בתהליכים פתולוגיים מורכבים כולל דלקת זיהומית, דלקת לא זיהומית, מחלות ניווניות נוירודגנרטיביות ופגיעות I/R. חשוב מכך, גילוי מעכבי הנקרופטוזיס הטבעיים הללו לא רק מספק תרכובות עופרת חדשות לטיפול במחלות, אלא גם חושף מטרות חדשות לעיכוב נקרופטוזיס, ומציע גישות חדשניות להתגברות על מגבלות טיפוליות קיימות. למרות שפותחו מספר מעוררי נקרופטוזיס טבעיים, נקרופטוזיס מציג השפעות כפולות בעד ונגד גידולים בהתפתחות סרטן, התלויות בעיקר בהטרוגניות הגידולים ובמורכבות מיקרו-סביבתית. לכן, סקירה זו מתמקדת בעיקר בהשפעות האנטי-נקרופטוטיות של תרכובות טבעיות. עם זאת, סקירות שיטתיות מקיפות המתארות את ההתקדמות הטיפולית של מוצרים טבעיים בניהול מחלות הקשורות לנקרופטוזיס נותרות חסרות באופן בולט בספרות הנוכחית. כאן, מאמר זה התמקד בשלושה היבטים מרכזיים: (1) המנגנונים המולקולריים של נקרופטוזיס ותפקידם בפתוגנזה של מחלה; (2) ההשפעות המעכבות של תרכובות טבעיות על נקרופטוזיס ועל המנגנונים המולקולריים והמטרות התפקודיות שלהן; ו-(3) הפוטנציאל הטיפולי של מוצרים טבעיים אלו למחלות קשורות. על ידי שילוב התקדמות עדכנית במודולטורים של נקרופטוזיס שמקורם טבעי, סקירה זו לא רק מבססת יסודות תיאורטיים לפיתוח ושימוש במוצרים טבעיים, אלא גם מספקת תובנות תרגומיות קריטיות לעיצוב טיפולים חדשים ממוקדי נקרופטוזיס.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

מנגנונים מולקולריים של נקרופטוזיס
מבחינה גנטית, נמק מתוכנת מוסדר על ידי רשת רב-גנית, כאשר הפנוטיפ שלה מעוצב על ידי רקע גנטי, שושלת תאית ומיקרוסביבה פתולוגית 1,3. בהיעדר אותות אפופטוטיים, גירוי קולטני מוות על ידי ליגנדים הומולוגיים עלול לגרום לנקרופטוזיס, כגון TNF-α/TNFR, ליגנד Fas/FAS, וליגנד משרה אפופטוזיס (TRAIL)/קולטן מוות 4/5 (DR4/5)1,6. נקרופטוזיס המתווך על ידי TNFα/TNFR הוא העשירייההמאופיינת ביותר. קישור TNF-α מעורר הומוטרימריזציה של TNFR1, שמגייס חלבון תחום מוות (TRADD) שקשור ל-TNFR1, פקטור 2 מקושר לקולטן TNF (TRAF2), מעכב תאי של חלבוני אפופטוזיס 1/2 (cIAP1/2) ו-RIPK1 ליצירת קומפלקס I11 הקשור לממברנה. קומפלקס זה מפעיל את פקטורי הגידול הטרנספורמטיביים - קינאז מופעל בטא 1 (TAK1), קינאז קושר טנק 1 (TBK1) ומעכב של פקטור גרעיני קאפה-B (IKKs), מה שמוביל להפעלת מסלול פקטור גרעיני קאפה-B (NF-κB). יוביקוויטינציה של RIPK1 על ידי ליגזות E3 ו-cIAP1/2 מעודדת בסופו של דבר את הפעלת NF-κB ואת הישרדות התאים11,12. לאחר עיכוב cIAP1/2 השני שמקורו במיטוכונדריה של קספאזות (SMAC), RIPK1 נשאר לא מאוביקוויטין. דבר זה גורם לפירוק RIPK1 מהממברנה, ומאפשר גיוס חלבון תחום המוות הקשור ל-Fas (FADD) וקאספאז-8 להרכבת קומפלקס ציטופלזמי IIa. הקומפלקס מתחיל לאחר מכן הפעלה תלויה בקספאז-8 של קספאז-3, שמובילה למוות תאי אפופטוטי13. לאחר עיכוב קספאז-8, RIPK1 המופעל מגייס את RIPK3 ליצירת קומפלקס IIb, הידוע כנקרוזום14. הנקרוזום מפעיל אז פוספורילציה בתיווך RIPK3 של חלבון דומה לקינאז ממוצא מעורב (MLKL), ומקדם את האוליגומריזציה של MLKL ואת העברת ממברנת הפלזמה15. החדירות של הממברנה שנוצרת מתחילה את מוות התאים הנקרופטוטיים (איור 1). ראוי לציין כי נקרופטוזיס מציג הגברה דלקתית כפולה: RIPK3 מפעיל ישירות אינפלמסום16 של חלבון קולטן דמוי תחום האוליגומריזציה הקשור לנוקלאוטידים, בעוד שהפרעה בממברנה המתווכת על ידי MLKL מספקת אותות הרכבה נוספים של NLRP3 ומשחררת DNA מיטוכונדריאלי שמפעיל את מסלול STING של גני אינטרפרון (17,18) מונופוספט-אדנוזין מונופוספט סינתאז (cGAS)17,18, ובכך מחמירה תגובות דלקתיות.

מלבד מסלולי הנקרופטוזיס הקנוניים, מסלולי איתות חלופיים יכולים להפעיל את מודליית מוות התאים המתוכנתתהזו 19. בתאים חסרי קספאז, RNA דו-גדילי ויראלי (dsRNA) מפעיל קולטן דמוי טול 3 (TLR3) או ליפופוליסכריד חיידקי (LPS) מפעיל את TLR4, ומקדם את הקשר TRIF (IFNβ המכיל תחום TIR) עם RIPK3 ליצירת נקרופטוזיס20. יתרה מזאת, Z-DNA/Z-RNA ויראלי מזוהה ומופעל על ידי חלבון קישור Z-DNA 1 (ZBP1), מה שמקל על האינטראקציה שלו עם RIPK3 כדי לגרום לנקרופטוזיס21. יתרה מזאת, אינטרפרון-γ מקדם היווצרות נקרוזומים והפעלת MLKL באמצעות ויסות שעתוק מתווך אינטרפרון אלפא/בטא 1 (IFNAR1). לאחרונה, מספר מחקרים הראו כי גירויים חוץ-תאיים, כולל עומס סידן, לחץ אוסמוטי, הלם חום וחשיפה לתרופות, יכולים לגרום לנקרופטוזיס. באופן ספציפי, הצטברות סידן ציטופלזמי מתחילה נקרופטוזיס על ידי קידום זרחון RIP1 באמצעות Ca²⁺/קינואז II התלוי בקלמודולין (CaMKII)23. המתח האוסמוטי מפעיל ישירות את קינאז RIPK3 דרך העלאת pH ציטופלזמטי24 בתיווך משפחת נשאי המומסים 9 (SLC9A1), בעוד שהלם חום מעורר הפעלה של ZBP1 באמצעות פקטור שעתוק של הלם חום 1 (HSF1)25, ובכך מפעיל זרחון RIPK3 וגיוס ופוספורילציה של MLKL (איור 1). יתרה מזאת, המיטוכונדריון ממלא תפקידים מרכזיים בנקרופטוזיס באמצעות שלושה מנגנונים מרכזיים: (1) RIPK3 עשוי לקדם את הפעלת הנקרופטוזיס על ידי גירוי דור26 של מיני חמצן ריאקטיביים מיטוכונדריאלית (ROS); (2) RIPK3 יכול לגרום ללחץ חמצוני ותפקוד לקוי של מיטוכונדריה בתאי אפיתל צינוריים של הכליה (TECs) באמצעות הגברת NADPH אוקסידאז 4 (NOX4) ועיכוב קומפלקסים מיטוכונדריאליים I/III, ובכך לגרום לנקרופטוזיס27; (3) מוטאז פוספוגליצרט 5 (PGAM5) מווסת נקרופטוזיס באמצעות ביקוע מיטוכונדריאלי המקושר לדינמין 1 (Drp1)28.

