ניתוחי רנדומיזציה ביבליומטרית וניתוחי מנדליים דו-דגימיים של הקשר הסיבתי בין יתר לחץ דם לתפקוד לקוי בזקפה

Summary

מחקר זה משלב ניתוחי רנדומיזציה ביבליומטריים ושתי מדגמים מנדליים כדי לבחון באופן שיטתי מגמות מחקר ולהעריך את הקשר הסיבתי בין יתר לחץ דם לתפקוד לקוי זקפה, תוך זיהוי גורמים מרכזיים, נושאים מתפתחים וראיות גנטיות המקשרות יתר לחץ דם לסיכון מוגבר לתפקוד לקוי בזקפה.

Abstract

הפרעת זקפה (ED) הקשורה ליתר לחץ דם (HT), מצב משני ל-HT, מאופיינת בחוסר יכולת מתמשך להשיג או לשמור על זקפה מספקת לביצועים מיניים מספקים. מחקר זה נועד לנתח ולהמחיש באופן שיטתי פרסומים הקשורים להפרעת אכילה הקשורה לטיפול הורמונלי באמצעות ביבליומטריקה לזיהוי נושאים מרכזיים, מוקדי מחקר ופערי ידע, ולבחון את הקשר הסיבתי הבסיסי בין טיפול הורמונומי ל-ED באמצעות רנדומיזציה מנדלית (MR). הספרות נאספה מאוסף הליבה של Web of Science, ומגמות הפרסום סופרו לפי מדינה, מוסד, סופר, כתב עת ורשתות שיתוף פעולה. לניתוח MR נבחרו פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידיים הקשורים במידה רבה ל-HT, ואחריהם גיזום, סינון והתאמה לגורמים פוטנציאליים. שיטת המשקל ההפוך-שונות שימשה כניתוח העיקרי, בשילוב עם גישות MR–Egger וגישות חציון משוקלל, יחד עם ניתוחי רגישות הכוללים הערכות הטרוגניות ופליאוטרופיה להבטחת עמידות. בין השנים 2001 ל-2025 פורסמו 1,661 מאמרים ב-1,099 כתבי עת, המשקפים את המצב העולמי המשתנה של המחקר ואת הכיוונים העתידיים. מוסדות אקדמיים באירופה ובצפון אמריקה מילאו תפקיד דומיננטי. המדינה, המוסד, כתב העת והמחבר הפוריים ביותר הם ארצות הברית, אוניברסיטת סאו פאולו, כתב העת לרפואה מינית, ו-Faix, A., בהתאמה. מילות מפתח נפוצות כוללות תחמוצת חנקן, תסמונת מטבולית, ותפקוד לקוי של האנדותל. תוצאות MRI אישרו שלטיפול הורמונלי יש השפעה סיבתית חיובית משמעותית על הסיכון ל-ED. מוקדי מחקר עוסקים בעיקר באימפוטנציה, סילדנאפיל דרך הפה, ורדנפיל, בטיחות, שאיפה של חנקן אוקסיד, מדד בינלאומי, מנבא, היפוגונדיזם מאוחר, טסטוסטרון, השמנת יתר, לחץ חמצוני ומעכב פוספודיאסטראז 5. MR דו-מדגמי מספק ראיות סיבתיות חזקות שמשלימות ממצאים תצפיתיים, ומציעה מסגרת מקיפה להבנת הפרעות זקפה הקשורות לשיטת שימור.

Introduction

יתר לחץ דם (HT) הוא גורם הסיכון הדומיננטי המוביל להתפתחות ותמותה של מחלות לב וכלי דם (CVD)¹. מחלות לב וכלי דם מובילות לכמעט 17 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה, מתוכם כ-55% מיוחסים לסיבוכים של HT ^2,3. הפרעת זקפה (ED) מאופיינת בחוסר יכולת מתמשך להשיג או לשמור על זקפה מספקת לפעילות מינית מספקת⁴. סקרים הראו כי בקרב מטופלים עם HT, שכיחות הפרעת אכילה נעה בין 36% ל-45%, שזה גבוה משמעותית מזו באוכלוסיות שאינן סובלות מיתר לחץ^דם. לחץ דם גבוה והפרעת זקפה מראים קורלציה ברורה⁶. לחץ דם גבוה עלול להשפיע לרעה על התפקוד המיני על ידי הפחתת זרימת הדם, מה שעלול להוביל לירידה בחשק המיני, קושי בעוררות ופגיעה באורגזמה. תפקוד מיני לקוי זה יכול גם להשפיע על ההיצמדות של המטופל לטיפול ב-HT ^7,8,9.

