הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר סקירה

עדשת העיניים ביונקים בפוקוס: התפתחות, אנטומיה, פיזיולוגיה, שקיפות, ביומכניקה ואתגרים הקשורים לגיל

155 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70442

⸱

29 במאי 2026

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

במאמר זה

סיכום

תפקיד עדשת העין למקד אור על הרשתית תלוי בשקיפות הרקמה, בביומכניקה ובמקדם השבירה. סקירה זו מדגישה את הארכיטקטורה התלת-ממדית של העדשה ודנה במנגנונים המורכבים השומרים על הומאוסטזיס הרקמות.

תקציר

העדשה היא איבר שקוף ואליפסואידי בחלל הקדמי של העין, שממקד את האור אל הרשתית. הרקמה התלת-ממדית הזו, המורכבת מתאי אפיתל ותאי סיבים, מאורגנת היטב כדי להבטיח מסלול אור ברור ומשתמשת באסטרטגיות שונות לקביעת ושמירה על מקדם שבירה גבוה ושקיפות. בבני אדם, העדשה עוברת שינויים בצורת העדשה כדי למקד אור ממרחקים שונים בתהליך הנקרא התאמה, ותכונות אלסטיות וביומכניות אלו של העדשה מתבססות על מנגנונים רקמתיים, תאיים ומולקולריים. קטרקט, המוגדר ככל אטימות בעדשה השקופה בדרך כלל, נותר הגורם המוביל לעיוורון בעולם. פרסביופיה, בשל שינויים הקשורים לגיל בנוקשות העדשה, נקשרה לירידה מותאמת ולצורך במשקפי קריאה. סקירה זו תבחן התפתחות עדשות יונקים וצמיחה לאורך כל החיים, גבישים וחלבוני ציטוסקלטליים, תקשורת תאים-תאים ומיקרוסירקולציה, ביומכניקת עדשה, והאתגרים והשיטות החדשניות לחקר רקמה ייחודית זו.

מבוא

עדשת העין היא, במבט ראשון, רקמה פשוטה יחסית המורכבת משני סוגי תאים, תאי אפיתל ותאי סיבים. המסה העיקרית של העדשה מורכבת מתאי סיבים, וישנה שכבה מונו-שכבתית של תאי אפיתל המכסה את חצי הכדור הקדמי1 (איור 1A). כל הרקמה מכוסה בממברנה דקה בבסיס, הנקראת קפסולת העדשה, המורכבת בעיקר מקולגן IV ולמינין, כפי שתואר בסקירהקודמת 2. בהיעדר אספקת דם ועצבים, העדשה תלויה בתא הקדמי של העין על ידי סיבים אלסטיים אזוריים (המכונים גם זונולים) המחברים את קפסולת העדשה לגוף הסיליארי1. תאי האפיתל הקדמיים או המרכזיים של העדשה הם קובייתיים ומסודרים בדפוס אבני ריצוף 3,4,5 (איור 1A, תאים כחולים בהירים, למעלה). תאים אלו שקטים ואינם מתרבים6. ממש לפני קו המשווה של העדשה, תאי האפיתל מתחלקים באזור הנביטה (איור 1A, תאים כתומים, למעלה מימין), ותאים משווניים אלו ינודדו לכיוון קו המשווה שם הם הופכים מסודרים מאוד לשורות מרידיאוניות עם צורת תאים משושים 7,8,9,10 (איור 1A, תאים ירוקים, למעלה מימין). תאי שורה מרידיונליים מעגנים את קצות האפיקל שלהם במשען העדשה או במודיולוס ומתחילים להתארך ולהתמיין לתאי סיבים משניים חדשים (איור 1A, למטה משמאל). קצות האפיקליים של סיבים משניים נודדים לעבר הקוטב הקדמי על ידי אינטראקציה עם הצד האפיקלי של תאי האפיתל, ויוצרים צומתאפיקלי-אפיקלי יוצא דופן 3 (איור 1A, קו אדום). קצות הבסיס האחוריים של סיבים שנוצרו זה עתה מתארכים לעבר הקוטב האחורי על ידי תנועה לאורך קפסולת העדשה (איור 1A, למטה משמאל). כאשר קצות תאי הסיבים המתארכים מגיעים לקוטב הקדמי או האחורי, התאים מתנתקים מתאי האפיתל הקדמיים או מהקפסולה האחורית ונפגשים עם קצות התאים המתארכים מהצד הנגדי של הרקמה ליצירת התפר 11,12,13 (איור 1A, למעלה משמאל). תאי סיבי עדשה הם צורה משושה מוארכת בחתך רוחבי עם 2 צדדים ארוכים/רחבים, 4 צדדים קצרים ו-6 חיבורים תלת-תאיים (איור 1A, למטה מימין)14. מרחב בין-תאי מינימלי בין תאי סיבים סמוכים מפחית את פיזור האור14. התוספת המתמשכת של תאי סיבים קורטיקליים בשוליים, המונחים על דורות קודמים של סיבים, מסייעת לצמיחה מתמשכת של העדשה14,15. מרכז העדשה נקרא הגרעין, ואזור זה של העדשה בעל קשיחות מוגברת בהשוואה להיקפי או לקורטקס, כפי שתואר בסקירה קודמת16.

figure-introduction-1
איור 1: אנטומיה ומבנה העדשה. (א) העדשה מורכבת משכבה מונולית של תאי אפיתל (כחול בהיר, כתום וירוק בהיר) המכסים את חצי הכדור הקדמי ומסה גדולה של סיבי עדשה (לבנים וורודים). ממברנה קולגנית דקה, הידועה כקפסולת העדשה (tan), עוטפת את הרקמה. העדשה תלויה בתא הקדמי של העין על ידי סיבים זונולריים (זונולים) המוכנסים לקפסולה סביב קו המשווה של העדשה. תאי האפיתל הקדמיים/המרכזיים (כחול בהיר, חלק עליון) הם בצורת קובייה ואבן מרוצפת בחתך רוחבי. תאי אפיתל משווני (כתום) באזור הנביטה משתנים מתאים דחוסים באקראי (כתום) לשורות מרידיוניות מאורגנות של תאים משושים (ירוק). תאי שורה מרידיונליים מתארכים והופכים לשכבות חדשות של תאי סיבים משניים קורטיקליים (לבנים) בשולי העדשה. קצות האפיקליים של סיבים משניים שנוצרו זה עתה עוגנים בנקודת המשען/מודיולוס (תיבת פריווינקל, למטה משמאל). קצות האפיקליים של סיבים משניים מוארכים נודדים לעבר הקוטב הקדמי לאורך הצד האפיקלי של תאי האפיתל של העדשה ויוצרים צומת אפיקלי-אפיקלי יוצא דופן (קו אדום). הקצוות הבסיסיים של הסיבים המתארכים נודדים לעבר הקוטב האחורי לאורך הקפסולה האחורית. כאשר סיבים משניים מוארכים לחלוטין, הקצוות נפרדים מהאפיתל הקדמי או מהקפסולה האחורית ליצירת תפר העדשה (קווים כחולים כהים ותמונה משמאל עליונה). תאי סיבי עדשה הם משושים מוארכים בחתך רוחבי (מימין למטה) עם 2 צדדים ארוכים/רחבים, 4 צדדים קצרים ו-6 צמתים תלת-תאיים. במהלך הבשלה של תאי הסיבים, כל האברונים התאיים מוסרים כדי ליצור את אזור האברונים החופשי (חץ ירוק כהה כפול ראש) ולמזער פיזור אור. תאי סיבי העדשה הוותיקים ביותר נדחסים למרכז הרקמה ליצירת גרעין העדשה (ורוד). קריקטורות לא מצוירות בקנה מידה. (ב) תמונות מיקרוסקופ אלקטרוני סורק של תאי סיבים בעומקים שונים בעדשה מראות את שינוי המורפולוגיה של התאים במהלך התמיינות ובגירה. תאים בודדים מסומנים בירוק להדגשה. לסיבים ההיקפיים של הקורטקס יש ביבוש כדורי ושקע לאורך הצדדים הארוכים ובליטות קטנות לאורך הצדדים הקצרים. במהלך הבשלה של תאי הסיבים, משוטים גדולים המעוטרים בבליטות קטנות ובליטות גדולות מקשטות את הצדדים הקצרים של התאים הבוגרים. סיבים פריגרוקליניים כוללים לשון וחריץ לאורך כל הממברנה ובליטות גדולות בצדדים הקצרים. לסיבי גרעיני יש בליטות גדולות לאורך הצדדים הקצרים ומורפולוגיית ממברנה גלובולרית. מוט קשת, 5 מיקרון. שונה מ-16,328. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

המורכבות של העדשה טמונה בסידור התאים התלת-ממדי (תלת-ממדי) המסודר מאוד, בבשלת תאי סיבים מיוחדת שמפרקת ומסירה את כל האברונים התאיים, ובמנגנונים מולקולריים ותאיים לקביעת ושמירה על שקיפות ומקדם שבירה גבוה של הרקמה. היעדר אברונים תאיים ברוב תאי סיבי העדשה מגביר את הקשיים בשמירה על בריאות ואריכות ימים של כל תא עדשה שנוצר אי פעם לאורך חיי האורגניזם. העדשה היא רקמה מצוינת לחקר הזדקנות ושינויים הקשורים לגיל, שכן התאים המרכזיים נוצרו במהלך התפתחות עוברית מוקדמת, והעדשה ממשיכה לייצר תאים חדשים בשולי הרקמה לאורך כל החיים, מה שמאפשר חקר תאים עתיקים כרונולוגית לעומת תאים שנוצרו בזקנה. פונקציית המיקוד העדין של העדשה מאפשרת יצירת תמונה ברורה על הרשתית מגופים במרחקים שונים ותלויה ביכולת העדשה לשנות צורה או להתאים. העדשה היא רקמה לא מחברת ואינה שרירית שבה נדרשות תכונות ביומכניות לתפקוד תקין.

הסיבה המובילה ללקות ראייה היא גיל17. שינויים הקשורים לגיל מובילים לשתי פתולוגיות עיקריות של העדשה, קטרקט ופרסביופיה18. קטרקט או כל אטימות עדשה נותרו הגורם המוביל לעיוורון בעולם19 ונגרמים על ידי גורמים גנטיים וסביבתיים, כולל קרינת UV, עישון, סוכרת ולחץ חמצוני, הגורמים להצטברות חלבונים ו/או ליקויים בתאים, כפי שתואר בסקירות קודמות 18,20,21,22,23,24,25. פרסביופיה, ירידה בהתאמה הקשורה לגיל, נגרמת מהפחתה ביכולת העדשה לשנות צורה כאשר היא מתמקדת באובייקטים קרובים, ובהרחבה, מהצורך במשקפי קריאה 26,27,28. ארגון הבריאות העולמי מעריך כי ישנם לפחות מיליארד אנשים ברחבי העולם עם לקות ראייה שלא מטופלת, כולל 65.2 מיליון אנשים עם קטרקט ו-826 מיליון אנשים עם פרסביופיה17. עם אוכלוסייה מזדקנת, יש צורך דחוף להבין טוב יותר את הפיזיולוגיה והביולוגיה של העדשה.

סקירה זו עוסקת בארכיטקטורת הרקמות, סידור התאים ומנגנונים מולקולריים החשובים לתפקוד וההומאוסטזיס של עדשות יונקים, עם מידע על עדשות מחולייתנים אחרים. המטרה היא לתת סקירה כללית של הביולוגיה והפיזיולוגיה של העדשה עם הפניות לסקירות מפורטות נוספות. הנושאים כוללים התפתחות עדשה עוברית, גדילה לאחר הלידה, סידור תלת-ממדי של תאים ורקמות, תכונות ביומכניות של הרקמה ומיקרוסירקולציה. חלבוני עדשה עיקריים, כלומר הגבישים, רשתות התא-שלד ותקשורת תא-תא, נדונים להלן. הסקירה תסתיים באתגרים עכשוויים ובשיטות חדשניות לחקר רקמה ייחודית זו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

סקירה ופרספקטיבה

התפתחות עדשה עוברית וצמיחת עדשה לאחר הלידה

בחולייתנים, העדשה מתפתחת מתאי אקטודרם פני השטח, והעדשה העתידית מתחילה בעיבוי האקטודרם מעל לשלף האופטי 6,29,30 (איור 2A). בשילוב עם היווצרות גביע האופטיקה, האקטודרם המעובה או פלקוד העדשה נכנס לתוך בור העדשה 6,29,30 (איור 2B). סיבי אקטין (F-אקטין) מחברים את בור העדשה האחורי למשטח הקדמי של גביע הראייה המתפתח כדי לתאם את התנועה והשינויים בצורת הרקמות המתפתחות 31,32,33,34, ונדרשת התכווצות אפיקלית של תאי אפיתל העדשה לצורך חדירת בור העדשה 35,36,37,38,39,40(איור 2C). פתח בור העדשה ממשיך להצטמצם עד שהחור נסגר, כאשר תאי גבעול העדשה עוברים אפופטוזיס 41,42,43. וזיקולת העדשה מופרדת מאקטודרם הקרנית העתידי ליצירת וזיקולת העדשה, כדור חלול של תאי אפיתל 6,29,30 (איור 2D). תאי האפיתל האחוריים בווסיקולת העדשה מתארכים לכיוון האפיתל הקדמי ומתמיינים לתאי סיבים ראשוניים כדי למלא את החלל וליצור את העדשה העוברית (איור 2E). השכבה המונו-שכבתית של תאי האפיתל המכסים את ההמיספרה הקדמית נשמרת בעוד שאין תאים אפיתליים אחוריים בעדשה העוברית המקורית (איור 2F). תאי הסיבים הראשוניים מהווים את החלק המרכזי ביותר של גרעין העדשה ומוקפים בדורות חדשים של סיבי עדשה משניים שמתווספים מהיקף העדשה או הקורטקס לאורך כל החיים 6,29,30. בעוד שרוב עדשות החולייתנים נוצרות על ידי חדירה, אצל דגי זברה, הפלקוד מתעבה ואז מתפרק ליצירת העדשה44.

figure-protocol-1
איור 2: התפתחות עדשה עוברית בעיני יונקים. תאי אקטודרם על פני השטח הם לבנים, תאי העדשה הם תכלת בהירה, ותאי/וזיקולה אופטית הם בצבע חול. (א) פלקוד העדשה העוברית (כחול בהיר) מתפתח מאקטודרם השטחי. האקטודרם האחורי של פני השטח ופלקוד העדשה הוא הוסיקולה האופטית. (ב) החדירה של פלוקוד העדשה יוצרת את בור העדשה, והחדירה של הווסיקולה האופטית יוצרת את גביע האופטיקה. הראייה הקדמית תתפתח לקשתית ולגוף הסיליארי, בעוד שכוס האופטיקה האחורית תיצור את הרשתית ואת האפיתל הפיגמנטי הרשתית. (ג) פתח שלט העדשה מצטמצם עד שהפתח נסגר. (D) ווסיקולת העדשה נפרדת מהשטח האקטודרמי והיא כדור חלול המצופה בתאי אפיתל של העדשה. (ה) תאי האפיתל של העדשה האחורית בווסיקולת העדשה יתחילו להתארך ולהתמיין לסיבי עדשה ראשוניים. (ו) סיבי העדשה הראשוניים ממלאים את חלל ווסיקולת העדשה ליצירת העדשה העוברית. קריקטורות לא מצוירות בקנה מידה. הדגם מבוסס על 411. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

במהלך ההתפתחות העוברית, העדשה מוקפת ברשת דמוית סל של כלי דם 6,45,46. כלי דם אלו מקורם בעורק ההיאלואידי של הרשתית ומתחילים ליצור רשת בחלק האחורי של בור העדשה ולבסוף יוצרים רשת מסודרת של הטוניקה וסקולוזה לנטיס להזנת העדשה העוברית עד שהחלל הקדמי וייצור ההומור המימי מתפתחים במלואם 6,45. כלי הדם-ים הללו נסוגים ונעלמים כדי להבטיח נתיב אור ברור לפני הלידה או לפני פתיחת העיניים, בהתאם למין 6,45,46,47.