נקרופטוזיס ומחלות אנושיות:
באופן כללי, אפופטוזיס מתבטא כתהליך מוות תאי אימונולוגי שקט29, בניגוד מוחלט לאופי האימונוגני מאוד של נקרופטוזיס המאופיין בקרע ממברנת הפלזמה6. כשל ממברנה קטסטרופלי זה מפעיל שחרור בלתי מבוקר של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק ציטופלזמי (DAMPs), כולל קופסת קבוצת ניידות גבוהה 1 (HMGB1), ATP וחומצות גרעין, המשמשות כמתווכים דלקתיים חזקים. למרות שמנגנון זה מקל על גיוס תאי מערכת החיסון לאתרי זיהום או פציעה, ומקדם הסרת פתוגנים והתחדשות רקמות, איתות נקרופטוטי לא מפוקח עלול לגרום להשלכות פתולוגיות חמורות. שפיכת DAMPs מופרזת גורמת להיפראקטיבציה של תאי מיאלואידים (במיוחד מאקרופאגים ומיקרוגליה), ומובילה למחזור מתמשך של ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים ומוות תאים מתקדם30. רצף דלקתי זה מוביל בסופו של דבר לנזק משמעותי לאיברים, עם מעורבות מתועדת במצבים פתולוגיים מגוונים, החל מהפרעות דלקתיות/אוטואימוניות ועד מצבים ניווניים של מערכת העצבים ופגיעות I/R 1,3,5,6,30,31 (איור 2).

מחלות נוירודגנרטיביות
מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) הן שתי הפרעות ניווניות נפוצות המאופיינות במוות נוירוני משמעותי ובאיתות מוגבר של RIPK1/3-MLKL באזורים מוחיים מושפעים32,33. נמצא כי אבלציה גנטית של MLKL מחלישה את התנוונות הנוירונים הדופמינרגיים במודלים34 של PD, בעוד שעיכוב פרמקולוגי של RIPK1 או MLKL מגן באופן דומה מפני נקרופטוזיס נוירוני במודלים של AD35. יתרה מזאת, הן בעכברים מוטנטיים של סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1) גליצין 93-אלנין (G93A) והן בדגימות של חולי ALS אמיוטרופי (ALS), התדרדרות אקסונלית בתיווך RIPK1/RIPK3 מתגלה כסימן פתולוגי משותף, המצביע בחוזקה על נקרופטוזיס כגורם מרכזי בהתקדמות ALS36. יתרה מזאת, מוטציות או אובדן אופטינורין (OPTN) מפעילים את מסלול האיתות RIPK1/3-MLKL, ובכך מקדמים פתוגנזה של ALS. ראוי לציין כי עיכוב פעילות קינאז RIPK1 הוכח כמקל על תסמיני המחלה במודלים של עכברי ALS36. באופן דומה, נקרופטוזיס הוזכר כגורם משמעותי לפתוגנזה של מחלת הנטינגטון37. ביחד, מסלול הנקרופטוזיס המתווך על ידי RIPK1/RIPK3/MLKL מחמיר את המוות והפציעה העצבית, וממקם את ציר האיתות הזה כמטרה טיפולית משכנעת להפרעות ניווניות נוירודגנרטיביות33.

מחלות קרדיו-וסקולריות
חלבונים הקשורים לנקרופטוזיס הפכו למטרות טיפוליות למחלות קרדיו-וסקולריות שונות, כולל פגיעות שריר הלב, טרשת עורקים, שבץ ואנוריזמה באאורטה בטנית (AA). תצפיות קליניות מראות רמות גבוהות של RIPK3 ו-MLKL אצל מטופלים עם טרשת עורקים קרוטידית לא יציבה, יחד עם גילוי MLKL מזרחן בפלאקים אטרוסקלרוטיים מתקדמים38. יתרה מזאת, הוכח כי ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) מקדם את השעתוק והפוספורילציה של RIPK3 ו-MLKL, בעוד שמעכב RIPK1 נקרוסטטין-1 מפחית את חוסר היציבות של פלאק באפוליפופרוטאין E (ApoE)-/- בעכברים38. יתרה מזאת, RIPK3 knockout מפחית משמעותית את אזור אוטם שריר הלב ואת הדלקת בעכברים עם I/R, ומפגין השפעות קרדיו-מגן ארוכות טווח23,39. באופן דומה, בפתוגנזה של AA בטני, ביטוי מוגבר של RIPK3 נצפה בעיקר בתאי שריר חלק מדיאליים (SMCs). ביטוי יתר של RIPK3 גורם לנקרופטוזיס של SMC, בעוד שחסר ב-RIPK3 מדכא את הביטוי של גנים פרו-דלקתיים ו-AA Progress40. בנוסף, דגטרב ועמיתיו מצאו שנקרופטוזיס גורם לפגיעה מוחית מאוחרת לאחר שבץ, כאשר נקרוסטין-1 מפחית את נפח האוטם4. ראוי לציין שהפעלת RIPK1/3 גורמת לדלקת מוחית, בעוד ש-RIPK3/MLKL knockout מקדם מעבר מיקרוגליאלי מפנוטיפים פרו-דלקתיים M1 ל-M2 מגן41. עדויות אלו מציבות את הנקרופטוזיס כגורם פתולוגי בסיסי בהפרעות קרדיו-וסקולריות, ובכך מספקים בסיס לאסטרטגיות טיפוליות חדשניות.

