הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

קשר סיבתי בין שבץ איסכמי לדמנציה וסקולרית: מחקר רנדומיזציה מנדלית

73 צפיות

⸱

11 בספטמבר 2026

 ,  ,  , 
1Department of Emergency Medicine, Baoding Second Hospital, 2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Hebei University

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר תהליך עבודה בר-שחזור של רנדומיזציה מנדלית (Mendelian randomization) בעזרת שני מדגמים, להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין שבץ איסכמי לדמנציה וסקולרית, תוך שימוש בסטטיסטיקות סיכום של מחקרים לאסוציאציה גנומית רחבה (GWAS) הזמינות לציבור.

תקציר

שבץ איסכמי (IS) הוא גורם מרכזי לנכות ותמותה ברחבי העולם, ודמנציה וסקולרית (VaD) היא תת-סוג נפוץ של דמנציה הקשור לפגיעה צרברו-וסקולרית. מחקרים תצפיתיים העלו קשר בין IS ל-VaD, אך מחקרים אלו חשופים להשפעות של משתנים מתערבים ולסיבתיות הפוכה. פרוטוקול זה מתאר זרימת עבודה הדירה של רנדומיזציה מנדלית (MR) לשני מדגמים להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין IS ל-VaD, תוך שימוש בסטטיסטיקות סיכום של מחקרי אסוציאציה גנומיים (GWAS) הזמינים לציבור. כלי גנטיים הקשורים ל-IS הופקו ממאגר נתוני GWAS ציבורי, ואסוציאציות של התוצאה עבור VaD הופקו ממאגר נתוני GWAS ציבורי של VaD. מזהי מערכי הנתונים המתאימים מופיעים בסעיף הפרוטוקול. לאחר התאמת התוצאות והרמוניזציה של האללים, 51 פולימורפיזמיים של נוקליאוטיד יחיד (SNPs) נשמרו לניתוח ה-MR הסופי. זרימת העבודה כוללת בחירת משתנה מכשיר, קיבץ (clumping) של חוסר שיווי משקל של קישור (linkage disequilibrium), הרמוניזציה של אללים, הערכת עוצמת המכשיר, ניתוח שקלול שונות הפוך (IVW), ניתוח חציון משוקלל, ניתוח MR-Egger, בדיקת הומוגניות, הערכת פליאוטרופיה אופקית וניתוח רגישות של "השמטת אחד" (leave-one-out). בניתוח המייצג, שיטת IVW הראתה אסוציאציה חיובית בין IS שנחזה גנטית לבין הסיכון ל-VaD, ושיטת החציון המשוקלל הניבה תוצאה תואמת בכיוונה. האומדן של MR-Egger היה עקבי בכיוונו אך לא הגיע למשמעות סטטיסטית. לפיכך, יש לפרש ממצאים אלו כראיות מרמזות על השפעה סיבתית אפשרית, ולא כהוכחה מוחלטת לסיבתיות. פרוטוקול זה עשוי לסייע לחוקרים ליישם זרימת עבודה שקופה והדירה של MR לבחינת תוצאות הקשורות למחלות צרברו-וסקולריות באמצעות נתוני GWAS ציבוריים.

מבוא

שבץ מוחי איסכמי (IS) הוא גורם מוביל לנכות חמורה ולמוות ברחבי העולם1. על פי הנתונים האחרונים ממחקר נטל המחלה העולמי (Global Burden of Disease Study), השכיחות העולמית של IS ירדה, אך היא נותרה נטל משמעותי, במיוחד במזרח אירופה, מזרח אסיה, מרכז אסיה ובאפריקה ממסביב לסהרה2,3. יתרה מכך, השכיחות של IS נמצאת במגמת עלייה במדינות בעלות מדד סוציו-דמוגרפי (SDI) נמוך, והיא צפויה להמשיך לעלות בין השנים 2020 ל-2030.