Pax6 נחוץ להתפתחות עיניים מוקדמת 48,49,50,51,52 וחיוני ומספיק לפיתוח עדשות 53,54,55,56. פוספורילציה ו-SUMOylation של Pax6 מווסתות את תפקוד גורם השעתוק הזה במהלך התפתחות המוח, מערכת העצבים המרכזית והעיניים 57,58,59,60. מסלולי איתות חשובים נוספים הנדרשים להתפתחות העין והעדשה העוברית מצטלבים עם איתות Pax6, כולל משפרים [Meis, חלבונים מורפוגניים לעצם (Bmp), וגורם גדילה פיברובלסטים (FGF)] וחלבונים במורד הזרם [Foxe3 וחומצה רטינואית (RA)], כפי שתואר בסקירה קודמת61. Meis1 ו-Meis2 נקשרים לאזור המגבר בגן Pax6 ונדרשים להזרמת עדשה בחולייתנים62. מחקרים גנטיים מראים כי Bmp7 נדרש לפיתוח פלקוד העדשה על ידי ויסות ביטוי Pax663,64. Foxe3 נמצא במורד הזרם של איתות Pax6 ונדרש להתפתחות העדשה 65,66, במיוחד להפרדה נקייה של גבעול העדשה מאקטודרם פני השטח כאשר נוצרת ווסיקולת העדשה. אובדן Foxe3 מוביל למומים מולדים בעיניים הידועים כאנומליה פיטרס67. איתות קולטני FGF (FGFR) משתף פעולה עם Bmp7 כדי לווסת את ביטוי Pax6, מה שמשפיע על רמות Foxe3 בעדשההמתפתחת 68. ביטוי של צורה מעכבת של FGFR מוביל לעיכוב ביצירת פלוקוד העדשה, להפרדה לא מלאה של גבעול העדשה, ולוזיקולת עדשהקטנה 68. הפרעה באיתות RA מובילה לפגמים ביצירת העין69, וכאשר Pax6 מופרע, יש ירידה בביטוי של RA, מה שמרמז על דיבור בין שני מסלולי האיתות70.

לאחר שהעדשה העוברית נוצרה במלואה, צמיחה רציפה של העדשה דרך התרבות והבחנה של תאי אפיתל משווני לסיבי עדשה משניים נחשבת למונעת על ידי איתות גורמי גדילה, בעיקר דרך FGF בעדשות יונקים, כפי שתואר בסקירהקודמת 71. FGFs נפוצים יותר בזגוגית מאשר בנוזל מימי, מה שיוצר גרדיאנט של אותות גדילה והתמיינות גוברים ליד קו המשווה72,73. העדשה מבטאת 3 מתוך 4 FGFRים: FGFR1, FGFR2 ו-FGFR3, עם ביטוי גובר ב-74.75 בקו המשווה והאחורי של העדשה. ביטוי יתר של FGF גורם להארכה והתמיינות לא תקינה של תאי אפיתל קדמיים שקטים לתאים דמויי סיבים 76,77,78. בנוסף לאיתות FGF, בדיקות מעכבות הראו כי מסלול ה-Bmp משחק תפקיד בהארכת תאי הסיבים79,80, וקולטן בטא (TGFβ) עם גורם גדילה טרנספורמטיבי לא תקין משבש את הבשלה התקינה של תאי הסיב81.

שקיפות עדשה ומקדם שבירה

תאי סיבי עדשה עוברים תהליך מיוחד להסרת כל האברונים התאיים במהלך ההבשלה, כדי לחסל עצמים מפזרים אור במסלול האור וליצירת אזור ללא אברונים (OFZ)82 (איור 1A). האובדן המתואם של כל האברונים התאיים מתרחש במהירות כאשר תאי הסיבים מגיעים לשלב מסוים בתכנות הבשלותשלהם 83,84,85,86,87,88. פירוק אברוני לא תקין מוביל לקטרקט, ומספר מודלים של דגי זברה ועכבר (KO) זיהו גנים לפירוק כרומטין ו-DNA 89,90,91,92,93, קינאזות תלויות ציקלין 94,95, גורם הלם חום4 91,96,97,98, ו-PLATT פוספוליפאז 99  שחשובים להקמת ה-OFZ. ביטוי חריג או מוטציות בחלבוני ממברנת התא ושלד 100,101,102,103,104, קריסטלינים 105,106,107 ואונקוגנים 108,109 יכולים גם הם להשפיע על הסרת האברונים ושקיפות העדשה. עם זאת, האות המדויק שגורם לפירוק האברונים בתאי הסיבים נותר לא ברור. מחקרים עדכניים חשפו את חשיבות חלבוני הקשור ל-RNA בהתפתחות העדשה ובהקטרקטוגנזה, כפי שתואר בסקירהקודמת 110. הפרעות של חלבונים קשורים ל-RNA, כולל Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113, ו-Celf1 114,115,116, מובילים להתפתחות לא תקינה של העדשה, להפרעה של התדרדרות האברונים ולקטרקט.

בהשוואה לרוב סוגי התאים בגוף, לתאי סיבי עדשה יונקים יש ריכוז חלבון גבוה מאוד (200–450 מ"ג/מ"ל)117,118,119,120. חלבונים מהווים 30%–35% ממשקל העדשה הכולל, ולכן תכולת מים נמוכה יחסית, כ-65%–70%121,122. תשעים אחוז מחלבוני העדשה לפי מסה הם קריסטלינים123, וישנן שלוש משפחות של חלבוני גבישי בעדשות יונקים: α, β ו-γ, כפי שתואר בסקירות קודמות124,125. תכולת חלבון גבוהה תעלה בדרך כלל את הסיכון לאגרגטים הגדולים מחצי אורך הגל של האור, מה שמוביל לפיזור אור126, אך חלבוני גבישי מאורגנים בציטופלזמת תא הסיבים בסדר קצר טווח כדי לקדם מקדם מקדם שבירה גבוהה ושקיפות117,127. הצטברות חלבונים מוחלשת על ידי פונקציות דמויות צ'פרון של α-קריסטלינים, כפי שיידון בהמשך. מקדם השבירה הגרדיאנטי (GRIN) על פני העדשה מקדם מיקוד אור, כפי שתואר בסקירות קודמות128,129, ומקדם השבירה המרבי במרכז העדשה מתואם עם דחיסת תאי סיב גרעיניים 130,131,132. בעדשות דגים, נתונים מצביעים על כך שמקדם שבירה גבוה בגרעין נובע מהובלת חלבון למרכז הרקמה133. ההפצה האחידה של חלבוני הגביש בין תאים ובין קליפות הסיבים מוערכת כמתאפשרת על ידי מסלול הובלה מקרומולקולרית דרך היתוך ממברנה לאורך ממברנות התאהסיביים 134,135. עם זאת, לא נצפו היתוך ממברנה בבירור בעדשות עכברים 136,137,138, ומחקרי התנגדות בעדשות ממספר מינים אינם מזהים מיזוג ממברנה 139,140,141,142. נתונים ממודלים של עכברים עם הפרעה לתקשורת בין צומת הפערים מצביעים על כך שתקשורת תא לתא והארכת תא סיבים תורמים גם הם למסלול ההובלה המקרומולקולרית143.

הקריסטלינים הם בעלי משקל מולקולרי ~20–30 קילו-דלטון ומשחקים תפקיד מבני ושבירה בעדשה. אלפא-קריסטלינים מורכבים מתת-יחידות αA ו-αB, החולקות 55%–60% הומולוגיה 144,145,146, ובזמן ש-αB מבוטא באופן נרחב ברוב התאים, αA-קריסטלין מתבטא בעיקר בעדשה וזוהה ברמות נמוכות ברקמות אחרות, כולל הטחול והתימוס 147,148. מחקרים עדכניים הראו גם שתאי אפיתל פיגמנטליים ברשתית ותאי גנגליון רשתית יכולים לבטא αA-קריסטלין בזמן לחץ או מחלה, ככל הנראה כדי לספק אפקט נוירו-מגן 149,150,151. אלפא-קריסטלינים בדרך כלל מתחברים להטרומולטימרים גדולים של 30–35 תת-יחידות מעורבות של αA ו-αB123. באפיתל העדשה של עכבר, בקר ועדשה אנושית, רק αB מזוהה בתאים קדמיים, בעוד ש-αA ו-αB קיימים ביחס של 1:3 בתאי קו המשווה; יחס זה משתנה ל-3:1 במהלך התמיינות והארכת תאי סיב משניים 123,152,153. אלפא-קריסטלינים שייכים למשפחת חלבוני הלם חום קטן ויש להם פונקציות דמויות צ'פרון154, מה שמאפשר לחלבונים אלה להיקשר ולחסום חלבונים לא תקינים או פתוחים, ולמנוע הצטברות חלבונים נוספת. פפטידים קטנים α-קריסטלין נחקרו למניעת מחלות הנגרמות מהצטברות חלבונים, כולל קטרקט, כפי שתואר בסקירהקודמת 155. עם זאת, עלייה או ירידה בפעילות דמוית צ'פרון של α-קריסטלינים במודלים של עכברים מראה שכל אחד מהתרחישים מוביל לעלייה בחומרת הקטרקט ומציע שפעילות דמוית צ'פרון מתאימה של α-קריסטלינים היא קריטית לשקיפות עדשה156. קריסטלינים בטא ו-γ שייכים למשפחת חלבוני β/γ-קריסטלין משלהם והם ספציפיים לתאי סיבים; ביונקים קיימים 7 איזופורמים של β-קריסטלינים הקיימים כדימרים, טטראמרים או אוליגומרים מסדר גבוה יותר, וישנם 7 איזופורמים של γ-קריסטלינים שהם מונומרים, כפי שתואר בסקירהקודמת 125. בנוסף לתפקידים המבניים, β ו-γ-קריסטלינים נקשרים יוני סידן ומווסתים זמינות ומאגרי יוני סידן בסיבי העדשה 157,158,159,160,161.

חלבוני שלד ותאי עדשה

לתאי האפיתל והסיבים של העדשה יש רשתות של סיבים ביניים F-אקטין, קרטין או וימנטין, סיבים ביניים מיוחדים עם חרוזים, ומיקרוטובולים, כפי שתואר בסקירות קודמות. 162,163,164,165,166. בנוסף לפונקציות בהתפתחות עיניים ועדשות 31,32,33,34, רשתות F-actin מגוונות בתאי אפיתל העדשה וסיבים חשובות לשקיפות עדשה 167,168,169,170,171,172. מחקרים עדכניים הראו כי שינוי ברשת F-actin משפיע על ביומכניקת העדשה 173,174,175,176. סיבים ביניים המורכבים מווימנטין או קרטין נמצאים רק בשלבים מוקדמים של התמיינות תאי סיבי עדשה או במהלך התפתחות עוברית,בהתאמה 177,178,179,180,181; לעומת זאת, לכל סיבי העדשה יש סיבים ביניים חרוזים המורכבים מהטרודימרים של פילנסין (המכונה גם CP95/CP115 ומקודד על ידי Bsfp1) ו-CP49 (המכונה גם פאקינין ומקודד על ידי Bsfp2)182,183,184. המראה החרוזי של ההטרודימרים הללו נובע מאוליגומרים המורכבים מ-CP49 ופילנסין שמעטרים את ליבת הסיבים185,186 ומהקשר של α-קריסטלינים לאורך סיבים ביניים מיוחדיםאלה 187,188,189,190,191. אובדן פילנסין או CP49 מוביל לאובדן מוחלט של רשת זו 192,193,194,195. הפרעה של סיבי ביניים של ויימנטין או סיבים ביניים חרוזים גורמת לקטרקט במודלים של בני אדם ובעלי חיים 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, מדגימה את חשיבות רשתות שלד הציטוסקלט הללו לשקיפות העדשה. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שמיקרוטובולים חשובים להתארכות תאי סיבי העדשה205,206 וליצירת אזור ללא אברונים177.

מפגשי דבקים שמגיבים עם שלד התא של האקטין חשובים ליצירת עדשה207 ולהתמיינות תאי סיבים. E-קדרין ו-N-קדרין מתבטאים שניהם בתאי אפיתל עדשה 208,209,210,211, ו-E-קדרין נכבה בתחילת התמיינות תאי הסיבים212. N-קדרין מתבטא מאוד בתאי סיבי עדשה ומועשר בנקודות האמצע של רגל המשושה הבסיסית של תאי סיבים מוארכים 8,209. אובדן N-קדרין לאחר היווצרות תאי סיב ראשוניים גורם להפרעה בהארכת תאי הסיבים המשניים עקב נדידה לא תקינה של קצות האפיקליים של סיבים מתמיינים לאורך פני השטח האפיקליים של תאי אפיתל קדמיים213. הפרעה של איתות דו-כיווני של אפ-אפרין בעדשה גורמת לליקויים בצמתיםשל הדבקות 4,7,214,215,216.

חלבוני ממברנה עיקריים נוספים כוללים אקוופורין; קונקסינים; MP20, כפי שתואר בסקירה קודמת217; גלקטין 3; חלבון בין-סיבי הקשור לגלקטין (GRIFIN); אינטגרינים, כפי שתואר בסקירה קודמת218; והפריש חלבון חומצי ועשיר בציסטאין (SPARC). אקוופורינים וקונקסינים נדונים בסעיף הבא. MP20 (המוכר גם כ-MP17 או Lim2) הוא חלבון ממברנה ייחודי לעדשה עם פונקציות הידבקות תא-תא 85,219, הנפוץ בתאי סיבים 220,221; מוטציות ב-MP20 מובילות לקטרקטים 222,223,224,225,226,227,228,229,230. עבודות עדכניות הראו אינטראקציות בין MP20 לגלקטין 3, מולקולת הידבקות תא-תא חשובה נוספת 231,232,233. GRIFIN, איזופורם ייעודי לעדשה של גלקטין, ממוקם בממברנות תאי סיב ומקיים אינטראקציה עם Pax6, קריסטלינים וקדרינים 234,235,236,237. אינטגרינים הם מקשרים חשובים בין המטריצה החוץ-תאית (ECM) לשלד הציטו, הנדרשים להתפתחות עדשה תקינה. איזופורמי אינטגרין המובעים בעדשה משמשים כקולטנים לרכיבי קפסולה כמו למינין, קולגן או פיברונקטין 8,238,239,240,241,242,243,244,245. כל רכיב מטריצה יכול לקיים אינטראקציה עם מספר אינטגרינים, מה שמוביל לאיתות מגוון דרך הביטוי המרחב-זמני של האינטגרינים במהלך התפתחות וצמיחת העדשה218. יש עניין מיוחד בהבנת שינויים ברכיבי TGFβ, אינטגרינים ו-ECM במהלך המעבר מאפיתל למזנכימלי בתאי אפיתל שאריתי בעדשה לאחר ניתוח קטרקט, מה שמוביל לאטום קפסולה אחורית, כפי שתואר בסקירהקודמת 218. SPARC, מולקולת הידבקות וגידול של תא תאי, ממוקמת באפיתל העדשה ואינה קיימת בסיבים הממיינים246. אובדן SPARC מוביל לקטרקט 246,247,248, ומחקרים עדכניים הראו של-SPARC יש פונקציות דמויות לפרון 249, להשפיע על אינטגרינים וחלבוני ECM250,251,252, ומשפיע על מסלול המיקרוסירקולציה253.