מחלות נשימה
פגיעה ריאתית חריפה (ALI) היא הפרעה ריאתית חריפה ודיפוזית הנגרמת מזיהום, טראומה או הלם, המאופיינת בנזק לניומי הנווד, בצקת ריאה והיפוקסיה חמורה, שעלולה להתקדם לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS)42. עדויות מתפתחות מראות כי נקרופטוזיס ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של ALI. גורמי אלימות סטפילוקוקוס אוראוס, כולל α-המוליזין, מפעילים איתות RIPK1/3-MLKL כדי לגרום לנקרופטוזיס של מקרופאגים אלוואולריים, בעוד שעיכוב RIPK1 או RIPK3 knockout מפחית דלקת ריאתית במודלים של עכברים43. באופן דומה, LPS מפעיל נקרופטוזיס של מקרופאגים באמצעות הפעלת ZBP144. וירוס שפעת A גורם לנקרופטוזיס במקרופאגים אלוואולריים דרך מסלול RIPK1/3-MLKL, בקורלציה לביטוי מוגבר של mRNA של RIPK1/3 ו-MLKL בחולי שפעת45. מעבר למאקרופאגים, תאי אפיתל אלוואולריים (AECs) גם רגישים לנקרופטוזיס. חשיפה ל-LPS מקדמת הצטברות ציטרטים מיטוכונדריאליים, ומקלה על מיטופאגיה הנגרמת על ידי אינטראקציה של חלבון 1/Drp1 המכיל תחום FUN14, תוך הפעלת מסלול RIPK1/3-MLKL באופן חריג, ושניהם תורמים לנקרופטוזיס של AEC46,47. בעכברי אלח דם שנגרמו על ידי קשירת סקל ודקירה (CLP), חסר ב-RIPK3 מפחית את שחרור DAMPs וציטוקינים פרו-דלקתיים, ובכך מפחית את ALI48. מעבר ל-ALI, נקרופטוזיס תורם להפרעות ריאתיות כרוניות. פוספורילציה מוגברת של RIPK3 ו-MLKL נצפית אצל חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), בעוד שחסר ב-RIPK3 או MLKL מונע דלקת בדרכי הנשימה הנגרמת על ידי עשן סיגריות (CS) ומפחית שיקום ואמפיזמה הקשורים ל-CS. ממצאים אלו מצביעים על כך שנזק פתולוגי המונע מנקרופטוזיס למקרופאגים ול-AECs הוא מנגנון ויסות קריטי בהפרעות ריאתיות, ומדגיש את הפוטנציאל הטיפולי שלו.

מחלות כבד
מחלות כבד, כולל הפטיטיס זיהומית, מחלת כבד אלכוהולית (ALD), מחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד מטבולי לקוי (MAFLD), פגיעות כתוצאה מתרופות ופיברוזיס כבד, מהוות אתגרים בריאותיים עולמיים משמעותיים. למרות האתיולוגיות השונות שלהם, מצבים אלו חולקים תכונות פתוגניות משותפות: מוות תאי ממושך ודלקת50. למרות שההפטוציטים חסרים באופן טבעי RIPK3 והם תיאורטית עמידים לנקרופטוזיס51, ראיות קליניות ופרה-קליניות מצביעות על מעורבותו הפתולוגית במחלות כבד. אצל חולי MAFLD, רמות TNF-α, RIPK3 ו-p-MLKL בכבד גבוהות משמעותית. באופן דומה, עכברים בעלי דיאטה עתירה שומן (HFD) או חסרי מתיונין כולין (MCD) מראים ביטוי מוגבר של RIPK3 ו-MLKL בכבד, בעוד ש-RIPK3 נוקאאוט מפחית פגיעות כבד הנגרמות מתזונת MCD, סטאטוזיס ולחץ חמצוני52. באופן פרדוקסלי, חוסר ב-RIPK3 מחמיר סטיטוזה ודלקת בעכברי MAFLD53. ב-ALD, גם מטופלים וגם עכברים כרוניים המוזנים באתנול מציגים ביטוי גבוה של RIPK3 בכבד ללא שינויים ב-RIPK1. למרות ש-RIPK3 knockout מפחית סטיטוזה ונזק שנגרמו מאתנול, מעכב RIPK1 נקרוסטין-1 אינו מראה אפקט מגן54. בעכברים שנגרמו מפציעות כבד הנגרמות על ידי אצטמינופן (APAP), למרות שנצפים פוספורילציה של RIPK1 ונקרוסטטין-1 מפחיתים את ייצור ה-ROS, אפקט ההגנה של עיכוב RIPK1 עשוי להסתמך יותר על מנגנונים אנטי-דלקתיים מאשר על דיכוי מוות תאים55. רמאצ'נדרן ואחרים. זיהה RIPK3 כמתווך מוקדם לנמק הכבד המושר על ידי APAP בעכברים, כאשר עיכוב או הדחתה שלו הפחיתו מוות נמק אפשרי באמצעות דיכוי הפעלת אינפלמסום NLRP3 במורד הזרם56. יתרה מזאת, הכבד מורכב מאוכלוסיות תאים מגוונות, כגון הפטוציטים, תאי אנדותל סינוסואידליים בכבד, תאי קופפר ותאי כוכב כבדיים, שלכל אחד מהם תפקידים נפרדים ואף מנוגדים בהפתוגנזה של מחלות כבד שונות. כתוצאה מכך, שימוש באסטרטגיית RIPK3 גלובלית של נוקאאוט, בניגוד לאבלציה מותנית בסוגי תאים מסוימים, עלול לטשטש את תרומתו הפונקציונלית המדויקת בהקשרים מסוימים של מחלה. מגבלה זו ככל הנראה תורמת לתוצאות סותרות שנצפו במודלים שונים של מחלות כבד. בהינתן ממצאים סותרים אלה, האם נקרופטוזיס מתרחש בכבד ותרומתו לפתוגנזה של מחלות כבד נותר שנוי במחלוקת.

מחלות מעיים
מחלת מעי דלקתי (IBD), כולל מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית (UC), היא הפרעה דלקתית כרונית במעי המתאפיינת במוות תאי אפיתל במעי וחדירת תאי דלקת57. מחקרים קליניים מראים רמות גבוהות של RIPK3 ו-p-MLKL עם ביטוי מופחת של E-cadherin בחולי IBD ילדים58. פגיעה במחסום רירית המעי מקלה על העברת חיידקים, ומפעילה הפעלה של מקרופאגים ודלקת59. עיכוב פרמקולוגי של RIPK1 משפר את ביטוי E-cadherin, occludin ו-Zonula occludens-1 בקוליטיס שנגרם על ידי דסקסטרן סולפט (DSS), ובכך משיב את ההומאוסטזיס האפיתל60. ראוי לציין כי לי ועמיתיו מצאו ביטוי מוגבר של מולקולות הקשורות לנקרופטוזיס בתאי T מסוג CD4+ אצל חולי UC. עיכוב RIPK3 לא רק חוסם נקרופטוזיס, אלא גם מדכא את הבדלת Th17, ומפחית את רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים הן במונוציטים הדם ההיקפי של חולי UC והן בעכברי קוליטיס61 שנגרמו על ידי DSS. בנוסף ל-IBD, דלקת מעיים נמקית ופגיעות מעיים הקשורה למכת חום קשורות גם הן לנקרופטוזיס. גם רקמות חולי אנטרוקוליטיס נמקית וגם עכברים עם פגיעות מעיים הקשורות למכת חום מראים עלייה משמעותית בחלבוני מסלול הנקרופטוזיס. נקרוסטין-1 מעכב ביעילות נקרופטוזיס ומקל על נזק למעיים62. ממצאים אלו מצביעים על כך שנקרופטוזיס מניע התקדמות פתולוגית במחלות כמו IBD על ידי הפרעה לשלמות אפיתל המעי וההומאוסטזיס החיסוני, ומספק בסיס תיאורטי לאסטרטגיות טיפוליות חדשניות.