המונח "ביבליומטריקה" נטבע לראשונה על ידי אלן פריצ'רד בשנת 1969^. כגישה אנליטית המבוססת על מדדים ביבליומטריים, היא מאפשרת הערכה כמותית של ביצועי מחקר בתחום מסוים^11,12. תוכנת האשכולות CiteSpace וכלי הוויזואליזציה VOSviewer משמשים באופן נרחב לניתוח ביבליומטרי, המסייעים בבחינת מגמות מחקר באמצעות טכניקות אשכולות ומיפוי, ומציגים ממצאים כמבני ידע חזותיים 13,14,15. באמצעות כלים אלו, ניתן להמחיש ולנתח באופן שיטתי את הספרות על בעיות זקפה הקשורה לשיטה לאורך העשורים האחרונים. במחקר זה, מסד הנתונים Web of Science (WOS) נבחר כמקור הנתונים, ותוכנת האשכולות, כלי ויזואליזציה ומיקרוסופט אקסל שימשו לזיהוי ואפיון מגמות התפתחות ומוקדי מחקר מתפתחים בתחום זה.

כדי לבחון לעומק את הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין HT ל-ED, נערך ניתוח רנדומיזציה מנדלית (MR) המשתמש בנתוני מחקר אסוציאציה גנומי רחב (GWAS). שיטה זו מיישמת וריאנטים גנטיים כמשתנים אינסטרומנטליים (IVs) כדי לחקות את תנאי ניסוי מבוקר אקראי טבעי. באמצעות מסגרת MR דו-מדגמית, הוערכה באופן שיטתי ההשפעה הסיבתית של HT על ED. ניתוח MR מספק תובנות לגבי מנגנונים אטיולוגיים וערך אבחוני מוקדם פוטנציאלי, בעוד שהניתוח הביבליומטרי מזהה תורמים מרכזיים, חזיתות מחקר מתפתחות וכיוונים עתידיים בתחום המתפתח במהירות. על ידי שילוב מיפוי ביבליומטרי עם הסקה סיבתית גנטית, המחקר הנוכחי מציע מסגרת דו-פרספקטיבית: ניתוח ביבליומטרי מגדיר את נוף הידע, מזהה פערים במחקר ומייצר השערות לגבי הקשר בין HT–ED, בעוד ש-MR דו-דגמי מספק ראיות גנטיות עצמאיות לבדיקה פורמלית של ההשערה הסיבתית שעולה מהספרות התצפיתית.

Protocol

מחקר זה השתמש בנתונים זמינים לציבור ממאגר WOS (https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search) ולא כלל משתתפים אנושיים; לכן, לא נדרשה אישור אתי.

מקורות נתונים ואיסוף
מאגר Web of Science (WOS) הוא משאב מוכר ונפוץ למחקר מדעי וביבליומטרי. הוא כולל נתונים מכ-9,000 כתבי עת בעלי השפעה גבוהה ומעל 12,000 פרוטוקולים של כנסים אקדמיים, ומציעים ייצוג מקיף של מחקר גלובלי^{בתחומים} מדעיים, טכנולוגיים, רפואיים וקשורים^. מאגר נתונים זה נבחר לניתוח הביבליומטרי הנוכחי בשל תהליך בחירת כתבי העת הקפדני שלו, אינדוקס עקבי של ספרות איכותית עם ביקורת עמיתים, ואספקת נתוני ציטוטים מקיפים — כולל מקורות מצוטטים — החיוניים לניתוח ציטוטים משותף וקישור ביבליוגרפי בכלים כמו CiteSpace ו-VOSviewer.