מחקרים אפידמיולוגיים רבים הצביעו על קשר פוטנציאלי בין מחלות צרברו-וסקולריות לבין דמנציה וסקולרית (VaD)4,5. בסין בפרט, VaD היא אחד מסוגי הדמנציה השכיחים ביותר בקרב קשישים, והשכיחות הגבוהה של IS קשורה קשר הדוק להופעת VaD. עם זאת, מרבית המחקרים הקיימים הם תצפיתיים, וייתכן שבלבול שיורי (residual confounding), סיבתיות הפוכה והבדלים בהגדרת המחלה מגבילים את הפרשנות הסיבתית. לכן, נדרשות גישות אנליטיות נוספות כדי להעריך האם IS מעורבת פוטנציאלית בהתפתחות של VaD.

שבץ מוחי איסכמי (IS) עשוי להשפיע על הופעת דמנציה וסקולרית (VaD) באמצעות מספר מנגנונים. נזק קרביו-וסקולרי הנגרם כתוצאה מ-IS עלול להוביל לפרפוזיה מוחית לא מספקת ולשינויים נוירודגנרטיביים עוקבים6. בנוסף, VaD עשויה להיות קשורה לפגיעה קרביו-וסקולרית כרונית, נזק מיקרו-וסקולרי ותגובות דלקתיות לאחר IS7,8. לכן, חקירת הקשר בין IS ל-VaD היא חשובה להבנת הקשרים הפוטנציאליים בין המחלות ולהכוונת אסטרטגיות מניעה עתידיות.

רנדומיזציה מנדלית (MR) היא שיטה אנליטית המשתמשת בווריאנטים גנטיים כמשתנים אינסטרומנטליים להערכת קשרי סיבתיות פוטנציאליים בין חשיפה לתוצאה9. בהשוואה למחקרים תצפיתיים קונבנציונליים, MR יכולה להפחית הטיות הנובעות ממשתנים מתערבים ומסיבתיות הפוכה, תחת הנחות תקפות למשתנים האינסטרומנטליים. בהשוואה לניסויים מבוקרים אקראיים או למודלים ניסויים, MR יכולה להשתמש בסטטיסטיקות סיכום קיימות ממחקרי אסוציאציה גנומיים (GWAS) כדי להעריך קשרים בעלי רלוונטיות קלינית כאשר מחקרי התערבות ישירים אינם ישמיים, אינם אתיים או קשים לביצוע. מחקרים גנטיים אחרונים שהשתמשו בגישות של רנדומיזציה מנדלית בחנו את הקשר בין IS ל-VaD10. עם זאת, תיאורים מפורטים ברמת הפרוטוקול של בחירת האינסטרומנטים לחשיפה, חילוץ נתוני התוצאה, הרמוניזציה של אללים, הערכת עוצמת האינסטרומנט, בדיקת ההטרוגניות, הערכת פליאוטרופיה ואנליזות רגישות, נותרים חשובים לצורך יישום הניתן לשחזור.

פרוטוקול זה מתאים כאשר קיימים נתוני סיכום (summary statistics) פומייים של GWAS הן עבור החשיפה והן עבור התוצאה הנבדקת, כאשר ניתן לבחור כלים גנטיים (genetic instruments) תקפים עבור החשיפה, וכאשר שאלת המחקר שואפת להעריך קשר סיבתי פוטנציאלי ולא לבסס ישירות מנגנונים ביולוגיים. לפיכך, מחקר זה מציג פרוטוקול MR של שני דגמים להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין IS ל-VaD באמצעות נתוני סיכום פומייים של GWAS. המטרה היא לספק זרימת עבודה אנליטית הניתנת לשחזור, ולא לבסס מנגנונים ביולוגיים סופיים. פרוטוקול זה מתאר בחירת כלים גנטיים, התאמת תוצאות, הרמוניזציה של אללים, הערכת MR ואנליזות רגישות, ומשתמש בקשר שבין IS ל-VaD כדוגמה מייצגת.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

מחקר זה השתמש בנתונים סטטיסטיים מסוכמים של GWAS הזמינים לציבור. המחקרים המקוריים קיבלו אישור מוועדה לאתיקה מוסדית והסכמה מדעת מהמשתתפים. לא נדרש אישור אתי נוסף עבור ניתוח משני זה.