מחלות כליות
פגיעת כליה חריפה (AKI), תסמונת תפקוד כלייתי מהיר הנגרמת על ידי ספסיס, נפרוטוקסינים, דימום, I/R וחסימת שתן, מוגדרת בעיקר על ידי קריאטינין סרום מוגבר או אוליגוריה63. עדויות מתחדשות מראות כי נקרופטוזיס קשור קשר הדוק לפתופיזיולוגיה של AKI. במודלים של AKI מושרים על ידי I/R, הפעלה של נקרופטוזיס התלויה ב-RIPK3/MLKL מתרחשת ב-TECs פרוקסימליים. עיכוב RIPK3 מונע ביעילות מוות של TEC, חדירה דלקתית ופיברוזיס64. מעבר לפגיעה ב-I/R, נקרופטוזיס תורם גם ל-AKI המושרה על ידי סיספלטין. AKI המושרה על ידי סיספלטין מופחת על ידי RIPK3 knockout בעכברים, ו-Xu ואחרים. הראו ירידה בנזק לצינורות הפרוקסימליים בעכבריMLKL-knockout 65. ב-AKI מושרה חומצה פולית, למרות רמות RIPK3 ו-MLKL גבוהות ברקמת הכליה, AKI בשלב מוקדם אינו מוגן ביעילות על ידי RIPK3 או MLKL knockout. עם זאת, AKI בשלב מאוחר כולל נקרופטוזיס חלש הקשור ל-TNF (TWEAK)/נקרופטוזיס תלוי ב-Fn14, אשר משתפר על ידי חוסר ב-RIPK3 או MLKL או עיכוב RIPK166. ראוי לציין שב-AKI המושרה על ידי ספסיס, RIPK3 גורם לנזק צינורי דרך השראת NOX4, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ומתח חמצוני, באופן עצמאי מ-MLKL67. בדומה ל-AKI, נקרופטוזיס זוהה גם במחלות כליות כרוניות (CKD). לדוגמה, נפרקטומיה תת-כוללת בעכברים גורמת לנקרופטוזיס המאופיין בביטוי מוגבר של RIPK1/3 בשבוע 8 לאחר הניתוח, שהוקל משמעותית על ידי נקרוסטטין-168. לכן, נקרופטוזיס גורם לפגיעה בצינורות ובדלקת, ומשמש כמנגנון פתוגני קריטי הן בפגיעת כליה חריפה והן כרונית הנגרמת מאיסכמיה או תרופות נפרוטוקסיות.

סרטן
תפקיד הנקרופטוזיס בסרטן הוא דואלי, ומפעיל השפעות מדכאות גידול ומקדמות גידול. מצד אחד, כצורה אימונוגנית של מוות תאי, נקרופטוזיס יכול לחסל תאי גידול ולהפעיל חיסון אנטי-גידולי, ומציע אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית נגד גידולים עמידים לאפופטוזיס. מצד שני, נקרופטוזיס עלול לפגוע במערכת החיסון האנטי-גידולית על ידי הריגת תאי מערכת החיסון, ובכך להקל על התקדמות הסרטן 3,6. באופן דומה, נקרופטוזיס ממלאת תפקיד כפול בגרורות גידול69. בשלבים מוקדמים, נקרופטוזיס של תאי אנדותל שנגרם על ידי תאי הגידול מגביר את האקסטרווזציה הוסקולרית, בעוד ש-MLKL knockout או עיכוב RIPK1 מדכא ביעילות גרורות בקרצינומה נאזופרינגיאלית70, סרטן ריאות ומלנומה71. באופן פרדוקסלי, מספר כימותרפיות גורמות לנקרופטוזיס של תאי הגידול ולמוות אימונוגני, ומעכבות התקדמות סרטן הלבלב. ראוי לציין כי ביטוי מולקולרי הקשור לנקרופטוזיס מציג הטרוגניות ספציפית לגידול: RIPK1 מופרץ בגליובלסטומה ובסרטן ריאות בקורל עם פרוגנוזה לקויה73,74, בעוד ש-RIPK3 ו-MLKL לעיתים קרובות מופחת בסרטן השד וסרטן המעי הגס75,76. כתוצאה מכך, הטרוגניות הגידולית מעניקה לנקרופטוזיס הן השפעות מדכאות גידול והן מקדימות גידול, ובכך מציעה פרספקטיבות טיפוליות חדשות לאונקולוגיה מדויקת במגוון סוגי גידולים.

מחלות נוספות
מעבר למחלות שהוזכרו, נקרופטוזיס מעורבת גם בפתוגנזה של הפרעות מרובות. לדוגמה, עיכוב פרמקולוגי של RIPK1 הפחית את מוות תאי הלבלב בעכברי דלקת לבלב שנגרמו על ידי קארולין77. עם זאת, בונצ'ן ואחרים. הוכיחו שעכברים חסרי RIPK3 או MLKL הראו בצקת ודלקת מחמיריםבלבלב 78. בפסוריאזיס, מחלת עור אוטואימונית, MLKL ו-RIPK1/3 הראו ביטוי משמעותי ברקמות אפידרמליות אצל מטופלים. עיכוב RIPK1 או MLKL הפחית את הנקרופטוזיס הן במבחנה והן בחיים, והפחית משמעותית דלקתבמודלים 79 של דרמטיטיס פסוריאזיפורם המושרה על ידי imiquimod (IMQ). ממצאים אלו מצביעים על כך שמיקוד בנקרופטוזיס עשוי להציע אסטרטגיות טיפוליות חדשות לדלקת לבלב חריפה ופסוריאזיס.

מעכבי נקרופטוזיס שמקורם בטבע:
נקרופטוזיס, צורה מוסדרת של מוות תאי, לא רק שומרת על הומאוסטזיס אלא גם ממלאת תפקידים מרכזיים בפתוגנזה של מחלות שונות. הוא מציג השפעות Janus-face במחלות שונות: עיכוב נקרופטוזיס תורם לשימור הומאוסטזיס ומפחית נזק לאיברים מדלקת, I/R ורעילות 3,5,6. נכון להיום, זוהו מעכבי נקרופטוזיס סינתטיים רבים, כולל מעכבי RIPK1 (כמו נקרוסטטין-1, GSK2982772 ו-GSK3145095), מעכבי קינאז RIPK3 (כמו GSK872, קרפילזומיב ודברפניב), ונקרוסולפונמיד9 המיועד ל-MLKL. חשוב לציין כי מגוון הולך וגדל של מוצרים טבעיים זוהו כמעכבי נקרופטוזיס, המראים פוטנציאל טיפולי מבטיח במודלים של מחלות פרה-קליניות. סקירה זו מסכמת ומדנה באופן שיטתי את ההתקדמות הנוכחית בתפקידי המעכבים ובמנגנונים המולקולריים של סך של 31 תרכובות טבעיות בוויסות נקרופטוזיס, תוך חקר יתרונותיהן הבריאותיים במחלות הקשורות לנקרופטוזיס. מתוכם ישנם 9 פלבונואידים (1-9): בייקלאין (1), הרדמונין (2), הספרטין (3), לוטאולין (4), לוטאולין-7-O-β-D-גלוקורוניד (5), מורין הידראט (6), אורוקסילוזיד (7), ווגונין (8) וקוורצטין (9); 9 טרפנואידים (10-18): פאאוניפלורין (10), אוקובין (11), ג'ניפין (12), ארטסונאטה (13), טנשינונה I (14), קונגנזין A (15), סלסטרול (16), פריסטימרין (17) וחומצה אורסולית (18); 4 אלקלואידים (19-22): אלופרין (19), אורנטיאמיד (20), נפרין (21) ופיפרלונגומין (22); 5 פנולים (23-27): כורכומין (23), חומצה גאלית (24), רסברטרול (25), פטרוסטילבן (26), ותיאפלבין (27); ו-4 תרכובות נוספות: ארקטין (28, ליגנין), אלותרוזיד B (29, פנילפרופנואיד), חומצה גמבוגית (30, קסנתון), ואינדול-3-קרבינול (31, אינדול). איור 3 מציג את המבנה הכימי של המוצרים הטבעיים שהוזכרו קודם.