כדי למזער את ההשפעה האפשרית של עדכוני מסד הנתונים על עקביות הרשומות, כל פעולות החיפוש והשליפה הושלמו בתוך יום אחד (20 בדצמבר 2025). אוסף הליבה של Web of Science נגיש באמצעות מנוי מוסדי דרך אוניברסיטת הרפואה הסינית של בייג'ינג באמצעות ממשק האינטרנט הסטנדרטי Clarivate. תקופת החיפוש כללה פרסומים מה-1 בינואר 2001 ועד ה-20 בדצמבר 2025. שנת 2001 נבחרה כנקודת ההתחלה משום שהיא מגיעה לאחר אישור פורץ הדרך של סילדנפיל ב-1998 והקמת מעכבי פוספודיאסטראז סוג 5 דרך הפה כטיפול קו ראשון ל-ED. מסגרת זמן זו מבטיחה כיסוי מקיף של עידן המחקר המודרני תוך החרגת מחקרים מוקדמים ופחות סטנדרטיים.

החיפוש בוצע באוסף הליבה של Web of Science באמצעות שדה Topic (TS), הכולל את הכותרת, התקציר, מילות המפתח של המחבר ו-Keywords Plus. כל אינדקסי הציטוטים באוסף הליבה (כלומר, SCI-Expanded, SSCI, A&HCI, CPCI-S, CPCI-SSH, ESCI, CCR-Expanded ו-IC) נכללו ללא הגבלות. כל הגדרות החיפוש ברירת המחדל של Clarivate נשמרו ללא שינוי, כולל מיפוי מונחים אוטומטי או הגדרות הרחבה. שאילתת החיפוש המלאה הוגדרה כך: TS = (יתר לחץ דם ו-(אימפוטנציה או "הפרעת זקפה")). רק מסמכים שסווגו כ"מאמר" או "ביקורת" נכללו. הרשומות שנשלפו יוצאו בפורמט טקסט פשוט, כאשר "רשומה מלאה ומקורות מצוטטים" נבחרו כתוכן הפלט. עקב מגבלת הייצוא של פלטפורמת Web of Science של 500 רשומות בכל אצווה, 1,661 הרשומות יוצאו בארבע מנות. מחזור 1 הכיל רשומות 1–500, באצווה 2 רשומות 501–1000, בסדרה 3 רשומות 1001–1500, ובסדרה 4 רשומות 1501–1661. לפני הניתוח, ארבעת קבצי הטקסט הפשוטים אוחדו למערך נתונים אחד באמצעות פונקציית הסרת כפילויות ומיזוג ב-CiteSpace (גרסה R6.1.3) (Data→Import/Export→Remove Duplicates), ובכך הסירו כל רשומות כפולות פוטנציאליות תוך שמירה על מערך הנתונים המלא לניתוח ביבליומטרי עתידי.

ניתוח ביבליומטרי ותוכנה
ניתוח ביבליומטרי בוצע באמצעות שילוב של ויזואליזציה מיוחדת וכלים סטטיסטיים.

CiteSpace (גרסה R6.1.3) היא אפליקציה מבוססת Java המשמשת באופן נרחב להמחשה וניתוח מגמות ודפוסים בספרות מדעית¹⁹. הוא פותח על ידי ד"ר צ'ן צ'אומיי בשנת 2004,²⁰²⁰. התוכנה הופעלה על מערכת Microsoft Windows 10 (64 ביט) עם Java Runtime Environment גרסה 8. בהתבסס על עקרונות של סיינטומטריקה, ניתוח נתונים והדמיית מידע, הוא חושף מבני ידע על ידי בחינת דפוסים, התפלגויות ויחסים בספרות. במחקר זה, CiteSpace שימש לאשכול מילות מפתח ולזיהוי פיצוצים. חלוקת הזמן נקבעה לשנה אחת לכל פרוסה לאורך התקופה 2001–2025. לבניית רשת וגיזום, השתמשו במדד g עם מקדם קנה מידה של k = 25. אשכולות מילות מפתח השתמשו באלגוריתם יחס לוגריתם-סבירות ליצירת תוויות אשכולות. לזיהוי מוקדי מחקר, בוצע זיהוי התפרצויות באמצעות ציטוטים כאשר מספר המצבים מוגדר ל-2, יחס ברירת מחדל של₁/a₀ = 2.0, ומשך התפרצות מינימלי של שנתיים. פרמטר הגמא הוגדר כ-1.04 לזיהוי פרצי מילות מפתח ו-0.97 לזיהוי פרץ ייחוס.