1. מערך המחקר והצהרת אתיקה

  1. השתמשו בתכנון MR בעל שני מדגמים כדי להעריך את הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין IS ל-VaD.
  2. השתמשו אך ורק בנתוני סיכום של GWAS הזמינים לציבור. מכיוון שכל המחקרים המקוריים שנכללו במאגרי הנתונים של ה-GWAS קיבלו אישור מוועדה לאתיקה מוסדית והסכמה מושכלת מהמשתתפים, אין צורך באישור אתי נוסף עבור ניתוח משני זה.
  3. הגדירו את IS כחשיפה (exposure) ואת VaD כתוצאה (outcome) לפני שליפת הנתונים.

2. הכנת התוכנה

  1. בצע את כל הניתוחים באמצעות תוכנת הסטטיסטיקה R.
  2. טען את חבילת TwoSampleMR לצורך חילוץ כלים (instruments), חילוץ נתוני תוצאה, הרמוניזציה של אללים, הערכת MR, בדיקת הטרוגניות וניתוחי רגישות. טען את חבילת MRPRESSO להערכת פליאוטרופיה אופקית גלובלית וזיהוי וריאנטים חריגים פוטנציאליים.
  3. השתמש בפונקציות הליבה הבאות במסגרת זרימת העבודה: extract_instruments, extract_outcome_data, harmonise_data, mr, generate_odds_ratios, mr_heterogeneity, mr_pleiotropy_test, mr_singlesnp, mr_leaveoneout, mr_scatter_plot, mr_forest_plot, mr_funnel_plot, ו-mr_leaveoneout_plot. השתמש ב-MRPRESSO::mr_presso לביצוע בדיקת MR-PRESSO גלובלית, ובמידת הצורך, לבדיקות של ערכים חריגים ועיוותים.

3. בחירת מערך נתוני החשיפה וסינון משתנים אינסטרומנטליים

  1. חלץ פולימורפיזמיים של נוקלאיד יחיד (SNPs) הקשורים ל-IS מתוך מערך הנתונים IEU OpenGWAS ebi-a-GCST90018864. מערך נתונים זה כולל 11,929 מקרי IS ו-472,192 ביקורות, עם גודל מדגם כולל של 484,121 משתתפים.
  2. בחר SNPs מועמדים הקשורים ל-IS באמצעות סף מובהקות של p < 5 × 10-6.
    1. סף ה- p < 5 × 10-6 משמש בפרוטוקול מייצג זה כדי לשמר מספר מספיק של מכשירים (instruments) בלתי תלויים עבור אנליזות רגישות. מכיוון שסף זה פחות מחמיר מסף המובהקות המקובל ברמת הגנום, יש לפרש ממצאים המבוססים על מכשירים אלו כחקרים ראשוניים ומצביעים ולא כסופיים.
  3. בצע קיבוב (clumping) של חוסר שיווי משקל במקומי (linkage disequilibrium) כדי לשמר SNPs בלתי תלויים. השתמש בסף r2 של 0.001 ובחלון קיבוב של 10,000 kb.
  4. השתמש בפקודת R הבאה כדי לחלץ מכשירים מועמדים:
    extract_instruments(outcomes = "ebi-a-GCST90018864", p1 = 5e-06, clump = TRUE)
  5. חשב את סטטיסטיקת F עבור כל SNP שנשמר באמצעות הנוסחה F = (β/SE)2, כאשר β ו-SE הם אומדן ההשפעה של ה-SNP על החשיפה והטעות הסטנדרטית, בהתאמה.
  6. החרג SNPs עם סטטיסטיקת F < 10 כדי להפחית את הסיכון להטיה של מכשיר חלש. סכם את התפלגות סטטיסטיקות F באמצעות המינימום, המקסימום, החציון והטווח הבין-רבעוני (IQR).