פלבנואידים
בייקלין (1), הרכיב הפעיל העיקרי ב-Scutellaria baicalensis, הוכח כמפעילתכונות אנטי-דלקתיות, נוגדות חמצון והגנה על ציטו. הואנג ואחרים. בנוסף, הראה כי בייקלין מעכב באופן משמעותי את מעכב LPS פלוס פאן-קספאז IDN-6556 או TNF-α בשילוב עם נקרופטוזיס שנגרם על ידי Smac (LCL-161) ו-IDN-6556 (TSI), תפקוד לקוי של מיטוכונדריה וייצור ROS במקרופאגים שמקורם במח עצם העכבר (BMDMs) או קווי תאים J774A.1, תוך שיפור יעיל של דלקת לבלב חריפה הנגרמת על ידי קארולין בעכברים. מחקרים מכניים הראו כי בייקלין לא דיכא את הפוספורילציה של RIPK1/3-MLKL המושרה על ידי TSI, אלא עיכב באופן משמעותי את האוליגומריזציה של MLKL, ובכך תרם לעיכוב הנקרופטוזיסשלו 81. מלבד דלקת לבלב חריפה, הוכח כי בייקלין מקל על הפלה לא מוסברת (URSA) הנגרמת על ידי דידרוגסטרון בעכברים, כאשר המנגנון שלו קשור לדיכוי של ביקוע מיטוכונדריאלי מופרז של חלבון 1 (Fis1) ונקרופטוזיס של תאי סטרומל רירית הרחם (ESCs)82. בנוסף, באי ואחרים. נמצא כי אפקט ההגנה הקרדיו-מגן של בייקלין היה קשור לעיכוב נקרופטוזיס בתאי אנדותל מיקרווסקולריים (CMECs) המונעים על ידי היפוקסיה מחדש-חמצון (H/R), אשר תוווך בעיקר על ידי הפעלת פוספטידילינוזיטול 3-קינאז/קינאז חלבון B (PI3K-AKT) ודיכוי האותות RIPK1/3-MLKL83. בהתבסס על הממצאים לעיל, מוצע כי האפקט האנטי-נקרופטוטי של בייקלין משמש כאחד המנגנונים הבסיסיים שמאחורי תכונותיו האנטי-דלקתיות והגנת הציטו. בעבר, נמצא כי קרדמונין (2), כלקון פעיל שמקורו ב-Alpinia katsumadai, נמצא כמעכב משמעותית את TNF-α בנוסף לנקרופטוזיס שנגרם על ידי SM-164 ו-Z-VAD-FMK (TSZ) בתאי אדנוקרצינומה של המעי הגס האנושי ב-HT29 ובתאי פיברובלסטים בעכבר L929. מחקרים מכניים הראו עוד כי הקרדימונין קשור לקינאזות RIPK1/3, מדכא את הזרחון של RIPK1/3 המושרה על ידי TSZ, הרכבת נקרוזומים ופוספורילציה של MLKL, ובכך משפר את הפרעות מחסום האפיתל ודלקת נקרו-דלקת בעכברי קוליטיס הנגרמות על ידי DSS84. באופן מעניין, נמצא כי הקרדמונין מדכא את הפעלת אינפלמזום NLRP385. בהינתן שנקרופטוזיס גורם להפעלת NLRP3 באמצעות פליטת אשלגן17, מוצע כי עיכוב NLRP3 המתווך על ידי קרדנין עשוי להיות מיוחס חלקית לעיכוב הנקרופטוזיס. בנוסף, הספרטין (3), פלבונואיד ביואקטיבי הנמצא בפירות הדר, הוכח כמקל על קוליטיס הנגרמת על ידי עיכוב פוספורילציה של RIPK3 ו-MLKL86. עם זאת, היעד המולקולרי המדויק שלו עדיין לא ברור.

לוטאולין (4) הוא תרכובת פלבונואידית הנמצאת בשפע בצמחי מרפא כמו חרצית אינדיקום וסלרי, ומפגינה תכונות אנטי-דלקתיות ונוגדי חמצון. מחקר עדכני אישר כי הלוטאולין הקל על נקרופטוזיס המושרה על ידי דקסמתאזון בתאי אנדותל מיקרווסקולריים בעצם (BMECs) על ידי דיכוי הזרחון של איתות RIPK1/3-MLKL87. יתרה מזאת, האנלוג שלו, לוטאולין-7-O-β-D-גלוקורוניד (5), גליקוזיד פלבונואיד שמקורו באיקסריס סונשיפוליה (Bge.) נמצא כי Hance מקל על פגיעה נוירונית קורטיקלית ראשונית הנגרמת על ידי OGD ונזק איסכמי מוחי שנגרם על ידי חמצן וגלוקוז (OGD) בחולדות על ידי עיכוב ביטוי חלבוני RIPK3 ו-MLKL88. אורוקסילוזיד (6) הוא גליקוזיד פלבונואידי שבודד מ-Scutellaria baicalensis, אשר שיפר משמעותית את פגיעת הכבד החריפה הנגרמת על ידי APAP בעכברים, ככל הנראה באמצעות עיכוב חלקי של הגברת RIPK3 ו-MLKL89 בתיווך C-Jun N-terminal kinase (JNK). מורין הידראט (7), פלבונואיד טבעי שמבודד בעיקר ממשפחת מוראסאה90, הוכיח יעילות בהקלה על מחלת הנטינגטון הנגרמת מחומצה 3-ניטרופרופיונית בחולדות. אפקט זה הושג באמצעות עיכוב ביטוי TNF-α סטריאטלי וזרחון של RIPK1/3 ו-MLKL, ובכך תרם לתכונות האנטי-דלקתיות והכימומגנות שלו37. יתרה מזאת, ווגונין (8), מרכיב פעיל נוסף ב-Scutellaria baicalensis, הצליח להחליש נקרופטוזיס שנגרם מציספלטין ב-HK2 TEC אנושי ו-AKI בעכברים על ידי קישור ל-RIPK1, ובכך לדכא ביטוי RIPK1/3 וזרחון MLKL91. בנוסף, הקוורצטין הפלבנואידי הנפוץ (9) הקל בבירור על נקרופטוזיס שנגרם מ-H/R בקרדיומיוציטים ראשוניים בעכברים ופגיעת I/R שריר הלב בעכברים על ידי הפעלת פעילות הדאצטילז סירטואין 5 (SIRT5), מה שהוביל לירידה בוויסות תת-היחידה הקטליטית של חלבון קינאז מופעל על ידי DNA (DNA-PKcs) וביטוי MLKL92. בנוסף לקרדיומיוציטים, אוליגודנדרוציטים רגישים לנקרופטוזיס, התורם לחסר נוירולוגי בפגיעות חוט השדרה (SCI). נמצא כי קוורצטין מעכב נקרופטוזיס של אוליגודנדרוציטים הנגרמת על ידי מיקרוגליה M1 על ידי הפחתת ביטוי RIPK3 וזרחון MLKL, ובכך לשפר את ההתאוששות התפקודית לאחר SCI93. בינתיים, ההשפעה האנטי-דלקתית שדווחה בעבר של קוורצטין94 עשויה להיות קשורה קשר הדוק לתפקידו בעיכוב נקרופטוזיס. ממצאים אלה מדגישים יחד פלבונואידים כמעכבי נקרופטוזיס מבטיחים, אם כי המנגנונים הספציפיים לרקמה ויכולת התרגום הקלינית שלהם דורשים חקירה נוספת. בנוסף, ההשפעות הביולוגיות המדווחות והמנגנונים המולקולריים של מעכבי נקרופטוזיס אלו שמקורם בפלבנואידים טבעיים מסוכמים בטבלה 1.