VOSviewer (גרסה 1.6.18) הוא כלי ניתוח ביבליומטרי שנועד למיפוי ידע והדמיה²¹. היא תומכת בגישות אנליטיות שונות, כולל ניתוח ספרות, ניתוח הופעות משותפות וקישור ביבליוגרפי. במחקר הנוכחי, VOSviewer שימש ליצירת ייצוגים חזותיים של מדינות/אזורים, מחברים, מוסדות, כתבי עת מצוטטים ומילות מפתח, וכן ליצירת מפות צפיפות. לוויזואליזציות אלו, הוחלו ספי הופעה מינימליים כדי לשמור על בהירות בייצוג הגרפי. בפרט, נקבע סף של לפחות פרסום אחד לניתוח מדינות/אזורים ומחברים, נקבע סף של לפחות 4 פרסומים למוסדות, סף של לפחות 2 פרסומים לכתבי עת, וסף של לפחות 6 הופעות לניתוח הופעות משותפות של מילות מפתח. לניתוחי ציטוטים משותפים (כתבי עת מצוטטים, מחברים מצוטטים משותפים, ומקורות מצוטטים), הוחל סף מינימלי של 10 ציטוטים. נורמליזציה של עוצמת אסוציאציה ברירת מחדל שימשה בכל בניית הרשת. לכל ניתוחי VOSviewer במחקר זה, כולל רשתות מחברים משותפים (מדינות/אזורים, מוסדות, מחברים), ניתוח ציטוט משותף בכתבי עת וניתוח הופעות משותפת של מילות מפתח, יושמה שיטת הספירה המלאה.

מחקר זה נועד לתאר מאפיינים מרכזיים של הספרות, כולל מדינות/אזורים, מוסדות, כתבי עת, מאמרים מצוטטים רבים, רשתות ציטוטים משותפים, ומילות מפתח נפוצות. בנוסף לביטויי שמות עצם שנלקחו מכותרות ותקצירים, מילות מפתח שסופקו בפרסומים נותחו גם הן כדי לזהות מגמות בהופעת מילות מפתח ודפוסי ציטוטים. מילות מפתח עם סף התרחשות מינימלי של 6 נכללו בניתוחי ההופעה המשותפת והאשכולות. לא בוצעה הסרה ידנית של מילות מפתח כדי למנוע הטיה סובייקטיבית; כל המונחים שעומדים בסף ההתרחשות נשמרו לניתוח אובייקטיבי. כל ההליכים האנליטיים אושרו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים כדי להבטיח דיוק ושחזוריות של פריסות הרשת ומדדי הציטוטים.

ניתוח MR
שיטת MR דו-מדגמית שימשה להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין HT ל-ED. גישה זו מבוססת על שלוש הנחות עיקריות: (1) הכלים הגנטיים קשורים באופן משמעותי לחשיפה (רלוונטיות); (2) הכלים אינם קשורים למשתנים מבלבלים המשפיעים על אסוציאציה בין חשיפה לתוצאה (עצמאות); ו-(3) הכלים משפיעים על התוצאה אך ורק דרך החשיפה (הגבלת הדרה).

סטטיסטיקות סיכום GWAS התקבלו מפלטפורמת IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/; ניגשה ב-20 בדצמבר 2025). לא נוצרה תמונת מצב נוספת של מסד הנתונים המקומי; שחזוריות נתמכת באמצעות שימוש במזהי GWAS יציבים, גרסאות של FinnGen וקוד ניתוח מאוחסן. הכלים הגנטיים ל-HT התקבלו ממאגר הנתונים FinnGen (FinnGen Biobank, גרסה 5; finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), שהוגדר כמחלות יתר לחץ דם ללא HT משנית, כולל 55,917 מקרים ו-162,837 ביקורים ממוצא אירופי (פיני). נתוני התוצאה של הפרעת אכילה התקבלו ממאגר הנתונים של FinnGen (גרסה 5; finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), הכולל 1,154 מקרים ו-94,024 ביקורת ממוצא אירופי. פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידיים (SNPs) הקשורים באופן משמעותי ל-HT בסף הגנום הרחב (P < 5 × 10⁻⁸) נבחרו לראשונה כמשתנים אינסטרומנטליים מועמדים. לאחר מכן יושם אי-שיווי משקל קישור (LD) כדי להוציא וריאנטים מתואמים, תוך שימוש בסף של r² < 0.001 וחלון התגבשות של 10,000 קילובייט. כדי להפחית את האפשרות להטיית מכשיר חלש, חושבה הסטטיסטיקה של F עבור כל SNP שנשאר באמצעות נוסחת יחס וולד: F = (חשיפה β / חשיפה ל-SE)², כאשר _חשיפה β_וחשיפה ל-SE מייצגות את אומדן האסוציאציה SNP–HT ואת השגיאה התקנית שלה, בהתאמה. רק וריאנטים עם F > 10 נכללו בניתוח הסופי של ה-MR.