המסלול המיקרוסקולטורי של רקמת כלי דם

עקב חוסר אספקת דם, העדשה המלאה יוצרת מסלול מיקרו-זרימה משלה להעברת חומרים מזינים ולהסרת פסולת, כפי שתואר בסקירות קודמות 254,255,256,257. זרם יוני נכנס לעדשה בקוטב הקדמי והאחורי ויוצא בקו המשווה258. הזרם הנכנס תלוי בתנועת נתרן אל המרחבים החוץ-תאיים בין תאי העדשה בכל קוטב במורד גרדיאנט ריכוז הנוצר על ידי העברה פעילה, והזרם החוצה מתאפשר על ידי תעלות חיבור פערים על ממברנות תאי סיב המרוכזות סמוך לקו המשווה של העדשה כדי לאפשר ליוני נתרן לצאת בקו המשווה259. תאים אפיתליים וסיבי היקף בקו המשווה בעלי ביטוי גבוה של משאבות Na+/K+ ATPase שמחליפות באופן פעיל 3 יוני נתרן מהתאים ב-2 יוני אשלגן מהסביבה החוץ-לנטיקולרית 260,261,262. העדשה שומרת על ריכוז אשלגן גבוה (135 מ״מ) וריכוז נתרן נמוך (16 מ״מ) כדי ליצור תנאים לאפשר כניסה מחדש של נתרן לעדשה בקטבים, במורד שיפוע הריכוז259,263. בנוסף ל-Na+/K+ ATPase, קוטרנספורטר היונים Na-K-2Cl 1 (NKCC1) מסייע גם הוא בוויסות ריכוזי יוני העדשה באמצעות הפעלה באמצעות תעלות מכאנורגישות, כפי שתואר בסקירהקודמת 264.

צמתי הרווח בעדשה מורכבים משלושה קונקסינים: קונקסין 43 (Cx43 או α1), Cx46 (או α3), ו-Cx50 (או α8)265,266. Cx43 מתבטא בעיקר בתאי האפיתל של העדשה267, ובזמן שהתחלת יצירת תאי סיב היא תקינה בעדשות Cx43 KO, הממשק בין תאי אפיתל לסיבים הגדיל את המרחב החוץ-תאי ואת הוואקואולות התוך-תאיות, מה שמרמז על תפקוד של Cx43 באיזון האוסמוטי268. Cx46 מרוכז בתאי סיבי עדשה, ו-Cx50 נמצא גם בתאי אפיתל וגם בתאי סיב269. Cx23 מתבטא גם בתאי סיבים של עדשות עכבר, אך לא בעדשות אנושיות 270,271,272,273. מוטציה דומיננטית ב-Cx23 גורמת לפגמים בתאי סיבים בעכברים270, אך עדשות CX23 KO אינן כוללות ליקויים בולטים274. שישה תת-יחידות של קונקסין יוצרות קונקסון או חצי ערוץ, וקונקסון בתא אחד מתחבר לקונקסון על התא השכן ליצירת צומת רווח, שיוצר נקבובית אנגסטרום ~10 בין התאים השכנים, ומאפשרת החלפת מולקולות קטנות, יונים ומים275,276. חצאי קונקסין מאפשרים מעבר חומרים בין הציטופלזמה התוך-תאית לסביבה החוץ-תאית, כפי שתואר בסקירות קודמות277,278, וההמי ערוצים חשובים למיקרוסירקולציה279, להובלת חומרים מזינים ונוגדי חמצון רגישהלמכנונית 280,281,282,283, ולתגובה ללחץ חמצוני284,285,286,287,288. צמתים של פערים מתאספים לפלאקים גדולים על ממברנת תא הסיבים; בעדשה, הפלאקים יכולים להיות בקוטר מיקרון ומיושרים לאורך הצדדים הארוכים של תאי הסיביםהסמוכים 289. אובדן Cx46 בעדשות עכברים מוביל לקטרקט גרעיני צפוף עקב חסימה של מסלול היציאה של מיקרוסירקולציה של העדשה290,291. הרכבת ו/או יציבות של פלאקים גדולים מסוג Cx46 על ממברנת תא הסיבים דורשת את ה-F-actin ורשתות פילמנט ביניים עם חרוזים289. Cx50 KO מוביל למיקרופתלמיה, קטרקט גרעיני קל ועדשות קטנות עקב התרבות לא תקינה של תאי אפיתל292,293. אובדן Cx50 משפיע על סגירת לוחות הצומת הנותרים של Cx46 בתאי סיבי עדשה139. החלפת Cx50 ב-Cx46 שנכנס תחת לוקוס Cx50 האנדוגני (4 עותקים של Cx46) מצילה קטרקטים עקב אובדן Cx50 ומגבירה את חיבור המפרקים בין הסיבים, אך עדשות הדחיפה השקופות הללו נשארות קטנות– 142,294. לכן, Cx46 אינו יכול להחליף את פונקציית גדילה העדשה של Cx50. אסטרטגיית ה-knock-in שימשה גם להצלת קטרקט גרעיני הנגרם על ידי חלבוני γB-גבישי מוטנטים, מה שמרמז כי הגברת הקישור בין הרווחים יכולה להיות אסטרטגיה לשיפור הומאוסטזיס העדשה ומניעת קטרקט295.

השטף היוני שנוצר על ידי יוני נתרן מלווה בזרימת מים לתאי העדשה דרך תעלות אקוופורין259. תעלות אקוופורין מורכבות מ-Aqp1 בתאי אפיתל, בעוד שבתאים סיביים, Aqp0 (המכונה MIP) ו-Aqp5 מהווים תעלות מים, בהתאם לבשלות התאים, כפי שתואר בסקירות קודמות 264,296,297. תנועת מים דרך תעלות מפגש רווח יוצרת גרדיאנט לחץ הידרוסטטי על פני העדשה298,299, וגרדיאנט זה שומר על לחץ אוסמוטי של העדשה דרך תעלות מכאנורגישות של קולטני קולטן חולף (TRPV1) ו-TRPV4, שמגבירים ומפחיתים, בהתאמה, את לחץ ההידרוסטטישל העדשה 299,300,301,302. מתח אזורי מופחת על העדשה מורידה את הלחץ ההידרוסטטי, ומפעילה את TRPV1 ובהמשך את NKCC1 להעלאת ריכוז היונים בעדשה ולהניע את זרימת המים לעדשה כדי להחזיר את הלחץ ההידרוסטטי התקין300,301. לעומת זאת, מתח אזורי מוגבר ונפח העדשה מפעילים את TRPV4 ובהמשך Na+/K+ ATPase כדי להפחית את ריכוז יוני העדשה וכך להוריד לחץ הידרוסטטי ב-300,301,302.

חומרים מזינים חיוניים וחומצות אמינו מועברים לעדשה דרך מסלול המיקרוסירקולציה303, והעברה זו חשובה במיוחד לסיבי OFZ. נשאי גלוקוז מקלים (GLUT) נמצאים בתאי אפיתל עדשה וסיבים; GLUT1 מבוטא בשני סוגי התאים, ו-GLUT3 מתבטא בתאי אפיתל 304,305,306,307. עכברי GLUT1 KO מפתחים קטרקט, מה שמרמז כי נדרשת קליטת גלוקוז לשקיפותעדשה 308. גלוטתיון (GSH), נוגד חמצון חשוב לשקיפותהעדשה 309,310, מיוצר בעדשה וניתן להעבירו לעדשה מההומור המימי 311,312,313,314,315. ציסטאין, גלוטמט וגליצין הם חומצות אמינו חיוניות לסינתזת GSH, והצטברות חומצות האמינו הללו קיימת בקורטקס ובאזורי הגרעין של העדשה314,315. ירידה בסינתזת GSH הקשורה לגיל או שימוש מוגבר ב-GSH עלולות להוביל לירידה בזמינות ה-GSH בעדשה, במיוחד בגרעין 316,317,318,319,320,321. גלוטתיון פרוקסידאזות (GPX) משתמשות ב-GSH כקואנזים לנטרול הידרופרוקסיד, ומחקרים עדכניים מראים כי פרופטוזיס הנגרמת מפרוקסידים ליפידיים רעילים עלולה להוביל לקטרקט עקב הפרעה ל-GPX4 322,323.

ארכיטקטורת עדשות תלת-ממדית וביומכניקה

הדפוס של סיבי העדשה לשורות מסודרות של תאים בצורת משושים נובע מדפוסי תאי אפיתל משווני לשורות מרידיונליות (איור 1A). המנגנונים שמניעים ארגון של תאי אפיתל משווני דחוסים באקראי ובצורת אבן משוונית לתאי שורה בצורת משושה סובבים סביב שלד התא האקטיני. יש צורך באיתות של הקולטן טירוזין קינאז EphA2 כדי להניע את הצטברות F-actin בקודקודי תאי שורת המרידיון המשושים לקידום ארגון התא 7,324. מיאוסין IIA, חלבון כיווץ שנקשר ל-F-actin, חשוב גם לקידום צורת תא משושה 8,325,326. כבר זמן רב הועלתה השערה כי אריזה מסודרת זו של תאי סיבים נדרשת לשקיפות עדשה, אך אריזה שגויה עקב אובדן EphA2 7,324, מוטציות במיאוסין IIA325,326, או תאים מעוותים שנוצרו בגיל130 מצביעים על כך שאריזה של תאים משושים אינה נחוצה לשקיפות.

תאי סיבים שנמתחים מהקוטבים הקדמיים לאחוריים יכולים להיות באורך של כמה מילימטרים, בהתאם למין החיה ולגודל העדשה327. בדרך כלל, תאי הסיבים הם בגודל 4–7 מיקרון בחתך327 בלבד, ותאים ארוכים וצרים אלו מוחזקים יחד באמצעות אינטרינגטציות דינמיות בין תאים לתא היוצרות רוכסן תלת-ממדי בין תאי סיב סמוכים, כפי שתואר בסקירהקודמת 328. אינטראצטציות תאי סיבי עדשה כוללות דפוסים מורכבים שמשתנים ככל שהתאים מתמיינים ומתבגרים; מ-1) סיבים טריים פריפריאליים עם בליטות קטנות לאורך הצדדים הקצרים ובליטות כדוריות ושקעים לאורך הצדדים הארוכים, 2) תאי סיבים בוגרים שעוברים אובדן אברונים עם משוטים גדולים עם בליטות קטנות משתלבות לאורך הצדדים הקצרים, 3) סיבים פרי-גרעיניים עם בליטות גדולות משתלבות לאורך הצדדים הקצרים ובין לשון וחריץ לאורך כל הממברנה, ו-4) סיבים גרעיניים עם בליטות גדולות לאורך הצדדים הקצרים ומורפולוגיית ממברנה כדורית לאורך כל הממברנה137,328,329,330,331,332,333,334,335, 336,337,338,339 (איור 1B). מחקרים עדכניים סיפקו ראיות ישירות לכך שאינטרינגטציות בין תאי סיבי עדשה התלויים ברשתות F-actin חשובות לקשיחות רקמה174, התומכות בהשערה ארוכת שנים. אובדן ARVCF, רכיב של צמרים דבוקים, מוביל לאינטראצטציות תא סיבים לא תקינה, מרחב חוץ-תאי מוגדל, והופעה מוקדמת של קטרקטקורטיקלי 340. פגמים בנוקשות ובגודל גרעין העדשה קשורים לשינויים באינטראצטציות הלשון והחריץ ובמעבר מאוחר למורפולוגיית ממברנהכדורית 131.

figure-protocol-2
איור 3: תבנית תפרי עדשה. כל קו צבעוני מייצג תא סיב יחיד. (א) תאי סיבים בעדשת האדם העוברית יוצרים תפר Y. תפר ה-Y משתקף בקטבים הקדמיים והאחוריים. (ב) ככל שהעדשה האנושית ממשיכה להתפתח ולגדול, התפר יהפוך למסועף יותר. תפר בעל 4 ענפים מתואר כאן לפשטות. דפוס התפר מוסט בין שני הקטבים. קריקטורות לא מצוירות בקנה מידה. מעוצב על פי 45. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

הצורה הכללית של העדשה משתנה בהתאם למין, ועיקול תא הסיבים וסוג התפר מועלים לקביעת צורתהעדשה 341,342. התפר נוצר ממפגש קצות תאי הסיבים המתארכים בקוטב הקדמי והאחורי, והתפר משתקף בין שני הקטבים 11,12,13,343 (איור 3). בעדשות עכבר, התפר הוא בצורת Y, ובעדשות פרימטים ובני אדם, התפר מתחיל בצורת Y והופך למסועף יותר בגילאים11, 12, 45. מעניין לציין שתפר ה-Y בעדשות עכבר מגביל את האלסטיות או החוסן של העדשה לאחר הסרת עומס מכני, ותפרים מסועפים בעדשות KO עם הפרעה לאיתות אפרין Eph קשורים לעמידות מוגברת344. היווצרות תפר העדשה הנורמלית דורשת תקשורת עם מרווחים345, וקטרקט קדמי הקשור לגיל בעדשות עכברים הוא תוצאה של יצירת תפרים לא שלמה130.

תכונות ביומכניות של העדשה יכולות להיות מושפעות ממגוון גורמים מולקולריים, תאיים ורקמתיים, כפי שתואר בסקירה קודמת16. העלייה הקשורה לגיל בנוקשות העדשה נחשבת לגורם העיקרי לפרסביופיה346. בבני אדם, כאשר מסתכלים על עצמים מרוחקים, הרפיית שרירי הסיליאריים מותחתת את הסיבים האזוריים המחוברים לקפסולה, מה שמוביל להטחת העדשה1. כאשר מתמקדים במשהו מקרוב, השריר הסיליארי מתכווץ ומאפשר לזונולים להירגע, והעדשה מתעגלת למעלה כדי למקד את האור מהעצם הקרוב1. תהליך התאמה זה דורש תכונות ביומכניות של העדשה, כיווץ שריר ציליארי ומתיחות אזוריות. עם הגיל, מחקרים הראו שינוי מועט או ללא שינוי בכיווץ שרירי הריס ובגמישות ומתח אזורי 347,348,349,350. מספר מחקרים הציעו כי גדל גודל העדשה, גודל הגרעין והקשיחות תורמים לקשיחות הכוללת של כל העדשה בגיל 26,351,352,353,354. עם זאת, מחקרים על נוקשות עדשה עם גיל בעכברים מצביעים על כך שיש מעט קשר בין גודל העדשה לגודל הגרעין כאשר קשיחות העדשההמלאה 130,132, מה שמעיד שגורמים נוספים משפיעים על התייחסות העדשה הקשורה לגיל. מחקרים עדכניים הראו כי שינויים ברשתות שלד התא משפיעים על קשיחות העדשה; אובדן טרופומיוזין 3.5, חלבון מייצב F-אקטין, משפיע על הרכב וסידור רשתות F-actin בממברנת תאי הסיבים ומפחית את קשיחות העדשה173. באופן דומה, מוטציות ספונטניות בכמה קווי עכברים מסוג פרא שנקברו קרוב משפחה מובילות ל-KO ספונטני שלCP49 192,355 ועדשות רכותיותר ל-356,357. ממברנות תאי סיבי עדשה מכילות תכולת כולסטרול גבוהה במיוחד 358,359,360,361,362,363, מה שיכול לווסת את אלסטיות הממברנה 364. שינויים בתכולת הכולסטרול בממברנה וקישור של α-קריסטלינים לממברנת התא הסיבי עם הגיל משוערים כמעלים את קשיחות העדשה365,366,367,368,369,370,371,372.