טרפנואידים
הפתוגנזה של נפרופתיה סוכרתית קשורה גם להפעלת נקרופטוזיס. פאוניפלורין (10), הרכיב הפעיל העיקרי של מונוטרפנים מ-Paeonia lactiflora, הקל על נקרופטוזיס פודוציט עכבר MPC5 שנגרם מגלוקוז גבוה על ידי קישור ל-TNFR1 וקידום התדרדרותו, ובכך עיכב את הפעלת RIPK1/3-MLKL במורד הזרם, ובכך הגן בסופו של דבר מפני נפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין (STZ) בעכברים95. יתרה מזאת, הוכח שפאוניפלורין מתקשר עם פקטור נמק הגידול α חלבון 3 (TNFAIP3), אנזים עורך יוביקוויטין, ובכך מקדם אינטראקציה בין TNFAIP3-RIPK3. אינטראקציה זו מקדמת היווצרות קומפלקס TNFAIP3-RIPK3, מעכבת את הפוספורילציה של RIPK3 ו-MLKL, ולבסוף מקלה על AKI המושרה על ידי ציספלטין/לנסופראזול בעכברים96. בינתיים, אוקובין (11), אירידואיד פעיל שבודד מ-Eucommia ulmoides ו-Plantago asiatica, דיכא נקרופטוזיס נוירוני על ידי עיכוב ביטוי חלבוני RIPK1 ו-MLKL, ותרם להפחתת מצב אפילפטי שנגרם על ידי ליתיום-פילוקרפיני בעכברים97. ג'ניפין (12), אירידואיד נוסף בעיקר מ-Gardenia jasminoides, דווח כי מפגין אפקט הגנה על הכבד, אם כי מנגנונו נותר לא ברור. סו ואחרים. גילה כי ג'ניפין מפעיל אפקטים מגנים נגד פגיעה דלקתית כבדית הנגרמת על ידי LPS/D-גלקטוזאמין (GalN) על ידי הפחתת ביטוי חלבוני RIPK3, עיכוב הרכבת הנקרוזום של RIPK1/3, ודיכוי פוספורילציה של MLKL, ובכך מפחית את הפעלת אינפלמזום NLRP398. ארטסונאט (13), נגזרת לקטון ססקיטרפני של ארטמיסינין, אושר לטיפול במלריה99. ליי ואחרים. חשף כי ארטסונאט שיפר את AKI המושרה על ידי ציספלטין בעכברים על ידי עיכוב פוספורילציה של מסלול פרו-נקרופטוטי RIPK1/3-MLKL ומסלול פרו-דלקתי NF-κB p65. ראוי לציין כי מודלים של קו-קולטורה של TECs של עכברים ו-BMDMs חשופים ל-LPS אישרו כי ההשפעה המעכבת של ארטסונאט על נקרופטוזיס ודלקת ב-TEC מתווכת באמצעות דיכוי חלבון Mincle ב-BMDMs100.

טנשינון I (14), תרכובת דיטרפנואיד שמקורה ב-Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), זוהתה כסוכן מגן לב. ג'ואו ואחרים הראו בנוסף כי טנשינון I דיכא ביעילות נקרופטוזיס שנגרם על ידי טרט-בוטיל הידרופרוקסיד (t-BHP) בתאי שריר הלב H9c2 בעכברים על ידי עיכוב הפעלת ציר RIPK1/3-MLKL, ובכך הפחיתו פגיעות I/R שריר הלב בעכברים101. יתרה מזאת, טנשינון I הקל על לחץ חמצוני ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה על ידי הפעלת גורם גרעיני מתווך AKT אריתרואיד 2 קשור פקטור 2 (Nrf2)-הים אוקסיגנאז-1 (HMOX1)/NAD(P)H: קינון אוקסידורדוקטס-1 (NQO1) נוגדי חמצון, ותורם להשפעתו האנטי-נקרופטוטית והגנת הלב101. יתרה מזאת, סקר פנוטיפי זיהה את הדיטרפנואיד קונגנזין A (15) מ-Croton kongensis כמעכב חזק לנקרופטוזיס. מעניין לציין כי קונגנסין A קשור קוולנטית לציסטאין 542/420 (Cys542/420) של חלבון הלם חום 90 (HSP90), מה שמפריע באופן סלקטיבי לתפקוד המלווה שלו מבלי להשפיע על פעילות ה-ATPase. מנגנון הקוולנטי הזה עיכב במיוחד את הפעלת קינאז RIPK3 של לקוח ואת הפוספורילציה של MLKL, ובכך דיכא נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSZ בתאי HT29102.

בהתבסס על התפקיד המרכזי של HSP90 בוויסות נקרופטוזיס, מספר מעכבי HSP90 טבעיים ידועים עשויים גם הם להציג פעילות אנטי-נקרופטוטית. לדוגמה, סלסטרול (16), הטריטרפנואיד הפנטציקלי הביואקטיבי מ-Tripterygium wilfordii , נמצא כמעכב את ביטוי החלבונים של RIPK3 ו-MLKL, ובכך מקל על נקרופטוזיס ומפחית קוליטיס שנגרם על ידי DSS בעכברים103. יתרה מזאת, נמצא כי סלסטרול מעכב נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSI בתאי J774A.1 וב-BMDM על ידי חסימת תפקוד לקוי של מיטוכונדריה ופוספורילציה של RIPK1/3 ו-MLKL, ובכך מפחית את עכברי הדלקת הלבלב החריפה הנגרמת על ידי קארולין104. מחקר קודם חשף כי סלסטרול משבש את היווצרות הומולוג מחזור חלוקת תאי HSP90 37 (CDC37)קומפלקס 105, ובכך מעכב את פעילות ה-ATPase שלו וחוסם את תפקוד הצ'פרון שלו עבור קינאזות כמו RIPK3 ו-MLKL. מעניין לציין שפריסטימרין (17), אנלוגי לסלאסטרול, הוכח גם כמדכא נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSZ בתאי HT29 על ידי עיכוב הפעלת איתות RIPK1/3-MLKL, ובכך משפר את הקוליטיס החריף הנגרמת על ידי DSS בעכברים106. פריסטימרין הוערך באופן סביר כעשוי להפעיל אפקט אנטי-נקרופטוטי באמצעות מיקוד ב-HSP90. בנוסף, חומצה אורסולית (18), טריטרפנואיד המפוזר בכל מקום, נמצא כמעכבת נקרופטוזיס על ידי דיכוי ביטוי RIPK1 ופוספורילציה של RIPK3 ו-MLKL. חומצה אורסולית גם הפחיתה דלקת נקרופליקס על ידי עיכוב מסלול HMGB1-TLR4-NF-κB, ובכך הפחיתה נקרופטוזיס הנגרמת על ידי OGD/רפרפוזיה (OGD/R) בתאי אפיתל במעי (IECs) ופגיעה במעי הנגרמת על ידי I/R. קריטי, פעילות אנטי-נקרופטוטית המתווכת על ידי חומצה אורסולית הייתה קשורה לעיכוב ממיר האות ומפעיל הזרחון107 של שעתוק 3 (STAT3). ביחד, הטרפנואידים הטבעיים הללו מראים פעילות אנטי-נקרופטוטית חזקה על ידי עיכוב ישיר או עקיף של מסלול RIPK1/3-MLKL, דיכוי לחץ חמצוני וחסימת איתות STAT3, כפי שמסוכם בטבלה 2.