4. חילוץ סט נתוני התוצאות

  1. חלץ קשרי תוצאה עבור VaD מתוך מערך נתוני ה-GWAS של FinnGen המסומן כ-finn-b-F5_VASCDEM. מערך נתונים זה כולל 881 מקרי VaD ו-211,508 ביקרים.
  2. חלץ את קשרי התוצאה עבור כל ה-SNPs שנבחרו הקשורים ל-IS באמצעות הפונקציה extract_outcome_data.
  3. חפש proxy SNPs כאשר ה-SNPs המטרה אינם זמינים באופן ישיר במערך נתוני התוצאה. שמור וריאנטים התואמים ל-proxy כאשר מידע תקף על ה-proxy והתאמה של אללים זמינים.
  4. השתמש בפקודת R הבאה כדי לחלץ את מערך נתוני התוצאה:
    extract_outcome_data(snps = exp_dat$SNP, outcomes = "finn-b-F5_VASCDEM", access_token = NULL)

5. הרמוניזציה של אללים ושימור SNP

  1. יש להרמוניזציה (Harmonize) את מערכי הנתונים של החשיפה והתוצאה לפני ניתוח MR.
  2. יישרו את אלל האפקט (effect allele) ואת האלל השני כך שהערכות האפקט של SNP–exposure ו-SNP–outcome יתאימו לאותו אלל אפקט.
  3. יש לבחון את ה-SNPs במהלך ההרמוניזציה כדי לזהות חוסר התאמה באללים, קשרי תוצאה (outcome associations) שאינם זמינים ויישור אללים מעורפל. יש להשאיר SNPs עם הערכות השפעה זמינות עבור החשיפה (exposure) והתוצאה לאחר ההרמוניזציה.
  4. השתמש בפקודת R הבאה לצורך הרמוניזציה של אללים: harmonise_data(exposure_dat = exp_dat, outcome_dat = out_dat, action = 1)
  5. יש לתעד את מספר ה-SNPs שחולצו בתחילה ממאגר הנתונים של החשיפה, את מספר ה-SNPs עם קשרי תוצאה זמינים, את מספר הווריאנטים שהותאמו כפרוקסי (proxy-matched variants), ואת מספר ה-SNPs שנשמרו לניתוח ה-MR הסופי.

6. ניתוח MR ראשוני וניתוחי רגישות

  1. בצע את ניתוח ה-MR הראשוני באמצעות שיטת השקלול של שונות הפוכה (IVW).
  2. בצע ניתוחי MR משלימים באמצעות שיטות החציוני המשוקלל (weighted median) ו-MR-Egger כדי להעריך את העקביות של האומדן הסיבתי תחת הנחות שונות.
  3. הפק יחסי סיכויים (ORs) ורווחי סמך (CIs) של 95% מהאומדני של ה-MR.
  4. השתמש בפקודות R הבאות כדי להריץ את ניתוח ה-MR ולחשב את ה-ORs:
    res <- mr(dat)
    res <- generate_odds_ratios(res)
  5. מכיוון שמוערך קשר ראשוני אחד שנקבע מראש בין החשיפה לתוצאה, הגדר את סף תיקון בונפרוני (Bonferroni-corrected threshold) עבור הסקת ה-MR הראשונית כ-0.05/1 = 0.05. השתמש בערך p דו-צדדי < 0.05 כסף המובהקות הסטטיסטית עבור ניתוח ה-IVW הראשוני.
  6. כדי להעניק הקשר לדיוק הסטטיסטי של הניתוח הראשוני בהינתן המספר המוגבל של מקרי VaD, בצע חישוב עוצמה (power calculation) של מבחן Wald דו-צדדי בדיעבד (post hoc), המבוסס על אומדן ה-IVW הנצפה וטעות התקן שלו. חשב את העוצמה באמצעות פרמטר אי-מרכזיות βIVW/SEIVW ברמת α דו-צדדית של 0.05. חשב את האפקט המינימלי הניתן לזיהוי התואם לעוצמה של 80% כ-exp[(z0.975 + z0.80) × SE]. מכיוון ש-IS היא חשיפה בינארית וקשרי SNP–exposure מבוטאים בסולם log-odds, דווח על ניתוח זה כהערכה תיאורית של הדיוק המותנית באפקט, ולא כחישוב גודל מדגם שנקבע מראש11.