אתגרים ושיטות חדשות ללימוד העדשה

המבנה התלת-ממדי של העדשה יוצר אתגרים בהבנת סידור תאים-תאים וביצירת מודלים מתאימים במבחנה המשקפים ארכיטקטורת רקמה. בעוד שתובנות חשובות על איתות ומיקום חלבונים מוטנטיים הוברו באמצעות תאי תרבית ראשונית או אלמותיים, תאי האפיתל המבודדים של העדשה אינם בעלי המורפולוגיה הקובואידית האופיינית או בעלי אותו ביטוי גנים או מבנה ציטוסקלטלי זהה לתאי אפיתל עדשה מקומיים373. לנטואיד במבחנה, כפי שתואר בסקירה קודמת,374 ודגמי עדשה375 יוצרים תאים דמויי סיבים וכדורי תאים הדומים לעדשה מיניאטורית, בהתאמה. מודלים אלו יוצרים מבנה שקוף דמוי עדשה שיכול להיות שימושי לבדיקות תרופות מהירות, אך אף אחד מהמודלים אינו משקף את ארגון תאי הסיבים התקין או את המבנה התלת-ממדי של העדשה. פותחו פרוטוקולים רבים לאיתור חלבונים בחתכי רקמת העדשה ולצביעת חיסונים, ושיטה זו נותרה הדרך היעילה ביותר להבין האם חלבונים מתבטאים בתא ספציפי. עם זאת, חתך רקמות להיסטולוגיה וצביעת חיסון עלול להיות קשה, במיוחד בדגימות מיונקים מבוגרים, בשל קיבוע לא מלא של עדשה137; ולימוד מבנה תלת-ממדי בחתכים דו-ממדיים מסיר פרטים חשובים להבנת צורת התאים, אינטראקציות בין תאים ומיקום חלבונים. בעוד שמיקרוסקופיה אלקטרונית (EM) נשארת הסטנדרט הזהב לחקר צורת תא הסיבים, מיקום חלבונים בדגימות EM נותר אתגר 376,377,378. עבודות עדכניות עם הרכבות שטוחות של שכבת תא האפיתל 4,7,324,373, צביעת תא סיב יחיד 85,173,174,379, ודימות עדשה שלמה 4,7,324,344,380,381 חשפו מידע חשוב על הידבקויות תאים-תאים, ביומכניקת עדשה, ורשתות ציטוסקלטליות משתנות בסיבי עדשה.

לתאי אפיתל וסיבים של העדשה יש פונקציות שונות, טרנסקריפטומים ופרוטאומים שונים, ומחקרים קודמים שהשוו בין מחלקות התא השונים היו קשים כי יש רק שכבה אחת של תאי אפיתל המכסה את ההמיספרה הקדמית, מה שמגביל את כמות ה-RNA או החלבון שניתן לאסוף מבלי לאגד דגימות. התקדמות בטכניקות חילוץ RNA, PCR בזמן אמת ואלקטרוניות אלקטרופורזה קפילרית אוטומטית אפשרו ניתוח גנים וחלבונים של דגימות תאי אפיתל בעדשה שנאספו מזוג עיני עכבר אחד 130,132,373,382 או אזורים מיקרודיספוסטים של אפיתל העדשה, סיבי קורטיקה וסיבים גרעיניים 383. טרנסקריפטומיקה חד-תאית מאפשרת פרופיל מעמיק של תאי עדשה מעוברי דגי זברה ועוברי זחלים וגוזלים384,385. שיטות חדשות אלו פותחות פתח לחשיפת המנגנונים המולקולריים שמחזיקים כל תא עדשה במהלך הזדקנות ופתולוגיה תקינה.

ככל שהתחום מתקדם, חשוב לזכור שהרקע הגנטי של עכברים יכול למלא תפקידים חשובים בפתולוגיית העדשה386,387 ובביומכניקה 355,356,357, ולכן בקרת בני זוג לניסויים חיונית לניתוח נתונים. מודלים של עכברים מוטנטים ו-KO מספקים מערכת לחקר קטרקטים הקשורים לגיל ועלייה בקשיחות העדשה ב-130,356,357,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397, ובשל אורך החיים הקצר יחסית של עכברים, יש לבצע מחקרי הזדקנות על בעלי חיים מבוגרים במקום להסיק נתונים מבעלי חיים צעירים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מסקנות

התקדמות טכנולוגית בטרנסקריפטומיקה, פרוטאומיקה, הדמיה ובדיקות ביומכניות שיפרה את הבנתנו את ביולוגיית העדשה, הפיזיולוגיה והפתולוגיה. הידע המתרחב שלנו על ההבדלים בין אוכלוסיות שונות של תאי אפיתל עדשה ותאי סיבים יהיה חשוב להבנת שינויים בתהליך ההזדקנות ומנגנוני אורך חיי החלבון והתאים. יש עניין גובר בפיתוח התערבויות פרמצבטיות למניעה או עיכוב של קטרקט ו/או פרסביופיה, וכן באפשרות להתחדשות טבעית של עדשות לאחר ניתוח קטרקט. העברת תרופות לעדשה למניעה או עיכוב קטרקט או פרסביופיה דורשת שטיפות עיניים י...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין מה לחשוף.

תודות

עבודה זו מומנה על ידי מענק R01 EY032056 (ל-CC) מהמכון הלאומי לעיניים. המחברים מודים ל-Isaiah J. Innis ול-Gryffin M. Flowers על תגובותיהם המועילות.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