אלקלואידים
אלקלואידים הם קבוצה של תרכובות אורגניות בסיסיות המכילות חנקן, הנמצאות בעיקר בטבע, ורובם בעלי פעילות אנטי-דלקתית ואנטי-גידולית. אלופרין (19) הוא אלקלואיד אנטי-דלקתי שמבודד מ-Sophora alopecuroides, ומפגין אפקט הגנה ברור בעכברי ALI המושרים על ידי LPS. Cui ואחרים מצאו כי אלופרין מדכא את הפוספורילציה המושרת על ידי LPS של RIPK1/3 ו-MLKL ומעכב את קישור RIPK3 לקומפלקס פירובט דה-הידרוגנאז (PDC) בעכברי MLE-12, ובכך חסם נקרופטוזיס, הפעלת NF-κB וייצור ROS, ובכך הקל בסופו של דבר על ALI108. אוראנטיאמיד (20), תרכובת אמיד שמקורה ב-Portulaca oleracea, הפגין עיכוב משמעותי של נקרופטוזיס בתאי HK2 המונעים על ידי H/R ו-LPS, ובכך הפחת את AKI הנגרמת על ידי I/R וספסיס. מבחינה מכנית, אוראנטיאמיד מילא את תפקידו על ידי קישור ועיכוב קולטן פפטיד משחרר גסטרין (GRPR), ובכך דיכא הן את מסלול הנקרופטוטי RIPK1/3-MLKL והן את מפל NF-κB פרו-דלקתי109. נפרין (21), אלקלואיד ביסבנזיליסוקווינולין מ-Nelumbo nucifera, מגן על עכברים מקוליטיס הנגרמת על ידי DSS. וו ואחרים. בנוסף, חשף כי השפעת האנטי-קוליטיס שלו קשורה לעיכוב של RIPK3 ו-MLKL ולזרחון MLKL וכן לנקרופטוזיס110. בנוסף, פיפרלונגומין (22), האלקלואיד הפעיל מפייפר לונגום, עיכב ביעילות נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSZ בתאי HT29 ותאי ג'ורקט חסרי FADD, באמצעות חסימת פוספורילציה של RIPK1, ובכך שיפר את תסמונת התגובה הדלקתית הסיסטמית (SIRS) הנגרמת על ידי TNF-α בעכברים111. מכיוון שפיפרלונגומין מראה שיפור בקוליטיס ניסיוני, ALI ופציעות I/R112, הקשורות לנקרופטוזיס, ישנה השערה כי פעילותו האנטי-נקרופטוטית עשויה לתרום ליעילותו הטיפולית במחלות אלו. הפעילויות הביולוגיות והמנגנונים המולקולריים הבסיסיים של מעכבי הנקרופטוזיס הטבעיים שמקורם באלקלואידים נאספו בטבלה 3.

פנולים
פנולים מאופיינים כתרכובות אורגניות המכילות אחת או יותר קבוצות הידרוקסיל הקשורות ישירות למבנה טבעת בנזן (טבעת ארומטית). כורכומין (23) הוא פוליפנול טבעי שמופק מכורכום, הידוע בתכונותיו האנטי-דלקתיות, נוגדי חמצון ואנטי-סרטן, וכן בשימושו כסוכן צבעי מאכל113. הצוות של ג'אנג גילה כי כורכומין מעכב נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSZ בתאי HT29 והקל על תסמיני SIRS בעכברים שנגרמו על ידי TNF-α בתוספת z-VAD-FMK, וכן קוליטיס המושרה על ידי DSS. ניתוח מכני חשף כי כורכומין נקשר ישירות ל-RIPK3, מה שמדכא את הפוספורילציה שלו, את היווצרות הנקרומים ואת הפוספורילציה של MLKL114. תגלית זו מציעה תובנה מכנית חדשה לגבי ההשפעות האנטי-דלקתיות של כורכומין. חומצה גאלית (24), פוליפנול פעיל עיקרי הנמצא ב Phyllanthus emblica ו Chinese gallnuts, מוכר בזכות ההשפעות ההגנות שלו מפני פגיעות כבד הנגרמות על ידי גירויים שונים115. ג'ואו ועמיתיו הראו שחומצה גאלית הגנה ביעילות על ההפטוציטים האנושיים LO2 המונצחים מנזק שנגרם מאתנול על ידי הפעלת Nrf2 ועיכוב איתות נקרופטוטי מתווך RIPK1/3116. באופן דומה, ליו ועמיתיו מצאו שחומצה גאלית גם הראתה השפעות נוירופרוטקנטיות על ידי דיכוי ביטוי RIPK1/3 ונקרופטוזיס במודל חולדה של דלקת עצבית הנגרמת בהזרקה תוך-מוחית ב-LPS117. רסברטרול (25), פוליפנול טבעי ידוע נוסף הנמצא בענבים, פירות יער ואגוזים, ידוע בזכות יתרונותיו נוגדי חמצון, נוגדי דלקת וכלי דם118,119. הצוות של ג'ונג חשף כי מנגנונים אנטי-נקרופטוטיים תרמו להשפעות קרדיו-מגנות בתיווך רסברטרול. מבחינה מכנית, רסברטרול דיכא את TNF-α, ביטוי RIPK1/3 וזרחון MLKL בתאי H9c2 המאתגרים על ידי H/R, ובכך עיכב נקרופטוזיס בפגיעה שרירית הלב הנגרמת על ידי I/R120. יתרה מזאת, פעולה אנטי-נקרופטוטית בתיווך רסברטרול תרמה להפעלת SIRT1 שלו, ובכך עיכבה את האצטילציה של RIPK1 ואת הפוספורילציה של MLKL, ובסופו של דבר מנעה פרפור פרוזדורים הקשור לגיל בעכברים121. פטרוסטילבנה (26), אנלוג דימתילציה של רסברטרול הנמצא בענבים ובפירות יער, מציג פעילות נוגדת חמצון והשפעה הגנתית כבדית. שאו et al. נקרופטוזיס מוצע השתתף באפקט הגנה מתווך פטרוסטילבן נגד מחלת כבד אלכוהולית. מבחינה מכנית, פטרוסטילבן עיכב נקרופטוזיס על ידי הגברת ביטוי SIRT2, מה שדיכא ביטוי והעברת גרעינית של גורם גרעיני של תאי T מופעלים 4 (NFATc4) וביטוי RIPK3 לאחר מכן בתאי LO2 שטופלו באתנול. יתרה מזאת, עיכוב RIPK3 בתיווך פטרוסטילבן תרם גם הוא לפעולתו נוגדת החמצון באמצעות הפעלת מסלול Nrf2-HMOX1/NQO1122. תיפלאבין (27), תרכובת פוליפנולית שנוצרת במהלך תסיסה של תה שחור, משמשת לא רק כמדד איכות מרכזי לתה שחור, אלא גם אושרה כמעבדת יתרונות בריאותיים רבים, כולל תכונות נוגדות חמצון, היפוליפידמיות ותכונות הגנה קרדיווסקולריות123. ג'ואו ועמיתיו חשפו שתיאפלבין דיכא ביעילות נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSI בפודוציטים MPC5 ונקרופטוזיס שנגרם על ידי LPS/IDN-6556 ב-BMDM, ובכך החליש את ה-AKI המושרה על ידי ציספלטין בעכברים. דיכוי נקרופטוזיס בתיווך תיאלבין היה קשור לא רק לעיכוב היוביקוויטינציה של RIPK1/3 ולזרחון RIPK1/3-MLKL, אלא גם כלל הקלה על תפקוד לקוי של מיטוכונדריה והצטברות ROS124. יתרה מזאת, פעילות אנטי-נקרופטוטית זו עשויה גם להיות הבסיס להשפעות ההגנה הקרדיווסקולריות של תיאלבין. ביחד, פנולים טבעיים אלו מראים השפעות אנטי-נקרופטוטיות על ידי דיכוי איתות RIPK1/3-MLKL והפעלת מסלול Nrf2, המסוכמים ב טבלה 3.