כדי למזער השפעות מבלבלות, המשתנים האינסטרומנטליים שנשמרו הוערכו באמצעות LDtrait (LDlink) לזיהוי קשרים מדווחים עם עישון וצריכת אלכוהול; לא נדרשו כלים להחריג על בסיס זה (טבלה משלימה 1). הרמוניזציה של נתוני חשיפה ותוצאה בוצעה באמצעות פונקציית ה-harmonise_data() בחבילת TwoSampleMR (גרסה 0.6.2), אשר יישרה את אללי ההשפעה בין מערכי נתונים, הסיקה את כיוון הגדילים עבור SNPs פלינדרומיים בהתבסס על תדירות האללים (תדירות אללים מינורית < 0.3), והחריגה SNPs פלינדרומיים עם יישור עמום.

שיטת המשקל ההפוכה לשונות (IVW) שימשה כגישה האנליטית העיקרית, בעוד ששיטות MR–Egger, חציון משוקלל ושיטות מבוססות מצב שימשו כניתוחים משלימים. הערכת IVW העיקרית חושבה באמצעות מודל השפעות אקראיות מכפיליות שיושם בפונקציית mr_ivw() של חבילת TwoSampleMR עם פרמטרים ברירת מחדל. גדלי ההשפעה הובאו לידי ביטוי כיחסי סיכויים (ORs) עם רווחי ביטחון של 95% (CIs) לאחר האקספוננציה של מקדמי בטא. ניתוח MR-PRESSO בוצע להערכת פליאוטרופיה אופקית דרך הבדיקה הגלובלית ולזיהוי חריגים פוטנציאליים; מבחן העיוות הוחל כאשר זוהו חריגים. נעשה שימוש בסף מובהקות של P < 0.05. לא הוצאו SNPs לפני הניתוח הסופי, שכן MR-PRESSO לא זוהו חריגים. התוצאות הוצגו באמצעות גרפים של יער, גרף משפך, גרפים של פיזור וניתוחים של 'השארת אחד בחוץ'. הקוד האנליטי זמין לציבור ב-GitHub, גרסה 1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0, ומבטיח שחזוריות של גרסת הניתוח המדויקת ששימשה במחקר זה.

Results

תוצאות ניתוח ביבליומטרי
מגמות הזמן בפרסומים ובציטוטים:
תפוקת הפרסום השנתית משמשת כאינדיקטור מרכזי להתפתחות מחקר, ובמידה מסוימת משקפת את התקדמות הידע בתחום מסוים. נכון ל-20 בדצמבר 2025, זוהו בסך הכל 1,661 פרסומים הקשורים לבעיות זקפה הקשורה לשיטה בבסיס הנתונים Web of Science (איור 1). החלוקה השנתית של מאמרים שפורסמו מוצגת באיור 2.

איור 1. תרשים זרימה של תהליך חיפוש הספרות ובחירת המחקר. החיפוש הראשוני במאגר Web of Science זיהה 1,777 רשומות. רשומות הוצאו על בסיס סוג הפרסום, כולל ביקורות ספרים (N = 56), חומרי עריכה (N = 27), מאמרי כנס (N = 11), פריטים מקוונים שפורסמו (N = 10), סיכומי כנסים (N = 5) ומכתבים (N = 7). לאחר הסינון, נכללו 1,493 מאמרים ו-168 סקירות לניתוח ביבליומטרי והדמיה, כולל מדינות/אזורים, ארגונים, מחברים, כתבי עת, מקורות ומילות מפתח. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 2. מגמות פרסום שנתיות עולמיות בנושא הפרעות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם בין 2005 ל-2025. מספר הפרסומים בשנה מוצג, כאשר ציר ה-x מייצג את השנה וציר ה-y מציין את מספר הפרסומים. הקו המקווקו משקף את המגמה הכוללת, עם מקדם קביעה (R² = 0.7538). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח של המדינות/האזורים היצרניים ביותר:
בסך הכל 108 מדינות/אזורים פרסמו מאמרים רלוונטיים בתחום זה. עשר המדינות המובילות שתרמו לפרסומים בנושא חינוך הקשור ל-HT היו ארצות הברית (342 פרסומים), אנגליה (129), איטליה (100), ברזיל (98), ספרד (90), הודו (82), אוסטרליה (66), טורקיה (66), צרפת (56) וקנדה (55) (איור 3, טבלה 1). לארצות הברית היו המספר הגבוה ביותר של פרסומים, את מספר הציטוטים הגבוה ביותר (7,299), וכוח קישור של 118.