מקורות

  1. Freddo, T. F., Chaum, E. Anatomy of the Eye and Orbit: The Clinical Essentials, 1e. , Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. (2018).
  2. Danysh, B. P., Duncan, M. K. The lens capsule. Exp Eye Res. 88 (2), 151-164 (2009).
  3. Zampighi, G. A., Eskandari, S., Kreman, M. Epithelial organization of the mammalian lens. Exp Eye Res. 71 (4), 415-435 (2000).
  4. Cheng, C., Gong, X. Diverse roles of Eph/ephrin signaling in the mouse lens. PLoS One. 6 (11), e28147(2011).
  5. Parreno, J., Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The effects of mechanical strain on mouse eye lens capsule and cellular microstructure. Mol Biol Cell. 29 (16), 1963-1974 (2018).
  6. Lovicu, F. J., Robinson, M. L. Development of the Ocular Lens. , Cambridge University Press. (2011).
  7. Cheng, C., Ansari, M. M., Cooper, J. A., Gong, X. EphA2 and Src regulate equatorial cell morphogenesis during lens development. Development. 140 (20), 4237-4245 (2013).
  8. Bassnett, S., Missey, H., Vucemilo, I. Molecular architecture of the lens fiber cell basal membrane complex. J Cell Sci. 112 (Pt 13), 2155-2165 (1999).
  9. Bassnett, S., Sikic, H. The lens growth process. Prog Retin Eye Res. 60, 181-200 (2017).
  10. Sikic, H., Shi, Y., Lubura, S., Bassnett, S. A full lifespan model of vertebrate lens growth. R Soc Open Sci. 4 (1), 160695(2017).
  11. Kuszak, J. R. The development of lens sutures. Progress in Retinal and Eye Research. 14 (2), 567-591 (1995).
  12. Kuszak, J. R., Mazurkiewicz, M., Zoltoski, R. Computer modeling of secondary fiber development and growth: I. Nonprimate lenses. Mol Vis. 12, 251-270 (2006).
  13. Kuszak, J. R., Zoltoski, R. K., Tiedemann, C. E. Development of lens sutures. Int J Dev Biol. 48 (8-9), 889-902 (2004).
  14. Kuszak, J. R. The ultrastructure of epithelial and fiber cells in the crystalline lens. Int Rev Cytol. 163, 305-350 (1995).
  15. Kuszak, J. R., Macsai, M. S., Rae, J. L. Stereo scanning electron microscopy of the crystalline lens. Scan Electron Microsc. (Pt 3), 1415-1426 (1983).
  16. Cheng, C. Tissue, cellular, and molecular level determinants for eye lens stiffness and elasticity. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1456474(2024).
  17. World Health Organization. World report on vision. , (2019).
  18. Michael, R., Bron, A. J. The ageing lens and cataract: a model of normal and pathological ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1278-1292 (2011).
  19. Asbell, P. A., et al. Age-related cataract. Lancet. 365 (9459), 599-609 (2005).
  20. Hejtmancik, J. F. Oxidative Stress in Genetic Cataract Formation. Antioxidants (Basel). 13 (11), (2024).
  21. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Biology of Inherited Cataracts and Opportunities for Treatment. Annu Rev Vis Sci. 5, 123-149 (2019).
  22. Truscott, R. J. W., Friedrich, M. G. Molecular Processes Implicated in Human Age-related Nuclear Cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 60 (15), 5007-5021 (2019).
  23. Fan, X., Monnier, V. M. Protein posttranslational modification (PTM) by glycation: Role in lens aging and age-related cataractogenesis. Exp Eye Res. 210, 108705(2021).
  24. Budnar, P., Tangirala, R., Bakthisaran, R., Rao, C. M. Protein Aggregation and Cataract: Role of Age-related Modifications and Mutations in alpha Crystallins. Biochemistry (Mosc). 87 (3), 225-241 (2022).
  25. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Inherited cataracts: Genetic mechanisms and pathways new and old. Exp Eye Res. 209, 108662(2021).
  26. Heys, K. R., Cram, S. L., Truscott, R. J. Massive increase in the stiffness of the human lens nucleus with age: the basis for presbyopia? Mol Vis. 10, 956-963 (2004).
  27. Glasser, A., Campbell, M. C. Biometric, optical and physical changes in the isolated human crystalline lens with age in relation to presbyopia. Vision Res. 39 (11), 1991-2015 (1999).
  28. Weeber, H. A., et al. Dynamic mechanical properties of human lenses. Exp Eye Res. 80 (3), 425-434 (2005).
  29. Piatigorsky, J. Lens differentiation in vertebrates. A review of cellular and molecular features. Differentiation. 19 (3), 134-153 (1981).
  30. Gunhaga, L. The lens: a classical model of embryonic induction providing new insights into cell determination in early development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1193-1203 (2011).
  31. Chauhan, B. K., et al. Cdc42 and IRSp53 dependent contractile filopodia tether presumptive lens and retina to coordinate epithelial invagination. Development. 136 (21), 3657-3667 (2009).
  32. McAvoy, J. W. Cytoplasmic processes interconnect lens placode and optic vesicle during eye morphogenesis. Exp Eye Res. 31 (5), 527-534 (1980).
  33. Mann, I. The development of the human eye. , 3d, Grune & Stratton. (1964).
  34. Eiraku, M., et al. Self organizing optic cup morphogenesis in three dimensional culture. Nature. 472 (7341), 51-56 (2011).
  35. Lang, R. A., Herman, K., Reynolds, A. B., Hildebrand, J. D., Plageman, T. F. Jr p120 catenin dependent junctional recruitment of Shroom3 is required for apical constriction during lens pit morphogenesis. Development. 141 (16), 3177-3187 (2014).
  36. Plageman, T. F. Jr, et al. A Trio RhoA Shroom3 pathway is required for apical constriction and epithelial invagination. Development. 138 (23), 5177-5188 (2011).
  37. Borges, R. M., Lamers, M. L., Forti, F. L., Santos, M. F., Yan, C. Y. Rho signaling pathway and apical constriction in the early lens placode. Genesis. 49 (5), 368-379 (2011).
  38. Quintin, S., Gally, C., Labouesse, M. Epithelial morphogenesis in embryos: asymmetries, motors and brakes. Trends Genet. 24 (5), 221-230 (2008).
  39. Muccioli, M., Qaisi, D., Herman, K., Plageman, T. F. Jr Lens placode planar cell polarity is dependent on Cdc42 mediated junctional contraction inhibition. Dev Biol. 412 (1), 32-43 (2016).
  40. Houssin, N. S., Martin, J. B., Coppola, V., Yoon, S. O., Plageman, T. F. Jr Formation and contraction of multicellular actomyosin cables facilitate lens placode invagination. Dev Biol. 462 (1), 36-49 (2020).
  41. Glucksmann, A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. Biol Rev Camb Philos Soc. 26 (1), 59-86 (1951).
  42. Ozeki, H., Ogura, Y., Hirabayashi, Y., Shimada, S. Suppression of lens stalk cell apoptosis by hyaluronic acid leads to faulty separation of the lens vesicle. Exp Eye Res. 72 (1), 63-70 (2001).
  43. Yan, Q., Liu, J. P., Li, D. W. Apoptosis in lens development and pathology. Differentiation. 74 (5), 195-211 (2006).
  44. Easter, S. S. Jr, Nicola, G. N. The development of vision in the zebrafish (Danio rerio). Dev Biol. 180 (2), 646-663 (1996).
  45. Mann, I. The development of the human eye. , The University Press. (1928).
  46. Darche, M., et al. Three dimensional characterization of developing and adult ocular vasculature in mice using in toto clearing. Communications Biology. 5 (1), 1135(2022).
  47. Wang, Z., Liu, C. H., Huang, S., Chen, J. Assessment and Characterization of Hyaloid Vessels in Mice. J Vis Exp. (147), e59222(2019).
  48. Hill, R. E., et al. Mouse small eye results from mutations in a paired like homeobox containing gene. Nature. 354 (6354), 522-525 (1991).
  49. Jordan, T., et al. The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia. Nat Genet. 1 (5), 328-332 (1992).
  50. Hogan, B. L., et al. Small eyes (Sey): a homozygous lethal mutation on chromosome 2 which affects the differentiation of both lens and nasal placodes in the mouse. J Embryol Exp Morphol. 97, 95-110 (1986).
  51. Hanson, I. M., et al. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly. Nat Genet. 6 (2), 168-173 (1994).
  52. Grindley, J. C., Davidson, D. R., Hill, R. E. The role of Pax 6 in eye and nasal development. Development. 121 (5), 1433-1442 (1995).
  53. Fujiwara, M., Uchida, T., Osumi Yamashita, N., Eto, K. Uchida rat (rSey): a new mutant rat with craniofacial abnormalities resembling those of the mouse Sey mutant. Differentiation. 57 (1), 31-38 (1994).
  54. Collinson, J. M., Hill, R. E., West, J. D. Different roles for Pax6 in the optic vesicle and facial epithelium mediate early morphogenesis of the murine eye. Development. 127 (5), 945-956 (2000).
  55. Quinn, J. C., West, J. D., Hill, R. E. Multiple functions for Pax6 in mouse eye and nasal development. Genes Dev. 10 (4), 435-446 (1996).
  56. Ashery Padan, R., Marquardt, T., Zhou, X., Gruss, P. Pax6 activity in the lens primordium is required for lens formation and for correct placement of a single retina in the eye. Genes Dev. 14 (21), 2701-2711 (2000).
  57. Kim, E. A., et al. Phosphorylation and transactivation of Pax6 by homeodomain interacting protein kinase 2. J Biol Chem. 281 (11), 7489-7497 (2006).
  58. Mikkola, I., Bruun, J. A., Bjorkoy, G., Holm, T., Johansen, T. Phosphorylation of the transactivation domain of Pax6 by extracellular signal regulated kinase and p38 mitogen activated protein kinase. J Biol Chem. 274 (21), 15115-15126 (1999).
  59. Yan, Q., et al. Sumoylation activates the transcriptional activity of Pax 6, an important transcription factor for eye and brain development. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (49), 21034-21039 (2010).
  60. Yan, Q., et al. Protein phosphatase 1 modulates the function of Pax 6, a transcription factor controlling brain and eye development. J Biol Chem. 282 (19), 13954-13965 (2007).
  61. Cvekl, A., Zhang, X. Signaling and Gene Regulatory Networks in Mammalian Lens Development. Trends Genet. 33 (10), 677-702 (2017).
  62. Zhang, X., Friedman, A., Heaney, S., Purcell, P., Maas, R. L. Meis homeoproteins directly regulate Pax6 during vertebrate lens morphogenesis. Genes Dev. 16 (16), 2097-2107 (2002).
  63. Dudley, A. T., Lyons, K. M., Robertson, E. J. A requirement for bone morphogenetic protein 7 during development of the mammalian kidney and eye. Genes Dev. 9 (22), 2795-2807 (1995).
  64. Wawersik, S., et al. BMP7 acts in murine lens placode development. Dev Biol. 207 (1), 176-188 (1999).
  65. Blixt, A., et al. A forkhead gene, FoxE3, is essential for lens epithelial proliferation and closure of the lens vesicle. Genes Dev. 14 (2), 245-254 (2000).
  66. Brownell, I., Dirksen, M., Jamrich, M. Forkhead Foxe3 maps to the dysgenetic lens locus and is critical in lens development and differentiation. Genesis. 27 (2), 81-93 (2000).
  67. Dimanlig, P. V., Faber, S. C., Auerbach, W., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. The upstream ectoderm enhancer in Pax6 has an important role in lens induction. Development. 128 (22), 4415-4424 (2001).
  68. Faber, S. C., et al. Fgf receptor signaling plays a role in lens induction. Development. 128 (22), 4425-4438 (2001).
  69. Bavik, C., Ward, S. J., Chambon, P. Developmental abnormalities in cultured mouse embryos deprived of retinoic by inhibition of yolk sac retinol binding protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 93 (7), 3110-3114 (1996).
  70. Enwright, J. F. 3rd, Grainger, R. M. Altered retinoid signaling in the heads of small eye mouse embryos. Dev Biol. 221 (1), 10-22 (2000).
  71. Lovicu, F. J., McAvoy, J. W. Growth factor regulation of lens development. Dev Biol. 280 (1), 1-14 (2005).
  72. Schulz, M. W., Chamberlain, C. G., de Iongh, R. U., McAvoy, J. W. Acidic and basic FGF in ocular media and lens: implications for lens polarity and growth patterns. Development. 118 (1), 117-126 (1993).
  73. Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential effects of aqueous and vitreous on fiber differentiation and extracellular matrix accumulation in lens epithelial explants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (7), 1459-1469 (1995).
  74. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential expression of fibroblast growth factor receptors during rat lens morphogenesis and growth. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (9), 1688-1699 (1997).
  75. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Hanneken, A., Baird, A., McAvoy, J. W. FGF receptor 1 (flg) expression is correlated with fibre differentiation during rat lens morphogenesis and growth. Dev Dyn. 206 (4), 412-426 (1996).
  76. Lovicu, F. J., Overbeek, P. A. Overlapping effects of different members of the FGF family on lens fiber differentiation in transgenic mice. Development. 125 (17), 3365-3377 (1998).
  77. Robinson, M. L., et al. Extracellular FGF 1 acts as a lens differentiation factor in transgenic mice. Development. 121 (2), 505-514 (1995).
  78. Robinson, M. L., et al. Disregulation of ocular morphogenesis by lens specific expression of FGF 3/int 2 in transgenic mice. Dev Biol. 198 (1), 13-31 (1998).
  79. Faber, S. C., Robinson, M. L., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. Bmp signaling is required for development of primary lens fiber cells. Development. 129 (15), 3727-3737 (2002).
  80. Belecky Adams, T., et al. Pax 6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (7), 1293-1303 (1997).
  81. de Iongh, R. U., et al. Requirement for TGFbeta receptor signaling during terminal lens fiber differentiation. Development. 128 (20), 3995-4010 (2001).
  82. Bassnett, S. Lens organelle degradation. Exp Eye Res. 74 (1), 1-6 (2002).
  83. Bassnett, S. The fate of the Golgi apparatus and the endoplasmic reticulum during lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1793-1803 (1995).
  84. Bassnett, S., Beebe, D. C. Coincident loss of mitochondria and nuclei during lens fiber cell differentiation. Dev Dyn. 194 (2), 85-93 (1992).
  85. Bassnett, S., Shi, Y., Vrensen, G. F. Biological glass: structural determinants of eye lens transparency. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1250-1264 (2011).
  86. Counis, M. F., et al. Analysis of nuclear degradation during lens cell differentiation. Cell Death Differ. 5 (4), 251-261 (1998).
  87. Vrensen, G. F., Graw, J., De Wolf, A. Nuclear breakdown during terminal differentiation of primary lens fibres in mice: a transmission electron microscopic study. Exp Eye Res. 52 (6), 647-659 (1991).
  88. Costello, M. J., et al. Autophagy and mitophagy participate in ocular lens organelle degradation. Exp Eye Res. 116, 141-150 (2013).
  89. De Maria, A., Bassnett, S. DNase IIbeta distribution and activity in the mouse lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (12), 5638-5646 (2007).
  90. He, S., et al. Chromatin remodeling enzyme Brg1 is required for mouse lens fiber cell terminal differentiation and its denucleation. Epigenetics Chromatin. 3 (1), 21(2010).
  91. Cui, X., et al. HSF4 regulates DLAD expression and promotes lens de nucleation. Biochim Biophys Acta. 1832 (8), 1167-1172 (2013).
  92. Nakahara, M., et al. Degradation of nuclear DNA by DNase II like acid DNase in cortical fiber cells of mouse eye lens. FEBS J. 274 (12), 3055-3064 (2007).
  93. Nishimoto, S., et al. Nuclear cataract caused by a lack of DNA degradation in the mouse eye lens. Nature. 424 (6952), 1071-1074 (2003).
  94. Chaffee, B. R., et al. Nuclear removal during terminal lens fiber cell differentiation requires CDK1 activity: appropriating mitosis related nuclear disassembly. Development. 141 (17), 3388-3398 (2014).
  95. Lyu, L., et al. Unfolded protein response associated stabilization of p27(Cdkn1b) interferes with lens fiber cell denucleation, leading to cataract. FASEB J. 30 (3), 1087-1095 (2016).
  96. Gao, M., et al. HSF4 regulates lens fiber cell differentiation by activating p53 and its downstream regulators. Cell Death Dis. 8 (10), e3082(2017).
  97. Fujimoto, M., et al. HSF4 is required for normal cell growth and differentiation during mouse lens development. EMBO J. 23 (21), 4297-4306 (2004).
  98. Min, J. N., Zhang, Y., Moskophidis, D., Mivechi, N. F. Unique contribution of heat shock transcription factor 4 in ocular lens development and fiber cell differentiation. Genesis. 40 (4), 205-217 (2004).
  99. Morishita, H., et al. Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. Nature. 592 (7855), 634-638 (2021).
  100. Capetanaki, Y., Smith, S., Heath, J. P. Overexpression of the vimentin gene in transgenic mice inhibits normal lens cell differentiation. J Cell Biol. 109 (4 Pt 1), 1653-1664 (1989).
  101. Hamai, Y., Kuwabara, T. Early cytologic changes of Fraser cataract. An electron microscopic study. Invest Ophthalmol. 14 (7), 517-527 (1975).
  102. Muggleton Harris, A. L., Festing, M. F., Hall, M. A gene location for the inheritance of the cataract Fraser (CatFr) mouse congenital cataract. Genet Res. 49 (3), 235-238 (1987).
  103. Hamai, Y., Fukui, H. N., Kuwabara, T. Morphology of hereditary mouse cataract. Exp Eye Res. 18 (6), 537-546 (1974).
  104. Takehana, M. Hereditary cataract of the Nakano mouse. Exp Eye Res. 50 (6), 671-676 (1990).
  105. Uga, S., Kador, P. F., Kuwabara, T. Cytological study of Philly mouse cataract. Exp Eye Res. 30 (1), 79-92 (1980).
  106. Nakamura, M., Russell, P., Carper, D. A., Inana, G., Kinoshita, J. H. Alteration of a developmentally regulated, heat stable polypeptide in the lens of the Philly mouse. Implications for cataract formation. J Biol Chem. 263 (35), 19218-19221 (1988).
  107. Wang, K., et al. GammaD crystallin associated protein aggregation and lens fiber cell denucleation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (8), 3719-3728 (2007).
  108. Cavalheiro, G. R., et al. N myc regulates growth and fiber cell differentiation in lens development. Dev Biol. 429 (1), 105-117 (2017).
  109. Khillan, J. S., et al. Defects in lens fiber differentiation are linked to c mos overexpression in transgenic mice. Genes Dev. 1 (10), 1327-1335 (1987).