7. ניתוחי הטרוגניות, پلیאוטרופיה אופקית ואנליזות השמטת-דגימה (leave-one-out)

  1. העריכו את ההומוגניות בין ה-SNP באמצעות סטטיסטיקת Cochran’s Q.
  2. השתמשו בפקודת ה-R הבאה כדי לחשב סטטיסטיקות הומוגניות:
    mr_heterogeneity(dat)
  3. העריכו פליוטרופיה אופקית כוונית באמצעות מבחן ה-intercept של MR-Egger.
  4. השתמשו בפקודת ה-R הבאה כדי לחשב את ה-intercept של MR-Egger:
    mr_pleiotropy_test(dat)
  5. העריכו פליוטרופיה אופקית גלובליתת ווריאנטים חריגים פוטנציאליים באמצעות MR-PRESSO עם 10,000 סימולציות, סף מובהקות של 0.05, כאשר הן מבחני החריגים (outlier) והן מבחני העיוות (distortion) מופעלים12.
  6. השתמשו בפקודת ה-R הבאה לניתוח MR-PRESSO:
    set.seed(20260729)
    mr_presso(
    BetaOutcome = "beta.outcome",
    BetaExposure = "beta.exposure",
    SdOutcome = "se.outcome",
    SdExposure = "se.exposure",
    OUTLIERtest = TRUE,
    DISTORTIONtest = TRUE,
    data = dat,
    NbDistribution = 10000,
    SignifThreshold = 0.05
    )
  7. בצעו ניתוח single-SNP כדי להעריך את ההשפעה של כל SNP בנפרד.
  8. השתמשו בפקודת ה-R הבאה לניתוח single-SNP:
    res_single <- mr_singlesnp(dat)
  9. בצעו ניתוח leave-one-out על ידי הסרה רצופית של SNP אחד בכל פעם וחזרה על ניתוח ה-IVW.
  10. השתמשו בפקודת ה-R הבאה לניתוח leave-one-out:
    res_loo <- mr_leaveoneout(dat)

8. ויזואליזציה ופלט

  1. הפיקו תרשים פיזור (scatter plot) כדי להציג את הערכות ה-MR בשיטות שונות.
  2. הפיקו תרשים יער (forest plot) כדי להציג את ההערכות עבור SNP בודד ואת הערכת ה-MR הכוללת.
  3. הפיקו תרשים משפך (funnel plot) כדי להעריך באופן חזותי את הסימטריה של ההערכות הספציפיות ל-SNP.
  4. הפיקו תרשים השמטת-אחד (leave-one-out plot) כדי לבחון האם ההערכה הכוללת מושפעת מ-SNP בודד.
  5. השתמשו בפקודות R הבאות כדי להפיק את התרשימים:
    mr_scatter_plot(res, dat)
    mr_forest_plot(res_single)
    mr_funnel_plot(res_single)
    mr_leaveoneout_plot(res_loo)
  6. ייצאו את תוצאות ה-MR, את טבלת המשתנים האינסטרומנטליים, את טבלת הקשר לתוצאה (outcome association) ואת פלטי ניתוח הרגישות לצורך דיווח ושחזור.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

איור 1 מסכם את זרימת העבודה הכוללת של פרוטוקול הרנדומיזציה המנדלית לשני מדגמים, החל מבחירת מערכי נתונים וסינון כלים, דרך ניתוחי רגישות ועד להדמיית התוצאות. תוצרים מייצגים מכל שלב מוצגים להלן.

משתנים אינסטרומנטליים גנטיים ובקרת איכות של הרמוניזציה

בסך הכל 52 SNPs הקשורים ל-IS הופקו תחילה ממאגר נתוני ה-GWAS של החשיפה באמצעות סף מובהקות של p < 5 × 10-6. לאחר מכן, הופקו קשרי תוצאה ממא...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מחקר זה מציג פרוטוקול MR של שני מדגמים להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין IS ל-VaD באמצעות סטטיסטיקות סיכום של GWAS הזמינות לציבור. בניתוח המייצג, שיטות ה-IVW והחציון המשוקלל תמכו בקשר חיובי בין IS שנחזה גנטית לבין סיכון ל-VaD, בעוד שהערכת ה-MR-Egger הייתה עקבית מבחינת הכיוון אך לא הגיעה למשמעות סטטיסטית. לפיכך, ממצאים אלו מספקים ראיות מרמזות לאפקט סיבתי אפשרי, ולא הוכחה חלוטה לסיבתיות.