איור 3. הפצה עולמית של פרסומים על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם לפי מדינה. המפה מציגה את תפוקת הפרסום של כל מדינה, עם תוויות מספריות המציינות את מספר הפרסומים. עוצמת הצבע מתאימה לנפח הפרסום, כאשר גוונים כהים מייצגים תפוקה גבוהה יותר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

דרגה	קאנטרי	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	חוזק הקישור הכולל
1	ארה"ב	342	7299	118
2	אנגליה	129	2630	104
3	איטליה	100	2105	57
4	ברזיל	98	1007	21
5	ספרד	90	604	42
6	הודו	82	470	32
7	אוסטרליה	66	1677	52
8	טורקיה	66	424	15
9	צרפת	56	230	26
10	קנדה	55	1871	52

טבלה 1: עשר המדינות המובילות התורמות למחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. מדינות מדורגות לפי תפוקת פרסום. "לא. "של פרסומים" מתייחס למספר הכולל של המאמרים שהופקו על ידי כל מדינה. "לא. של ציטוטים" מציין את מספר הציטוטים המצטבר, ו"עוצמת הקישור הכוללת" מציין את רמת שיתוף הפעולה בין המדינות.

מבחינת מספר הציטוטים, עשר המדינות המובילות היו ארצות הברית (7,299), אנגליה (2,630), איטליה (2,105), קנדה (1,871), אוסטרליה (1,677), ברזיל (1,007), ספרד (604), גרמניה (564), דרום קוריאה (559) ויפן (559) (טבלה 2). תוצאות אלו מצביעות על כך שלמדינות אלו יש השפעה חזקה בתחום הפרעת האכילה הקשורה ל-HT. ניתוח שיתוף פעולה הראה כי ארצות הברית (24,943), איטליה (6,975), אנגליה (6,692), קנדה (5,196), גרמניה (4,443) וסין (2,533) קיימו שיתוף פעולה נרחב עם מדינות אחרות. עם זאת, שיתוף הפעולה בין מדינות אחרות היה יחסית חלש יותר (איור 4). הדומיננטיות של ארצות הברית בנפח פרסומים ובהשפעה על ציטוטים משקפת את ההשקעה ארוכת השנים שלה במחקר ברפואה מינית ואת מנהיגותה באפידמיולוגיה קרדיווסקולרית.

דרגה	קאנטרי	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	חוזק הקישור הכולל
1	ארה"ב	342	7299	118
2	אנגליה	129	2630	104
3	איטליה	100	2105	57
4	קנדה	55	1871	52
5	אוסטרליה	66	1677	52
6	ברזיל	98	1007	21
7	ספרד	90	604	42
8	גרמניה	54	564	25
9	דרום קוריאה	31	559	24
10	יפן	22	559	16

טבלה 2: עשר המדינות המובילות מדורגות לפי ספירת ציטוטים במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. המדינות מסודרות לפי סך הציטוטים. "לא. "של פרסומים" מייצג את מספר המאמרים שפורסמו על ידי כל מדינה. "לא. של ציטוטים" מציין את סך כל הציטוטים, ו"עוצמת הקישור הכוללת" משקף את מידת שיתוף הפעולה בין מדינות.