  110. Lachke, S. A. RNA binding proteins and post transcriptional regulation in lens biology and cataract: Mediating spatiotemporal expression of key factors that control the cell cycle, transcription, cytoskeleton and transparency. Exp Eye Res. 214, 108889(2022).
  111. Lachke, S. A., et al. Mutations in the RNA granule component TDRD7 cause cataract and glaucoma. Science. 331 (6024), 1571-1576 (2011).
  112. Dash, S., Dang, C. A., Beebe, D. C., Lachke, S. A. Deficiency of the RNA binding protein caprin2 causes lens defects and features of Peters anomaly. Dev Dyn. 244 (10), 1313-1327 (2015).
  113. Dash, S., et al. The master transcription factor SOX2, mutated in anophthalmia/microphthalmia, is post transcriptionally regulated by the conserved RNA binding protein RBM24 in vertebrate eye development. Hum Mol Genet. 29 (4), 591-604 (2020).
  114. Siddam, A. D., et al. The RNA binding protein Celf1 post transcriptionally regulates p27Kip1 and Dnase2b to control fiber cell nuclear degradation in lens development. PLoS Genet. 14 (3), e1007278(2018).
  115. Siddam, A. D., et al. High Throughput Transcriptomics of Celf1 Conditional Knockout Lens Identifies Downstream Networks Linked to Cataract Pathology. Cells. 12 (7), (2023).
  116. Aryal, S., et al. The cataract linked RNA binding protein Celf1 post transcriptionally controls the spatiotemporal expression of the key homeodomain transcription factors Pax6 and Prox1 in lens development. Hum Genet. 139 (12), 1541-1554 (2020).
  117. Takemoto, L., Sorensen, C. M. Protein protein interactions and lens transparency. Exp Eye Res. 87 (6), 496-501 (2008).
  118. Oyster, C. W. The human eye : structure and function. , Sinauer Associates, Inc.. (1999).
  119. Flaugh, S. L., Kosinski Collins, M. S., King, J. Contributions of hydrophobic domain interface interactions to the folding and stability of human gammaD crystallin. Protein Sci. 14 (3), 569-581 (2005).
  120. Papanikolopoulou, K., et al. Formation of amyloid fibrils in vitro by human gammaD crystallin and its isolated domains. Mol Vis. 14, 81-89 (2008).
  121. Graw, J. Genetics of crystallins: cataract and beyond. Exp Eye Res. 88 (2), 173-189 (2009).
  122. Kosinski Collins, M. S., King, J. In vitro unfolding, refolding, and polymerization of human gammaD crystallin, a protein involved in cataract formation. Protein Sci. 12 (3), 480-490 (2003).
  123. Horwitz, J., Bova, M. P., Ding, L. L., Haley, D. A., Stewart, P. L. Lens alpha crystallin: function and structure. Eye (Lond). 13 (Pt 3b), 403-408 (1999).
  124. Hejtmancik, J. F., et al. Progress in Molecular Biology and Translational Science. Hejtmancik, J. F., Nickerson, J. M. 134, Academic Press. 169-201 (2015).
  125. Bloemendal, H., et al. Ageing and vision: structure, stability and function of lens crystallins. Prog Biophys Mol Biol. 86 (3), 407-485 (2004).
  126. Benedek, G. B. Theory of transparency of the eye. Appl Opt. 10 (3), 459-473 (1971).
  127. Delaye, M., Tardieu, A. Short range order of crystallin proteins accounts for eye lens transparency. Nature. 302 (5907), 415-417 (1983).
  128. Bassnett, S., Costello, M. J. The cause and consequence of fiber cell compaction in the vertebrate lens. Exp Eye Res. 156, 50-57 (2017).
  129. Pierscionek, B. K., Regini, J. W. The gradient index lens of the eye: an opto biological synchrony. Prog Retin Eye Res. 31 (4), 332-349 (2012).
  130. Cheng, C., et al. Age-related changes in eye lens biomechanics, morphology, refractive index and transparency. Aging (Albany NY). 11 (24), 12497-12531 (2019).
  131. Cheng, C., et al. EphA2 Affects Development of the Eye Lens Nucleus and the Gradient of Refractive Index. Invest Ophthalmol Vis Sci. 63 (1), 2(2022).
  132. Flowers, G. M., et al. Eph ephrin signaling affects lens growth and shape, nucleus size, and gradient refractive index in adult mice. Frontiers in Ophthalmology. 5, (2025).
  133. Kozlowski, T. M., Kroger, R. H. H. Constant lens fiber cell thickness in fish suggests crystallin transport to denucleated cells. Vision Res. 162, 29-34 (2019).
  134. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Expression of autofluorescent proteins reveals a novel protein permeable pathway between cells in the lens core. J Cell Sci. 113 (Pt 11), 1913-1921 (2000).
  135. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Development of a macromolecular diffusion pathway in the lens. J Cell Sci. 116 (Pt 20), 4191-4199 (2003).
  136. Dunia, I., et al. Structural and immunocytochemical alterations in eye lens fiber cells from Cx46 and Cx50 knockout mice. Eur J Cell Biol. 85 (8), 729-752 (2006).
  137. Blankenship, T., Bradshaw, L., Shibata, B., Fitzgerald, P. Structural specializations emerging late in mouse lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (7), 3269-3276 (2007).
  138. Lo, W. K., Reese, T. S. Multiple structural types of gap junctions in mouse lens. J Cell Sci. 106 (Pt 1), 227-235 (1993).
  139. Baldo, G. J., et al. Gap junctional coupling in lenses from alpha(8) connexin knockout mice. J Gen Physiol. 118 (5), 447-456 (2001).
  140. Baldo, G. J., Mathias, R. T. Spatial variations in membrane properties in the intact rat lens. Biophys J. 63 (2), 518-529 (1992).
  141. Duncan, G., Patmore, L., Pynsent, P. B. Impedance of the amphibian lens. J Physiol. 312, 17-27 (1981).
  142. Martinez Wittinghan, F. J., et al. Lens gap junctional coupling is modulated by connexin identity and the locus of gene expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (10), 3629-3637 (2004).
  143. Cheng, C., et al. Gap junction communication influences intercellular protein distribution in the lens. Exp Eye Res. 86 (6), 966-974 (2008).
  144. Bloemendal, H. The vertebrate eye lens. Science. 197 (4299), 127-138 (1977).
  145. van der Ouderaa, F. J., de Jong, W. W., Bloemendal, H. The amino acid sequence of the alphaA2 chain of bovine alpha crystallin. Eur J Biochem. 39 (1), 207-222 (1973).
  146. Bloemendal, H., de Jong, W. W. Lens proteins and their genes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 41, 259-281 (1991).
  147. Kato, K., et al. Immunoreactive alpha A crystallin in rat non lenticular tissues detected with a sensitive immunoassay method. Biochim Biophys Acta. 1080 (2), 173-180 (1991).
  148. Srinivasan, A. N., Nagineni, C. N., Bhat, S. P. alpha A crystallin is expressed in non ocular tissues. J Biol Chem. 267 (32), 23337-23341 (1992).
  149. Nath, M., Fort, P. E. alphaA Crystallin Mediated Neuroprotection in the Retinal Neurons Is Independent of Protein Kinase B. Front Neurosci. 16, 912757(2022).
  150. Skeie, J. M., Mahajan, V. B. Proteomic interactions in the mouse vitreous retina complex. PLoS One. 8 (11), e82140(2013).
  151. Ruebsam, A., et al. A specific phosphorylation regulates the protective role of alphaA crystallin in diabetes. JCI Insight. 3 (4), (2018).
  152. Vermorken, A. J., Hilderink, J. M., van de Ven, W. J., Bloemendal, H. Lens differentiation. Crystallin synthesis in isolated epithelia from calf lenses. J Cell Biol. 76 (1), 175-183 (1978).
  153. Boyle, D. L., Takemoto, L., Brady, J. P., Wawrousek, E. F. Morphological characterization of the Alpha A and Alpha B crystallin double knockout mouse lens. BMC Ophthalmol. 3, 3(2003).
  154. Horwitz, J. Alpha crystallin. Exp Eye Res. 76 (2), 145-153 (2003).
  155. Raju, M., Santhoshkumar, P., Krishna Sharma, K. Alpha crystallin derived peptides as therapeutic chaperones. Biochim Biophys Acta. 1860 (1 Pt B), 246-251 (2016).
  156. Cheng, C., et al. Altered chaperone like activity of alpha crystallins promotes cataractogenesis. J Biol Chem. 285 (52), 41187-41193 (2010).
  157. Aravind, P., et al. The betagamma crystallin superfamily contains a universal motif for binding calcium. Biochemistry. 48 (51), 12180-12190 (2009).
  158. Srivastava, S. S., Mishra, A., Krishnan, B., Sharma, Y. Ca2+ binding motif of betagamma crystallins. J Biol Chem. 289 (16), 10958-10966 (2014).
  159. Vanmarle, J., Jonges, R., Vrensen, G. F., Dewolf, A. Calcium and its localization in human lens fibres: an electron tomographic study. Exp Eye Res. 65 (1), 83-88 (1997).
  160. Jobby, M. K., Sharma, Y. Calcium binding to lens betaB2 and betaA3 crystallins suggests that all beta crystallins are calcium binding proteins. FEBS J. 274 (16), 4135-4147 (2007).
  161. Bergman, M. R., Deravi, L. F. Manipulating polydispersity of lens beta crystallins using divalent cations demonstrates evidence of calcium regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 (48), e2212051119(2022).
  162. Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The lens actin filament cytoskeleton: Diverse structures for complex functions. Exp Eye Res. 156, 58-71 (2017).
  163. Quinlan, R. A., Clark, J. I. Insights into the biochemical and biophysical mechanisms mediating the longevity of the transparent optics of the eye lens. J Biol Chem. 298 (11), 102537(2022).
  164. Song, S., et al. Functions of the intermediate filament cytoskeleton in the eye lens. J Clin Invest. 119 (7), 1837-1848 (2009).
  165. FitzGerald, P. G. Lens intermediate filaments. Exp Eye Res. 88 (2), 165-172 (2009).
  166. Logan, C. M., Menko, A. S. Microtubules: Evolving roles and critical cellular interactions. Exp Biol Med (Maywood). 244 (15), 1240-1254 (2019).
  167. More, M. I., Kirsch, F. P., Rathjen, F. G. Targeted ablation of NrCAM or ankyrin B results in disorganized lens fibers leading to cataract formation. J Cell Biol. 154 (1), 187-196 (2001).
  168. Lin, Q., et al. Genetic variations and polymorphisms in the ezrin gene are associated with age-related cataract. Mol Vis. 19, 1572-1579 (2013).
  169. Hao, J., Kunishima, S., Guo, X., Hu, R., Gao, W. A large family with MYH9 disorder caused by E1841K mutation suffering from serious kidney and hearing impairment and cataracts. Ann Hematol. 91 (7), 1147-1148 (2012).
  170. De Rocco, D., et al. MYH9 related disease: five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations. Eur J Med Genet. 56 (1), 7-12 (2013).
  171. Economou, M., et al. MYH9 related disorders: report on a patient of Greek origin presenting with macroscopic hematuria and presenile cataract, caused by an R1165C mutation. J Pediatr Hematol Oncol. 34 (6), 412-415 (2012).
  172. Saposnik, B., et al. Mutation spectrum and genotype phenotype correlations in a large French cohort of MYH9 Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2 (4), 297-312 (2014).
  173. Cheng, C., et al. Tropomyosin 3.5 protects the F-actin networks required for tissue biomechanical properties. J Cell Sci. 131 (23), (2018).
  174. Cheng, C., et al. Tropomodulin 1 Regulation oF-actin Is Required for the Formation of Large Paddle Protrusions Between Mature Lens Fiber Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4084-4099 (2016).
  175. Maddala, R., Walters, M., Brophy, P. J., Bennett, V., Rao, P. V. Ankyrin B directs membrane tethering of periaxin and is required for maintenance of lens fiber cell hexagonal shape and mechanics. Am J Physiol Cell Physiol. 310 (2), C115-C126 (2016).
  176. Won, G. J., Fudge, D. S., Choh, V. The effects of actomyosin disruptors on the mechanical integrity of the avian crystalline lens. Mol Vis. 21, 98-109 (2015).
  177. Kasper, M., Moll, R., Stosiek, P., Karsten, U. Patterns of cytokeratin and vimentin expression in the human eye. Histochemistry. 89 (4), 369-377 (1988).
  178. Kasper, M., Viebahn, C. Cytokeratin expression and early lens development. Anat Embryol (Berl). 186 (3), 285-290 (1992).
  179. Ellis, M., Alousi, S., Lawniczak, J., Maisel, H., Welsh, M. Studies on lens vimentin. Exp Eye Res. 38 (2), 195-202 (1984).
  180. Ramaekers, F. C., Dunia, I., Dodemont, H. J., Benedetti, E. L., Bloemendal, H. Lenticular intermediate sized filaments: biosynthesis and interaction with plasma membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 79 (10), 3208-3212 (1982).
  181. Ramaekers, F. C., et al. Identification of the cytoskeletal proteins in lens forming cells, a special epitheloid cell type. Exp Cell Res. 127 (2), 309-327 (1980).
  182. FitzGerald, P. G. Immunochemical characterization of a Mr 115 lens fiber cell specific extrinsic membrane protein. Curr Eye Res. 7 (12), 1243-1253 (1988).
  183. Ireland, M. E., et al. Up regulation of novel intermediate filament proteins in primary fiber cells: an indicator of all vertebrate lens fiber differentiation? Anat Rec. 258 (1), 25-33 (2000).
  184. Quinlan, R. A., Stewart, M. Molecular interactions in intermediate filaments. Bioessays. 13 (11), 597-600 (1991).
  185. Goulielmos, G., et al. Filensin and phakinin form a novel type of beaded intermediate filaments and coassemble de novo in cultured cells. J Cell Biol. 132 (4), 643-655 (1996).
  186. Georgatos, S. D., Gounari, F., Goulielmos, G., Aebi, U. To bead or not to bead? Lens specific intermediate filaments revisited. J Cell Sci. 110 (Pt 21), 2629-2634 (1997).
  187. Ireland, M., Maisel, H. A cytoskeletal protein unique to lens fiber cell differentiation. Exp Eye Res. 38 (6), 637-645 (1984).
  188. Bloemendal, H., et al. Interaction of crystallins with the cytoskeletal plasma membrane complex of the bovine lens. Ciba Found Symp. 106, 177-190 (1984).
  189. Carter, J. M., Hutcheson, A. M., Quinlan, R. A. In vitro studies on the assembly properties of the lens proteins CP49, CP115: coassembly with alpha crystallin but not with vimentin. Exp Eye Res. 60 (2), 181-192 (1995).
  190. Chaves, J. M., Gupta, R., Srivastava, K., Srivastava, O. Human alpha A crystallin missing N terminal domain poorly complexes with filensin and phakinin. Biochem Biophys Res Commun. 494 (1-2), 402-408 (2017).
  191. FitzGerald, P. G., Graham, D. Ultrastructural localization of alpha A crystallin to the bovine lens fiber cell cytoskeleton. Curr Eye Res. 10 (5), 417-436 (1991).
  192. Sandilands, A., et al. Bfsp2 mutation found in mouse 129 strains causes the loss of CP49' and induces vimentin dependent changes in the lens fibre cell cytoskeleton. Exp Eye Res. 78 (4), 875-889 (2004).
  193. Sandilands, A., et al. Knockout of the intermediate filament protein CP49 destabilises the lens fibre cell cytoskeleton and decreases lens optical quality, but does not induce cataract. Exp Eye Res. 76 (3), 385-391 (2003).
  194. Alizadeh, A., et al. Targeted deletion of the lens fiber cell specific intermediate filament protein filensin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (12), 5252-5258 (2003).
  195. Alizadeh, A., et al. Targeted genomic deletion of the lens specific intermediate filament protein CP49. Invest Ophthalmol Vis Sci. 43 (12), 3722-3727 (2002).
  196. Perng, M. D., Zhang, Q., Quinlan, R. A. Insights into the beaded filament of the eye lens. Exp Cell Res. 313 (10), 2180-2188 (2007).
  197. Muller, M., et al. Dominant cataract formation in association with a vimentin assembly disrupting mutation. Hum Mol Genet. 18 (6), 1052-1057 (2009).
  198. Bornheim, R., et al. A dominant vimentin mutant upregulates Hsp70 and the activity of the ubiquitin proteasome system, and causes posterior cataracts in transgenic mice. J Cell Sci. 121 (Pt 22), 3737-3746 (2008).
  199. Jakobs, P. M., et al. Autosomal dominant congenital cataract associated with a deletion mutation in the human beaded filament protein gene BFSP2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1432-1436 (2000).
  200. Conley, Y. P., et al. A juvenile onset, progressive cataract locus on chromosome 3q21 q22 is associated with a missense mutation in the beaded filament structural protein 2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1426-1431 (2000).
  201. Zhang, Q., et al. Clinical description and genome wide linkage study of Y sutural cataract and myopia in a Chinese family. Mol Vis. 10, 890-900 (2004).
  202. Cui, X., et al. The E233del mutation in BFSP2 causes a progressive autosomal dominant congenital cataract in a Chinese family. Mol Vis. 13, 2023-2029 (2007).
  203. Ma, X., et al. A new mutation in BFSP2 (G1091A) causes autosomal dominant congenital lamellar cataracts. Mol Vis. 14, 1906-1911 (2008).
  204. Ramachandran, R. D., Perumalsamy, V., Hejtmancik, J. F. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 121 (3-4), 475-482 (2007).
  205. Logan, C. M., Bowen, C. J., Menko, A. S. Functional role for stable microtubules in lens fiber cell elongation. Exp Cell Res. 362 (2), 477-488 (2018).
  206. Basu, S., Rajakaruna, S., Reyes, B., Van Bockstaele, E., Menko, A. S. Suppression of MAPK/JNK MTORC1 signaling leads to premature loss of organelles and nuclei by autophagy during terminal differentiation of lens fiber cells. Autophagy. 10 (7), 1193-1211 (2014).
  207. Pontoriero, G. F., et al. Co operative roles for E-cadherin and N-cadherin during lens vesicle separation and lens epithelial cell survival. Dev Biol. 326 (2), 403-417 (2009).
  208. Leonard, M., Zhang, L., Bleaken, B. M., Menko, A. S. Distinct roles for N-cadherin linked c Src and fyn kinases in lens development. Dev Dyn. 242 (5), 469-484 (2013).
  209. Leonard, M., et al. Modulation of N-cadherin junctions and their role as epicenters of differentiation specific actin regulation in the developing lens. Dev Biol. 349 (2), 363-377 (2011).
  210. Maddala, R., Nagendran, T., Lang, R. A., Morozov, A., Rao, P. V. Rap1 GTPase is required for mouse lens epithelial maintenance and morphogenesis. Dev Biol. 406 (1), 74-91 (2015).
  211. Wigle, J. T., Chowdhury, K., Gruss, P., Oliver, G. Prox1 function is crucial for mouse lens fibre elongation. Nat Genet. 21 (3), 318-322 (1999).
  212. Xu, L., Overbeek, P. A., Reneker, L. W. Systematic analysis of E , N and P cadherin expression in mouse eye development. Exp Eye Res. 74 (6), 753-760 (2002).