הקשר שנצפה הוא סביר מבחינה ביולוגית בהקשר של פגיעה צרברו-וסקולרית. IS עלול להוביל לפגיעה נוירונלית אזורית, לל...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים כספיים. לא נעשה שימוש בכלי בינה מלאכותית (AI) או במודלי שפה גדולים (LLM) בכתיבה, בעריכה או בהכנה של כתב יד זה.

תודות

המחברים לא קיבלו מימון ספציפי למחקר זה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
סט נתוני FinnGen GWASFinnGenfinn-b-F5_VASCDEMסט נתוני GWAS ציבורי ששימש כמקור לתוצאה עבור דמנציה וסקולרית
מאגר IEU OpenGWASMRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristolebi-a-GCST90018864סט נתוני GWAS ציבורי ששימש כמקור לחשיפה עבור שבץ איסכמי
תוכנת RR Foundation for Statistical ComputingNot Applicableתוכנה סטטיסטית ששימשה לניתוח MR
RStudioPosit Software, PBCNot Applicableסביבת פיתוח משולבת ששימשה להרצת סקריפטים של R
חבילת TwoSampleMRMRC Integrative Epidemiology Unit, University of BristolNot Applicableחבילת R ששימשה לחילוץ מכשירים, הרמוניזציה, ניתוח MR וניתוחי רגישות
חבילת MRPRESSOCRANVersion 1.0חבילת R ששימשה להערכת פליאוטרופיה אופקית גלובלית ומכשירים חריגים פוטנציאליים
חבילת writexlCRANNot Applicableחבילת R ששימשה לייצוא טבלאות תוצאות כקבצי xlsx

מקורות

  1. Sharma R, Lee K. Advances in treatments for acute ischemic stroke. BMJ. 2025;389:e076161.
  2. Zhu H, et al. Interleukins and ischemic stroke. Front Immunol. 2022;13:828447.
  3. Feske SK. Ischemic stroke. Am J Med. 2021;134(12):1457-1464.
  4. Lin HF, et al. Apolipoprotein E polymorphism in ischemic cerebrovascular diseases and vascular dementia patients in Taiwan. Neuroepidemiology. 2004;23(3):129-134.
  5. Semplicini A, et al. Hypertension and cerebrovascular diseases: a specific role of vascular protection for the prevention of dementia. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;38(Suppl 2):S79-S82.
  6. Bulwa Z, et al. Management of blood pressure after acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(6):29.
  7. Hosoki S, Tanaka T, Ihara M. Diagnostic and prognostic blood biomarkers in vascular dementia: from the viewpoint of ischemic stroke. Neurochem Int. 2021;146:105015.
  8. Yamagata K. Docosahexaenoic acid inhibits ischemic stroke to reduce vascular dementia and Alzheimer's disease. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2023;167:106733.
  9. Yeung S, Luo S, Iwagami M, Goto A. Introduction to Mendelian randomization. Ann Clin Epidemiol. 2025;7(1):27-37.
  10. Luo J, et al. Cardiovascular diseases and risk of dementia in the general population. Eur J Prev Cardiol. 2025:zwaf129. Available from: https://academic.oup.com/eurjpc
  11. Burgess S. Sample size and power calculations in Mendelian randomization with a single instrumental variable and a binary outcome. Int J Epidemiol. 2014;43(3):922-929. Available from: https://academic.oup.com/ije/article/43/3/922/757361
  12. Verbanck M, et al. Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(5):693-698. Available from: https://www.nature.com/articles/s41588-018-0099-7
  13. Ng S, et al. Updates on vascular dementia. Stroke Vasc Neurol. 2025;10(5):542-550.
  14. Sanders AE, Schoo C, Kalish VB. Vascular Dementia. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL); 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
  15. Ho JP, Powers WJ. Contemporary management of acute ischemic stroke. Annu Rev Med. 2025;76(1):417-429.
  16. Yen FS, et al. Diabetes, hypertension, and the risk of dementia. J Alzheimers Dis. 2022;89(1):323-333.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

אסוציאציה גנומית רחבהמכשירים גנטייםמשתנה מכשירחוסר שיווי משקל של קישור (Linkage Disequilibrium)הרמוניזציה של אלליםשקלול שונות הפוכהפליוטרופיה אופקית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.