איור 4. רשת הופעות משותפת של מדינות/אזורים במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. צמתים מייצגים מדינות או אזורים, כאשר צמתים גדולים יותר מצביעים על מספר גבוה יותר של פרסומים. קווי חיבור מסמנים שיתופי פעולה בין מדינות, כאשר קווים עבים יותר מעידים על יחסי שיתוף פעולה חזקים יותר. צבעים שונים מציינים אשכולות שיתוף פעולה מובחנים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

תרומות של ארגונים מובילים:
בסך הכול 2,172 מוסדות תרמו לפרסומים הקשורים להפרעת אכילה הקשורה ל-HT. עשרת הארגונים המובילים שתרמו לתחום זה היו: אוניברסיטת סאו פאולו (14 פרסומים), פייזר בע"מ (12), אוניברסיטת סידני (11), אוניברסיטת קולומביה (10), אוניברסיטת קולומביה הבריטית (10), אוניברסיטת מילאנו (10), קרן אוסוולדו קרוז (9), אוניברסיטת מישיגן (9), אוניברסיטת קולג' לונדון (9) ואוניברסיטת ווטרלו (8) (טבלה 3).

דרגה	ארגון	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	חוזק הקישור הכולל
1	אוניברסיטת סאו פאולו	14	180	2
2	פייזר בע"מ.	12	1000	19
3	אוניברסיטת סידני	11	129	6
4	אוניברסיטת קולומביה	10	461	9
5	אוניברסיטת קולומביה הבריטית	10	482	5
6	אוניברסיטת מילאנו	10	76	3
7	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
8	אוניברסיטת מישיגן	9	212	4
9	יוניברסיטי קולג' לונדון	9	674	2
10	אוניברסיטת ווטרלו	8	779	9

טבלה 3: עשרת המוסדות המובילים התורמים למחקר על הפרעות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. המוסדות מדורגים לפי תפוקת פרסום. "לא. "של פרסומים" מציין את סך כל המאמרים מכל מוסד. "לא. של ציטוטים" מייצג את סך כל הציטוטים, ו"עוצמת הקישור הכוללת" משקף שיתוף פעולה בין מוסדות.

מבין מוסדות אלו, אוניברסיטת סאו פאולו הציגה את מספר הפרסומים הגבוה ביותר (14), בעוד שפייזר הציגה את עוצמת הקישור הכוללת הגבוהה ביותר (19) ואת מספר הציטוטים הגבוה ביותר (1,000). מבחינת מספר הציטוטים, המוסדות המובילים היו פייזר בע"מ (1,000), אוניברסיטת ווטרלו (779), אוניברסיטת שיקגו (720), אוניברסיטת קולג' לונדון (674), אוניברסיטת נורת'ווסטרן (603), אוניברסיטת קולומביה הבריטית (482), אוניברסיטת קולומביה (461), אוניברסיטת בוסטון (380), קרן אוסוולדו קרוז (371), ואוניברסיטת ספיינצה ברומא (358) (טבלה 4).

דרגה	ארגון	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	חוזק הקישור הכולל
1	פייזר בע"מ.	12	1000	19
2	אוניברסיטת ווטרלו	8	779	5
3	אוניברסיטת שיקגו	5	720	9
4	יוניברסיטי קולג' לונדון	9	674	2
5	אוניברסיטת נורת'ווסטרן	6	603	1
6	אוניברסיטת קולומביה הבריטית	10	482	5
7	אוניברסיטת קולומביה	10	461	9
8	אוניברסיטת בוסטון	7	380	6
9	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
10	אוניברסיטת סאפיינצה ברומא	7	358	3

טבלה 4: עשרת המוסדות המובילים מדורגים לפי ספירת ציטוטים במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. המוסדות רשומים לפי סך הציטוטים. "לא. "של פרסומים" מתייחס למספר המאמרים שפורסמו על ידי כל מוסד. "לא. של ציטוטים" מציין את סך כל הציטוטים, ו"עוצמת הקישור הכוללת" מייצג את היקף שיתוף הפעולה המוסדי.

ניתוח שיתופי פעולה הראה כי Pfizer Inc., Fundação Oswaldo Cruz ואוניברסיטת צפון קרוליינה היו מרכזיים בשותפויות מוסדיות. עם זאת, רוב המוסדות היו מפוצלים וחסרו שיתופי פעולה חזקים (איור 5). הבולטות של פייזר בע"מ במדדי הציטוטים משקפת לא רק את תפקידה המסחרי בפיתוח סילדנאפיל, אלא גם את חסותה הנרחבת לניסויים קליניים לאחר השיווק ולמחקרים שיזמו חוקרים, אשר יצרו ראיות יסוד על בטיחות ויעילות הלב וכלי הדם של מעכבי פוספודיאסטראז סוג 5 אצל חולי HT.