  213. Logan, C. M., et al. N-cadherin regulates signaling mechanisms required for lens fiber cell elongation and lens morphogenesis. Dev Biol. 428 (1), 118-134 (2017).
  214. Cooper, M. A., et al. Loss of ephrin A5 function disrupts lens fiber cell packing and leads to cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (43), 16620-16625 (2008).
  215. Son, A. I., et al. Further analysis of the lens of ephrin A5 / mice: development of postnatal defects. Mol Vis. 19, 254-266 (2013).
  216. Biswas, S., Son, A. I., Yu, Q., Zhou, R., Lo, W. K. Breakdown of interlocking domains may contribute to formation of membranous globules and lens opacity in ephrin A5( / ) mice. Exp Eye Res. 145, 130-139 (2016).
  217. Maher, G. J., Black, G. C., Manson, F. D. Focus on molecules: lens intrinsic membrane protein (LIM2/MP20). Exp Eye Res. 103, 115-116 (2012).
  218. Walker, J., Menko, A. S. Integrins in lens development and disease. Exp Eye Res. 88 (2), 216-225 (2009).
  219. Shi, Y., et al. Further analysis of the lens phenotype in Lim2 deficient mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (10), 7332-7339 (2011).
  220. Mulders, J. W., et al. MP17, a fiber specific intrinsic membrane protein from mammalian eye lens. Curr Eye Res. 7 (2), 207-219 (1988).
  221. Voorter, C. E., et al. Distribution of MP17 in isolated lens fibre membranes. Curr Eye Res. 8 (7), 697-706 (1989).
  222. Steele, E. C. Jr, et al. Identification of a mutation in the MP19 gene, Lim2, in the cataractous mouse mutant To3. Mol Vis. 3, 5(1997).
  223. Irum, B., et al. Mutation in LIM2 Is Responsible for Autosomal Recessive Congenital Cataracts. PLoS One. 11 (11), e0162620(2016).
  224. Wang, X., et al. Elongated axial length and myopia related fundus changes associated with the Arg130Cys mutation in the LIM2 gene in four Chinese families with congenital cataracts. Ann Transl Med. 9 (3), 235(2021).
  225. Berry, V., et al. A recurrent variant in LIM2 causes an isolated congenital sutural/lamellar cataract in a Japanese family. Ophthalmic Genet. 43 (5), 622-626 (2022).
  226. Pei, R., et al. A novel mutation of LIM2 causes autosomal dominant membranous cataract in a Chinese family. Int J Ophthalmol. 13 (10), 1512-1520 (2020).
  227. Ponnam, S. P., Ramesha, K., Tejwani, S., Matalia, J., Kannabiran, C. A missense mutation in LIM2 causes autosomal recessive congenital cataract. Mol Vis. 14, 1204-1208 (2008).
  228. Pras, E., et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 70 (5), 1363-1367 (2002).
  229. Goyal, S., Singh, R., Singh, J. R., Vanita, V. Novel and known variants in GJA3 and LIM2 in congenital cataract families from North India. BMC Genomics. 25 (1), 31(2024).
  230. Puk, O., Ahmad, N., Wagner, S., de Angelis, M. H., Graw, J. Microphakia and congenital cataract formation in a novel Lim2(C51R) mutant mouse. Mol Vis. 17, 1164-1171 (2011).
  231. Dahm, R., Bramke, S., Dawczynski, J., Nagaraj, R. H., Kasper, M. Developmental aspects of galectin 3 expression in the lens. Histochem Cell Biol. 119 (3), 219-226 (2003).
  232. Gonen, T., Donaldson, P., Kistler, J. Galectin 3 is associated with the plasma membrane of lens fiber cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 41 (1), 199-203 (2000).
  233. Gonen, T., Grey, A. C., Jacobs, M. D., Donaldson, P. J., Kistler, J. MP20, the second most abundant lens membrane protein and member of the tetraspanin superfamily, joins the list of ligands of galectin 3. BMC Cell Biol. 2, 17(2001).
  234. Barton, K. A., Hsu, C. D., Petrash, J. M. Interactions between small heat shock protein alpha crystallin and galectin related interfiber protein (GRIFIN) in the ocular lens. Biochemistry. 48 (18), 3956-3966 (2009).
  235. Garcia Caballero, G., et al. Chicken lens development: complete signature of expression of galectins during embryogenesis and evidence for their complex formation with alpha , beta , delta , and tau crystallins, N CAM, and N-cadherin obtained by affinity chromatography. Cell Tissue Res. 379 (1), 13-35 (2020).
  236. Garcia Caballero, G., et al. Chicken GRIFIN: binding partners, developmental course of localization and activation of its lens specific gene expression by L Maf/Pax6. Cell Tissue Res. 375 (3), 665-683 (2019).
  237. Ogden, A. T., et al. GRIFIN, a novel lens specific protein related to the galectin family. J Biol Chem. 273 (44), 28889-28896 (1998).
  238. Menko, A. S., Philip, N. J. Beta 1 integrins in epithelial tissues: a unique distribution in the lens. Exp Cell Res. 218 (2), 516-521 (1995).
  239. Menko, S., Philp, N., Veneziale, B., Walker, J. Integrins and development: how might these receptors regulate differentiation of the lens. Ann N Y Acad Sci. 842, 36-41 (1998).
  240. Walker, J. L., Menko, A. S. alpha6 Integrin is regulated with lens cell differentiation by linkage to the cytoskeleton and isoform switching. Dev Biol. 210 (2), 497-511 (1999).
  241. Walker, J. L., Zhang, L., Zhou, J., Woolkalis, M. J., Menko, A. S. Role for alpha 6 integrin during lens development: Evidence for signaling through IGF 1R and ERK. Dev Dyn. 223 (2), 273-284 (2002).
  242. Wederell, E. D., et al. Laminin binding integrins in rat lens morphogenesis and their regulation during fibre differentiation. Exp Eye Res. 81 (3), 326-339 (2005).
  243. Barbour, W., et al. Expression patterns of beta1 related alpha integrin subunits in murine lens during embryonic development and wound healing. Curr Eye Res. 29 (1), 1-10 (2004).
  244. Wu, J. E., Santoro, S. A. Complex patterns of expression suggest extensive roles for the alpha 2 beta 1 integrin in murine development. Dev Dyn. 199 (4), 292-314 (1994).
  245. Duncan, M. K., Kozmik, Z., Cveklova, K., Piatigorsky, J., Cvekl, A. Overexpression of PAX6(5a) in lens fiber cells results in cataract and upregulation of (alpha)5(beta)1 integrin expression. J Cell Sci. 113 (Pt 18), 3173-3185 (2000).
  246. Bassuk, J. A., et al. Disruption of the Sparc locus in mice alters the differentiation of lenticular epithelial cells and leads to cataract formation. Exp Eye Res. 68 (3), 321-331 (1999).
  247. Gilmour, D. T., et al. Mice deficient for the secreted glycoprotein SPARC/osteonectin/BM40 develop normally but show severe age onset cataract formation and disruption of the lens. EMBO J. 17 (7), 1860-1870 (1998).
  248. Kantorow, M., Horwitz, J., Carper, D. Up regulation of osteonectin/SPARC in age-related cataractous human lens epithelia. Mol Vis. 4, 17(1998).
  249. Emerson, R. O., Sage, E. H., Ghosh, J. G., Clark, J. I. Chaperone like activity revealed in the matricellular protein SPARC. J Cell Biochem. 98 (4), 701-705 (2006).
  250. Weaver, M. S., Sage, E. H., Yan, Q. Absence of SPARC in lens epithelial cells results in altered adhesion and extracellular matrix production in vitro. J Cell Biochem. 97 (2), 423-432 (2006).
  251. Weaver, M. S., Workman, G., Sage, E. H. The copper binding domain of SPARC mediates cell survival in vitro via interaction with integrin beta1 and activation of integrin linked kinase. J Biol Chem. 283 (33), 22826-22837 (2008).
  252. Yan, Q., Perdue, N., Blake, D., Sage, E. H. Absence of SPARC in murine lens epithelium leads to increased deposition of laminin 1 in lens capsule. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4652-4660 (2005).
  253. Greiling, T. M., Stone, B., Clark, J. I. Absence of SPARC leads to impaired lens circulation. Exp Eye Res. 89 (3), 416-425 (2009).
  254. Giannone, A. A., Li, L., Sellitto, C., White, T. W. Physiological Mechanisms Regulating Lens Transport. Front Physiol. 12, 818649(2021).
  255. Donaldson, P. J., Chen, Y., Petrova, R. S., Grey, A. C., Lim, J. C. Regulation of lens water content: Effects on the physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 95, 101152(2023).
  256. Donaldson, P. J., Grey, A. C., Maceo Heilman, B., Lim, J. C., Vaghefi, E. The physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 56, e1-e24 (2017).
  257. Mathias, R. T., Kistler, J., Donaldson, P. The lens circulation. J Membr Biol. 216 (1), 1-16 (2007).
  258. Robinson, K. R., Patterson, J. W. Localization of steady currents in the lens. Curr Eye Res. 2 (12), 843-847 (1982).
  259. Mathias, R. T., Rae, J. L., Baldo, G. J. Physiological properties of the normal lens. Physiol Rev. 77 (1), 21-50 (1997).
  260. Gao, J., Sun, X., Yatsula, V., Wymore, R. S., Mathias, R. T. Isoform specific function and distribution of Na/K pumps in the frog lens epithelium. J Membr Biol. 178 (2), 89-101 (2000).
  261. Alvarez, L. J., Candia, O. A., Grillone, L. R. Na+ K+ ATPase distribution in frog and bovine lenses. Curr Eye Res. 4 (2), 143-152 (1985).
  262. Delamere, N. A., Dean, W. L. Distribution of lens sodium potassium adenosine triphosphatase. Invest Ophthalmol Vis Sci. 34 (7), 2159-2163 (1993).
  263. Paterson, C. A. Distribution and movement of ions in the ocular lens. Doc Ophthalmol. 31 (1), 1-28 (1972).
  264. Donaldson, P. J., Petrova, R. S., Nair, N., Chen, Y., Schey, K. L. Regulation of water flow in the ocular lens: new roles for aquaporins. J Physiol. 602 (13), 3041-3056 (2024).
  265. Goodenough, D. A. The crystalline lens. A system networked by gap junctional intercellular communication. Semin Cell Biol. 3 (1), 49-58 (1992).
  266. Mathias, R. T., White, T. W., Gong, X. Lens gap junctions in growth, differentiation, and homeostasis. Physiol Rev. 90 (1), 179-206 (2010).
  267. Beyer, E. C., Kistler, J., Paul, D. L., Goodenough, D. A. Antisera directed against connexin43 peptides react with a 43 kD protein localized to gap junctions in myocardium and other tissues. J Cell Biol. 108 (2), 595-605 (1989).
  268. Gao, Y., Spray, D. C. Structural changes in lenses of mice lacking the gap junction protein connexin43. Invest Ophthalmol Vis Sci. 39 (7), 1198-1209 (1998).
  269. Rong, P., et al. Disruption of Gja8 (alpha8 connexin) in mice leads to microphthalmia associated with retardation of lens growth and lens fiber maturation. Development. 129 (1), 167-174 (2002).
  270. Puk, O., et al. Mutation in a novel connexin like gene (Gjf1) in the mouse affects early lens development and causes a variable small eye phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49 (4), 1525-1532 (2008).
  271. Sonntag, S., et al. Mouse lens connexin23 (Gje1) does not form functional gap junction channels but causes enhanced ATP release from HeLa cells. Eur J Cell Biol. 88 (2), 65-77 (2009).
  272. Bassnett, S., Wilmarth, P. A., David, L. L. The membrane proteome of the mouse lens fiber cell. Mol Vis. 15, 2448-2463 (2009).
  273. Wang, Z., Han, J., David, L. L., Schey, K. L. Proteomics and phosphoproteomics analysis of human lens fiber cell membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 54 (2), 1135-1143 (2013).
  274. Berthoud, V. M., et al. Connexin23 deletion does not affect lens transparency. Exp Eye Res. 146, 283-288 (2016).
  275. Fleishman, S. J., Unger, V. M., Yeager, M., Ben Tal, N. A Calpha model for the transmembrane alpha helices of gap junction intercellular channels. Mol Cell. 15 (6), 879-888 (2004).
  276. Unger, V. M., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Yeager, M. Three dimensional structure of a recombinant gap junction membrane channel. Science. 283 (5405), 1176-1180 (1999).
  277. Hu, Z., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Regulation of Connexin Gap Junctions and Hemichannels by Calcium and Calcium Binding Protein Calmodulin. Int J Mol Sci. 21 (21), (2020).
  278. Quan, Y., Du, Y., Tong, Y., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin Gap Junctions and Hemichannels in Modulating Lens Redox Homeostasis and Oxidative Stress in Cataractogenesis. Antioxidants (Basel). 10 (9), (2021).
  279. Ebihara, L., Korzyukov, Y., Kothari, S., Tong, J. J. Cx46 hemichannels contribute to the sodium leak conductance in lens fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 306 (5), C506-C513 (2014).
  280. Liu, J., et al. Mechanosensitive collaboration between integrins and connexins allows nutrient and antioxidant transport into the lens. J Cell Biol. 219 (12), (2020).
  281. Tong, Y., et al. Mechano activated connexin hemichannels and glutathione transport protect lens fiber cells against oxidative insults. Redox Biol. 73, 103216(2024).
  282. Wang, G., Quan, Y., Ma, B., Gu, S., Jiang, J. X. Mechano activated connexin hemichannels mediate intercellular glutathione transport and support lens redox homeostasis. Redox Biol. 85, 103767(2025).
  283. Shi, W., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels mediate glutathione transport and protect lens fiber cells from oxidative stress. J Cell Sci. 131 (6), (2018).
  284. Ramachandran, S., Xie, L. H., John, S. A., Subramaniam, S., Lal, R. A novel role for connexin hemichannel in oxidative stress and smoking induced cell injury. PLoS One. 2 (8), e712(2007).
  285. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels regulate redox potential via metabolite exchange and protect lens against cellular oxidative damage. Redox Biol. 46, 102102(2021).
  286. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Data on Connexin 43 hemichannels regulation of cellular redox in lens. Data Brief. 39, 107572(2021).
  287. Ren, Q., et al. Cataract causing mutation of human connexin 46 impairs gap junction, but increases hemichannel function and cell death. PLoS One. 8 (9), e74732(2013).
  288. Siller Jackson, A. J., et al. Adaptation of connexin 43 hemichannel prostaglandin release to mechanical loading. J Biol Chem. 283 (39), 26374-26382 (2008).
  289. Cheng, C., et al. Lens ion homeostasis relies on the assembly and/or stability of large connexin 46 gap junction plaques on the broad sides of differentiating fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 308 (10), C835-C847 (2015).
  290. Gong, X., et al. Disruption of alpha3 connexin gene leads to proteolysis and cataractogenesis in mice. Cell. 91 (6), 833-843 (1997).
  291. Gong, X., Baldo, G. J., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Mathias, R. T. Gap junctional coupling in lenses lacking alpha3 connexin. Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (26), 15303-15308 (1998).
  292. White, T. W., Goodenough, D. A., Paul, D. L. Targeted ablation of connexin50 in mice results in microphthalmia and zonular pulverulent cataracts. J Cell Biol. 143 (3), 815-825 (1998).
  293. Sellitto, C., Li, L., White, T. W. Connexin50 is essential for normal postnatal lens cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (9), 3196-3202 (2004).
  294. White, T. W. Unique and redundant connexin contributions to lens development. Science. 295 (5553), 319-320 (2002).
  295. Li, L., et al. Connexin mediated cataract prevention in mice. PLoS One. 5 (9), (2010).
  296. Schey, K. L., et al. Lens Aquaporins in Health and Disease: Location is Everything! Front Physiol. 13, 882550(2022).
  297. Schey, K. L., Petrova, R. S., Gletten, R. B., Donaldson, P. J. The Role of Aquaporins in Ocular Lens Homeostasis. Int J Mol Sci. 18 (12), (2017).
  298. Gao, J., et al. Lens intracellular hydrostatic pressure is generated by the circulation of sodium and modulated by gap junction coupling. J Gen Physiol. 137 (6), 507-520 (2011).
  299. Gao, J., Sun, X., White, T. W., Delamere, N. A., Mathias, R. T. Feedback Regulation of Intracellular Hydrostatic Pressure in Surface Cells of the Lens. Biophys J. 109 (9), 1830-1839 (2015).
  300. Shahidullah, M., et al. TRPV1 activation stimulates NKCC1 and increases hydrostatic pressure in the mouse lens. Am J Physiol Cell Physiol. 318 (5), C969-C980 (2020).
  301. Petrova, R. S., et al. Modulation of Membrane Trafficking of AQP5 in the Lens in Response to Changes in Zonular Tension Is Mediated by the Mechanosensitive Channel TRPV1. Int J Mol Sci. 24 (10), (2023).
  302. Chen, Y., Petrova, R. S., Qiu, C., Donaldson, P. J. Intracellular hydrostatic pressure regulation in the bovine lens: a role in the regulation of lens optics? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 322 (3), R263-R279 (2022).
  303. Donaldson, P. J., Musil, L. S., Mathias, R. T. Point: A critical appraisal of the lens circulation model an experimental paradigm for understanding the maintenance of lens transparency? Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (5), 2303-2306 (2010).
  304. Merriman Smith, B. R., Krushinsky, A., Kistler, J., Donaldson, P. J. Expression patterns for glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the normal rat lens and in models of diabetic cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (8), 3458-3466 (2003).
  305. Merriman Smith, R., Donaldson, P., Kistler, J. Differential expression of facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 40 (13), 3224-3230 (1999).
  306. Zahraei, A., et al. Mapping Glucose Uptake, Transport and Metabolism in the Bovine Lens Cortex. Front Physiol. 13, 901407(2022).
  307. Lim, J. C., Perwick, R. D., Li, B., Donaldson, P. J. Comparison of the expression and spatial localization of glucose transporters in the rat, bovine and human lens. Exp Eye Res. 161, 193-204 (2017).
  308. Swarup, A., et al. Deletion of GLUT1 in mouse lens epithelium leads to cataract formation. Exp Eye Res. 172, 45-53 (2018).
  309. Reddy, V. N. Metabolism of glutathione in the lens. Exp Eye Res. 11 (3), 310-328 (1971).
  310. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract oxidation is the key. Exp Eye Res. 80 (5), 709-725 (2005).
  311. Kannan, R., Yi, J. R., Zlokovic, B. V., Kaplowitz, N. Molecular characterization of a reduced glutathione transporter in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1785-1792 (1995).
  312. Mackic, J. B., et al. Transport of circulating reduced glutathione at the basolateral side of the anterior lens epithelium: physiologic importance and manipulations. Exp Eye Res. 62 (1), 29-37 (1996).