אחרים
בנוסף לקטגוריות המרכזיות של מוצרים טבעיים שהוזכרו לעיל, דווח כי מספר סוגים נוספים של מולקולות קטנות טבעיות מציגים השפעות אנטי-נקרופטוטיות. לדוגמה, ארקטין (28), תרכובת ליגנן הנפוצה בבורדוק, נמצא כמפעיל השפעות אנטי-דלקתיות ונוגדי חמצון על ידי עיכוב מסלול NF-κB125. מחקר עדכני גילה שארקטין הגן באופן משמעותי מפני פגיעות שריר הלב הנגרמות על ידי I/R, אשר הייתה קשורה לעיכוב הנקרופטוזיס של הקרדיומיוציטים. מחקרים מכניים מציעים עוד כי ארקטין עשוי להיקשר ל-RIPK1 ול-MLKL, ובכך לדכא את הפעלת מפל RIPK1/3-MLKL המושר על ידי I/R126. מעבר לפגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי I/R, היפוקסיה בגובה רב עלולה גם לגרום לנזק שריר הלב החמור, המקושר קשר הדוק לנקרופטוזיס. נגזרת פנילפרופנואיד אלותרוסיד B (29), שבודדה מ-Acanthopanax senticosus, נמצא כמפעילה את מסלול נוגדי החמצון Nrf2-HMOX1, ובכך מפחיתה את ביטוי חלבוני RIPK1/3 ואת הפוספורילציה של MLKL, ובסופו של דבר מקלה על נקרופטוזיס בתאי H9c2 חשופים להיפוקסיה ובחולדות פגיעות שריר הלב שנגרמו מגובה רב127. יתרה מזאת, בדומה לסלאסטרול, חומצה גמבוגית (30), נגזרת זנתון ראשונית מ-Garcinia hanburyi, מסוגלת גם היא לעכב את ATPase של HSP90 ולחסום באופן משמעותי נקרופטוזיס שנגרם על ידי TSZ בתאי HT29 וקוליטיס הנגרמת על ידי DSS בעכברים. מבחינה מכנית, חומצה גמבוגית לא השפיעה על פעילות הקינאז של RIPK1/3 ו-MLKL אך חסמה את הזרחון שלהם על ידי מיקודב-HSP90 128. בנוסף, אינדול-3-קרבינול (31), תרכובת אינדול שמקורה בירקות צליבים כמו כרוב, ברוקולי וכרובית, הוכח כמפחית קוליטיס על ידי עיכוב נקרופטוזיס ותגובות דלקתיות ב-IECs אנושיים עם דגירה TSZ. בניגוד למעכבי HSP90, אינדול-3-קרבינול הפעיל את קולטן הפחמימנים האריל (AhR) כדי לעודד ביטוי חלבוני של cIAP1 ומעכב אפופטוזיס (XIAP), מה שמקדם יוביקוויטינציה של RIPK1 ומונע היווצרות נקרוזומים129. הראיות הקולקטיביות מראות כי תרכובות טבעיות אלו מפעילות את השפעתן האנטי-נקרופטוטית באמצעות עיכוב מסלול האיתות RIPK1/3-MLKL והפעלת מסלול נוגדי החמצון Nrf2, כפי שמתועד בטבלה 3.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

במהלך שני העשורים האחרונים, התקדמות מתמשכת במחקר הנקרופטוזיס חשפה תרכובות טבעיות רבות המדגימות השפעות מעכבות על נקרופטוזיס במודלים ניסיוניים מגוונים. מכיוון שנקרופטוזיס מתווך בעיקר על ידי ציר האיתות RIPK1/3-MLKL, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולחץ חמצוני, רוב מעכבי הנקרופטוזיס הטבעיים המזוהים משפיעים על מסלול זה באמצעות ויסות ישיר או עקיף של חלבוני איתות מרכזיים. לדוגמה, בייקלין חוסם את האוליגומריזציה של MLKL, בעוד שקרדמונין וווגונין מכוונים במיוחד ל-RIPK1/3. בנוסף, קונגנסין A וחומצה גמבוגי...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים שאין להם ניגודי עניינים. המחברים מציינים שימוש במודל שפה מבוסס בינה מלאכותית (ChatGPT) רק לצורך ליטוש שפה בהכנת כתב היד של הסקירה הזו. כל התוצרים נבדקו ונערכו ביסודיות על ידי המחברים. ChatGPT הוגבל אך ורק לשיפור הבהירות וההבעה הלשנית, ללא מעורבות ביצירת רעיונות, ניתוח נתונים, פרשנות או ניסוח מסקנות. המחברים ערכו את כל ציטוטי הספרות, סינתזת הראיות והמסקנות באופן עצמאי בהתבסס על המחקרים המוזכרים, כדי להבטיח דיוק ועמידה בסטנדרטים אקדמיים. לכן, השימוש ב-ChatGPT הוגבל אך ורק לאופטימיזציה של שפה, בעוד שהתוכן המדעי והתרומה האינטלקטואלית נותרו באחריות המחברים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי קרן המדע הטבעי של מחוז סצ'ואן ממחלקת המדע והטכנולוגיה של מחוז סצ'ואן (2024NSFSC0698) וקרן החדשנות המשותפת של ועדת הבריאות של צ'נגדו ואוניברסיטת הרפואה הסינית המסורתית של צ'נגדו (WXLH20243022 ו-WXLH202403103).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

עיכוב נקרופטוזיסנתיב RIPK1סיגנלינג MLKLמנגנוני מוות תאימחלות דלקתיותעקה חמצוניתתפקוד מיטוכונדריאלי לקויהפרעות נוירודגנרטיביות
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.