  313. Li, B., Li, L., Donaldson, P. J., Lim, J. C. Dynamic regulation of GSH synthesis and uptake pathways in the rat lens epithelium. Exp Eye Res. 90 (2), 300-307 (2010).
  314. Lim, J., Li, L., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Mapping of glutathione and its precursor amino acids reveals a role for GLYT2 in glycine uptake in the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (11), 5142-5151 (2007).
  315. Li, L., Lim, J., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Regional differences in cystine accumulation point to a sutural delivery pathway to the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (3), 1253-1260 (2007).
  316. Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in the rhesus monkey lens related to age: a model for the human lens. Curr Eye Res. 5 (2), 161-166 (1986).
  317. Sethna, S. S., Holleschau, A. M., Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in human lens related to age. Curr Eye Res. 2 (11), 735-742 (1982).
  318. Giblin, F. J., et al. Nuclear light scattering, disulfide formation and membrane damage in lenses of older guinea pigs treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 60 (3), 219-235 (1995).
  319. Padgaonkar, V. A., et al. Hyperbaric oxygen in vivo accelerates the loss of cytoskeletal proteins and MIP26 in guinea pig lens nucleus. Exp Eye Res. 68 (4), 493-504 (1999).
  320. Padgaonkar, V., Giblin, F. J., Reddy, V. N. Disulfide cross linking of urea insoluble proteins in rabbit lenses treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 49 (5), 887-899 (1989).
  321. Lou, M. F., Dickerson, J. E. Jr Protein thiol mixed disulfides in human lens. Exp Eye Res. 55 (6), 889-896 (1992).
  322. Wei, Z., et al. Aging lens epithelium is susceptible to ferroptosis. Free Radic Biol Med. 167, 94-108 (2021).
  323. Wei, Z., et al. Deficiency in glutathione peroxidase 4 (GPX4) results in abnormal lens development and newborn cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 121 (48), e2407842121(2024).
  324. Cheng, C., Fowler, V. M., Gong, X. EphA2 and ephrin A5 are not a receptor ligand pair in the ocular lens. Exp Eye Res. 162, 9-17 (2017).
  325. Islam, S. T., Cheheltani, S., Cheng, C., Fowler, V. M. Disease related non muscle myosin IIA D1424N rod domain mutation, but not R702C motor domain mutation, disrupts mouse ocular lens fiber cell alignment and hexagonal packing. Cytoskeleton (Hoboken). 81 (12), 789-805 (2024).
  326. Islam, S. T., Cheng, C., Parreno, J., Fowler, V. M. Nonmuscle Myosin IIA Regulates the Precise Alignment of Hexagonal Eye Lens Epithelial Cells During Fiber Cell Formation and Differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 64 (4), 20(2023).
  327. Forrester, J. V., Dick, A. D., McMenamin, P. G., Roberts, F., Pearlman, E. The Eye (Fourth Edition). Forrester, J. V. , W.B. Saunders. 1-102.e102 (2016).
  328. D’Amore, P. A. Encyclopedia of the Eye (Second Edition). , Elsevier. 514-520 (2025).
  329. Vrensen, G. F. Aging of the human eye lens a morphological point of view. Comp Biochem Physiol A Physiol. 111 (4), 519-532 (1995).
  330. Vrensen, G. F., Duindam, H. J. Maturation of fiber membranes in the human eye lens. Ultrastructural and Raman microspectroscopic observations. Ophthalmic Res. 27 Suppl 1, 78-85 (1995).
  331. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rabbit. A scanning electron microscopic reinvestigation. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 216 (4), 275-289 (1981).
  332. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rhesus monkey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 219 (3), 112-120 (1982).
  333. Willekens, B., Vrensen, G. Lens fiber organization in four avian species: a scanning electron microscopic study. Tissue Cell. 17 (3), 359-377 (1985).
  334. Lo, W. K., et al. Aquaporin 0 targets interlocking domains to control the integrity and transparency of the eye lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55 (3), 1202-1212 (2014).
  335. Lo, W. K., Harding, C. V. Square arrays and their role in ridge formation in human lens fibers. J Ultrastruct Res. 86 (3), 228-245 (1984).
  336. Kistler, J., et al. Membrane interlocking domains in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 27 (10), 1527-1534 (1986).
  337. Dickson, D. H., Crock, G. W. Interlocking patterns on primate lens fibers. Invest Ophthalmol. 11 (10), 809-815 (1972).
  338. Kuszak, J., Alcala, J., Maisel, H. The surface morphology of embryonic and adult chick lens fiber cells. Am J Anat. 159 (4), 395-410 (1980).
  339. Kuwabara, T. The maturation of the lens cell: a morphologic study. Exp Eye Res. 20 (5), 427-443 (1975).
  340. Martin, J. B., et al. Arvcf Dependent Adherens Junction Stability is Required to Prevent Age-related Cortical Cataracts. Front Cell Dev Biol. 10, 840129(2022).
  341. Chen, Y., Stump, R. J., Lovicu, F. J., Shimono, A., McAvoy, J. W. Wnt signaling is required for organization of the lens fiber cell cytoskeleton and development of lens three dimensional architecture. Dev Biol. 324 (1), 161-176 (2008).
  342. Sugiyama, Y., et al. Concave to convex curve conversion of fiber cells correlates with Y shaped suture formation at the poles of the rodent lens. Exp Eye Res. 248, 110066(2024).
  343. Kuszak, J. R., Sivak, J. G., Weerheim, J. A. Lens optical quality is a direct function of lens sutural architecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 32 (7), 2119-2129 (1991).
  344. Cheng, C. EphA2 and Ephrin A5 Guide Eye Lens Suture Alignment and Influence Whole Lens Resilience. Invest Ophthalmol Vis Sci. 62 (15), 3(2021).
  345. Xia, C. H., et al. Absence of alpha3 (Cx46) and alpha8 (Cx50) connexins leads to cataracts by affecting lens inner fiber cells. Exp Eye Res. 83 (3), 688-696 (2006).
  346. BEERS, A. P. A., van der HEIJDE, G. L. Age-related Changes in the Accommodation Mechanism. Optometry and Vision Science. 73 (4), 235-242 (1996).
  347. van Alphen, G. W., Graebel, W. P. Elasticity of tissues involved in accommodation. Vision Res. 31 (7-8), 1417-1438 (1991).
  348. Fisher, R. F. The ciliary body in accommodation. Trans Ophthalmol Soc U K (1962). 105 (Pt 2), 208-219 (1986).
  349. Graebel, W. P., van Alphen, G. W. H. M. The Elasticity of Sclera and Choroid of the Human Eye, and Its Implications on Scleral Rigidity and Accommodation. Journal of Biomechanical Engineering. 99 (4), 203-208 (1977).
  350. Tamm, S., Tamm, E., Rohen, J. W. Age-related changes of the human ciliary muscle. A quantitative morphometric study. Mech Ageing Dev. 62 (2), 209-221 (1992).
  351. Scarcelli, G., Kim, P., Yun, S. H. In vivo measurement of age-related stiffening in the crystalline lens by Brillouin optical microscopy. Biophys J. 101 (6), 1539-1545 (2011).
  352. Zhou, H., Yan, H., Yan, W., Wang, X., Li, Q. In vivo ultraosound elastographic evaluation of the age-related change of human lens nuclear stiffness. BMC Ophthalmol. 20 (1), 135(2020).
  353. Hermans, E., Dubbelman, M., van der Heijde, R., Heethaar, R. The shape of the human lens nucleus with accommodation. J Vis. 7 (10), 16.1-10 (2007).
  354. Fisher, R. F., Pettet, B. E. Presbyopia and the water content of the human crystalline lens. J Physiol. 234 (2), 443-447 (1973).
  355. Alizadeh, A., et al. Characterization of a mutation in the lens specific CP49 in the 129 strain of mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (3), 884-891 (2004).
  356. Fudge, D. S., et al. Intermediate filaments regulate tissue size and stiffness in the murine lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (6), 3860-3867 (2011).
  357. Gokhin, D. S., et al. Tmod1 and CP49 synergize to control the fiber cell geometry, transparency, and mechanical stiffness of the mouse lens. PLoS One. 7 (11), e48734(2012).
  358. Duindam, J. J., Vrensen, G. F., Otto, C., Greve, J. Aging affects the conformation of cholesterol in the human eye lens. Ophthalmic Res. 28 Suppl 1, 86-91 (1996).
  359. Li, L. K., So, L., Spector, A. Age dependent changes in the distribution and concentration of human lens cholesterol and phospholipids. Biochim Biophys Acta. 917 (1), 112-120 (1987).
  360. Mainali, L., Raguz, M., O'Brien, W. J., Subczynski, W. K. Changes in the Properties and Organization of Human Lens Lipid Membranes Occurring with Age. Curr Eye Res. 42 (5), 721-731 (2017).
  361. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract: a lens transport problem. Ophthalmic Res. 32 (5), 185-194 (2000).
  362. Subczynski, W. K., Raguz, M., Widomska, J., Mainali, L., Konovalov, A. Functions of cholesterol and the cholesterol bilayer domain specific to the fiber cell plasma membrane of the eye lens. J Membr Biol. 245 (1), 51-68 (2012).
  363. Widomska, J., Subczynski, W. K. Why Is Very High Cholesterol Content Beneficial for the Eye Lens but Negative for Other Organs? Nutrients. 11 (5), (2019).
  364. Khadka, N. K., Mortimer, M. F., Marosvari, M., Timsina, R., Mainali, L. Membrane elasticity modulated by cholesterol in model of porcine eye lens lipid membrane. Exp Eye Res. 220, 109131(2022).
  365. Bracchi, P. G., Carta, F., Fasella, P., Maraini, G. Selective binding of aged alpha crystallin to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 12 (1), 151-154 (1971).
  366. Maraini, G., Fasella, P. Reversible binding of soluble lens proteins to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 10 (1), 133-139 (1970).
  367. Broekhuyse, R. M., Kuhlmann, E. D. Lens membranes. IV. Preparative isolation and characterization of membranes and various membrane proteins from calf lens. Exp Eye Res. 26 (3), 305-320 (1978).
  368. Friedrich, M. G., Truscott, R. J. Large scale binding of alpha crystallin to cell membranes of aged normal human lenses: a phenomenon that can be induced by mild thermal stress. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (10), 5145-5152 (2010).
  369. Khadka, N. K., Timsina, R., Mainali, L. An AFM Approach Applied in a Study of alpha Crystallin Membrane Association: New Insights into Lens Hardening and Presbyopia Development. Membranes (Basel). 12 (5), (2022).
  370. Timsina, R., Khadka, N. K., Maldonado, D., Mainali, L. Interaction of alpha crystallin with four major phospholipids of eye lens membranes. Exp Eye Res. 202, 108337(2021).
  371. Timsina, R., Mainali, L. Association of Alpha Crystallin with Fiber Cell Plasma Membrane of the Eye Lens Accompanied by Light Scattering and Cataract Formation. Membranes (Basel). 11 (6), (2021).
  372. Timsina, R., Trossi Torres, G., O'Dell, M., Khadka, N. K., Mainali, L. Cholesterol and cholesterol bilayer domains inhibit binding of alpha crystallin to the membranes made of the major phospholipids of eye lens fiber cell plasma membranes. Exp Eye Res. 206, 108544(2021).
  373. Parreno, J., et al. Methodologies to unlock the molecular expression and cellular structure of ocular lens epithelial cells. Front Cell Dev Biol. 10, 983178(2022).
  374. Cvekl, A., Camerino, M. J. Generation of Lens Progenitor Cells and Lentoid Bodies from Pluripotent Stem Cells: Novel Tools for Human Lens Development and Ocular Disease Etiology. Cells. 11 (21), (2022).
  375. Murphy, P., et al. Light focusing human micro lenses generated from pluripotent stem cells model lens development and drug induced cataract in vitro. Development. 145 (1), (2018).
  376. Goldberg, M. W. High Resolution Scanning Electron Microscopy and Immuno Gold Labeling of the Nuclear Lamina and Nuclear Pore Complex. Methods Mol Biol. 1411, 441-459 (2016).
  377. Goldberg, M. W., Fiserova, J. Immunogold Labeling for Scanning Electron Microscopy. Methods Mol Biol. 1474, 309-325 (2016).
  378. Hermann, R., Walther, P., Muller, M. Immunogold labeling in scanning electron microscopy. Histochem Cell Biol. 106 (1), 31-39 (1996).
  379. Vu, M. P., Cheng, C. Preparation and Immunofluorescence Staining of Bundles and Single Fiber Cells from the Cortex and Nucleus of the Eye Lens. J Vis Exp. (196), e65638(2023).
  380. Emin, G., et al. Whole Mount Imaging to Visualize and Quantify Peripheral Lens Structure, Cell Morphology, and Organization. J Vis Exp. (203), e66017(2024).
  381. Zhou, Y., Shiels, A. Epha2 and Efna5 participate in lens cell pattern formation. Differentiation. 102, 1-9 (2018).
  382. Huynh, P. N., Cheng, C. Spatial temporal comparison of Eph/Ephrin gene expression in ocular lenses from aging and knockout mice. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1410860(2024).
  383. Disatham, J., et al. Lens differentiation is characterized by stage specific changes in chromatin accessibility correlating with differentiation state specific gene expression. Dev Biol. 453 (1), 86-104 (2019).
  384. Farnsworth, D. R., Posner, M., Miller, A. C. Single cell transcriptomics of the developing zebrafish lens and identification of putative controllers of lens development. Exp Eye Res. 206, 108535(2021).
  385. Tangeman, J. A., et al. Integrated single cell multiomics uncovers foundational regulatory mechanisms of lens development and pathology. Development. 151 (1), (2024).
  386. Xia, C. H., et al. Periaxin gene variants are linked to age-related cataracts in Cx46 deficient lenses. Commun Biol. 8 (1), 1356(2025).
  387. Gong, X., Agopian, K., Kumar, N. M., Gilula, N. B. Genetic factors influence cataract formation in alpha 3 connexin knockout mice. Dev Genet. 24 (1-2), 27-32 (1999).
  388. Baradia, H., Nikahd, N., Glasser, A. Mouse lens stiffness measurements. Exp Eye Res. 91 (2), 300-307 (2010).
  389. Sindhu Kumari, S., et al. Role of Aquaporin 0 in lens biomechanics. Biochem Biophys Res Commun. 462 (4), 339-345 (2015).
  390. Cheng, C., Gokhin, D. S., Nowak, R. B., Fowler, V. M. Sequential Application of Glass Coverslips to Assess the Compressive Stiffness of the Mouse Lens: Strain and Morphometric Analyses. J Vis Exp. (111), e53986(2016).
  391. Wolf, N. S., Li, Y., Pendergrass, W., Schmeider, C., Turturro, A. Normal mouse and rat strains as models for age-related cataract and the effect of caloric restriction on its development. Exp Eye Res. 70 (5), 683-692 (2000).
  392. Martin Montalvo, A., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 4, 2192(2013).
  393. Pearson, K. J., et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 8 (2), 157-168 (2008).
  394. Pendergrass, W., Penn, P., Possin, D., Wolf, N. Accumulation of DNA, nuclear and mitochondrial debris, and ROS at sites of age-related cortical cataract in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4661-4670 (2005).
  395. Pendergrass, W. R., Penn, P. E., Li, J., Wolf, N. S. Age-related telomere shortening occurs in lens epithelium from old rats and is slowed by caloric restriction. Exp Eye Res. 73 (2), 221-228 (2001).
  396. Schriner, S. E., et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science. 308 (5730), 1909-1911 (2005).
  397. Wolf, N., et al. Age-related cataract progression in five mouse models for anti oxidant protection or hormonal influence. Exp Eye Res. 81 (3), 276-285 (2005).
  398. Panja, S., et al. Aggrelyte 2 promotes protein solubility and decreases lens stiffness through lysine acetylation and disulfide reduction: Implications for treating presbyopia. Aging Cell. 22 (4), e13797(2023).
  399. Panja, S., Nam, M. H., Gaikwad, H., Rankenberg, J., Nagaraj, R. H. Topical ocular application of aggrelyte 2A reduces lens stiffness in mice. Frontiers in Ophthalmology. 3, (2023).
  400. Kador, P. F., Guo, C., Kawada, H., Randazzo, J., Blessing, K. Topical nutraceutical Optixcare EH ameliorates experimental ocular oxidative stress in rats. J Ocul Pharmacol Ther. 30 (7), 593-602 (2014).
  401. Kador, P. F., Webb, T. R., Bras, D., Ketring, K., Wyman, M. Topical KINOSTAT ameliorates the clinical development and progression of cataracts in dogs with diabetes mellitus. Vet Ophthalmol. 13 (6), 363-368 (2010).
  402. Kador, P. F., Wyman, M., Oates, P. J. Aldose reductase, ocular diabetic complications and the development of topical Kinostat((R)). Prog Retin Eye Res. 54, 1-29 (2016).
  403. Maden, M. Salamanders as Key Models for Development and Regeneration Research. Methods Mol Biol. 2562, 1-23 (2023).
  404. Grogg, M. W., Call, M. K., Tsonis, P. A. Signaling during lens regeneration. Semin Cell Dev Biol. 17 (6), 753-758 (2006).
  405. Tsonis, P. A., Makarev, E. On dorsal/ventral specific genes in the iris during lens regeneration. Cell Mol Life Sci. 65 (1), 41-44 (2008).
  406. Kha, C. X., Son, P. H., Lauper, J., Tseng, K. A. A model for investigating developmental eye repair in Xenopus laevis. Exp Eye Res. 169, 38-47 (2018).
  407. Gwon, A. E., Gruber, L. J., Mundwiler, K. E. A histologic study of lens regeneration in aphakic rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 31 (3), 540-547 (1990).
  408. Gwon, A., Gruber, L. J., Mantras, C. Restoring lens capsule integrity enhances lens regeneration in New Zealand albino rabbits and cats. J Cataract Refract Surg. 19 (6), 735-746 (1993).
  409. Medvedovic, M., Tomlinson, C. R., Call, M. K., Grogg, M., Tsonis, P. A. Gene expression and discovery during lens regeneration in mouse: regulation of epithelial to mesenchymal transition and lens differentiation. Mol Vis. 12, 422-440 (2006).
  410. Call, M. K., Grogg, M. W., Del Rio Tsonis, K., Tsonis, P. A. Lens regeneration in mice: implications in cataracts. Exp Eye Res. 78 (2), 297-299 (2004).
  411. Kuszak, J. R., Brown, H. G. Embryology and anatomy of the crystallin lens. , W.B. Saunders. 82-96 (1994).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

מאמר זה פורסם

הסרטון יגיע בקרוב

צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.