איור 5. רשת הופעות משותפת של מוסדות המעורבים במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. הצמתים מתאימים למוסדות, כאשר גודל הצומת משקף את נפח הפרסום. קווים בין צמתים מייצגים שיתופי פעולה מוסדיים, כאשר קווים עבים יותר מצביעים על חיבורים חזקים יותר. צבעים מבדילים בין אשכולות שיתוף פעולה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח של מחברים ומחברים שצוטטו במשותף:
ניתוח הופעות משותפות משמש לזיהוי מחברים משפיעים בתחום ולהערכת מידת שיתוף הפעולה ביניהם. לעומת זאת, ניתוח ציטוט משותף מתאר את הקשר בין שני מחברים או פרסומים בהתבסס על תדירות ציטוטם יחד במחקרים מאוחרים יותר. בסך הכל זוהו 40,281 מחברים במחקר זה. ביניהם, פייקס, א. (7 פרסומים) וגרלט, א. (7 פרסומים) רשמו את מספר הפרסומים הגבוה ביותר, אחריהם קולסון, מ.ה. (6), קוזין, ב. (6), הויגס, א. (6), פונצי, לורה (5), פלאגרוסי, מאורו (5), פיקארדי, אנג'לו (5), ביונדי, מסימו (5), וקופר איאנד. (4) (טבלה 5). פונג, ג'פרי ט. והמונד, דיוויד הפגינו שיתוף פעולה חזק, ויצרו שתי קבוצות נפרדות של מחברים (איור 6). עם זאת, שיתוף הפעולה בין מחברים אחרים היה מוגבל, ותחום המחקר נראה מפוצל יחסית.

דרגה	מחבר	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	חוזק הקישור הכולל
1	פייקס, א.	7	29	25
2	גרלט, אני.	7	29	25
3	קולסון, מ.ה.	6	27	24
4	קוזין, ב.	6	27	24
5	היוגס, א.	6	27	24
6	פונצי, לורה	5	55	15
7	פלאגרוסי, מאורו	5	55	15
8	פיקרדי, אנג'לו	5	55	15
9	ביונדי, מסימו	5	55	13
10	קופר, לנד.	4	18	8

טבלה 5: עשרת המחברים המובילים מדורגים לפי תפוקת פרסום במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. "לא. של פרסומים" מציין את מספר המאמרים שנכתבו על ידי כל פרט. "לא. של ציטוטים" מייצג את סך כל הציטוטים, ו"עוצמת הקישור הכוללת" משקף שיתוף פעולה בין מחברים.

איור 6. רשת הופעות משותפת של מחברים במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. צמתים מייצגים מחברים, כאשר צמתים גדולים יותר מצביעים על תפוקת פרסום גבוהה יותר. קישורים בין צמתים משקפים יחסי שיתוף פעולה, כאשר קווים עבים מייצגים שיתוף פעולה תכוף יותר. צבע הצומת מציין את שנת הפרסום. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח ציטוט משותף הראה כי רוזן, ר.ס. (235), פלדמן, ה.א. (201), קורונה, ג. (110), לאומן, א.או. (105), שבסיג, ר. (90), מונטורסי, פ. (84), אספוזיטו, ק. (80), דרולר, מ.ג'. (79), גולדשטיין, א. (78), ולו, ט.פ. (70) היו בעלי מספר הציטוטים המשותפים הגבוה ביותר (טבלה 6). תוצאות אלו מצביעות על כך שמחברים אלו ממלאים תפקיד חשוב בתחום המחקר הזה.

דרגה	מחבר	לא. של ציטוטים משותפים	חוזק הקישור הכולל
1	רוזן, ר.ס.	235	2052
2	פלדמן, ה.א.	201	1901
3	קורונה, ג'.	110	1280
4	לאומן, א.או.	105	1027
5	שבת, ר.	90	1035
6	מונטורסי, פ.	84	977
7	אספוזיטו, ק.	80	1530
8	דרולר, מ.ג'.	79	772
9	גולדשטיין, אני.	78	946
10	לו, טי.אף.	70	651

טבלה 6: עשרת המחברים המובילים המדורגים לפי תדירות ציטוט משותף במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. "לא. "של ציטוטים משותפים" מתייחס למספר הפעמים שסופר מצוטט לצד אחרים. "חוזק הקישור הכולל" מציין את חוזק יחסי הציטוט המשותפים בין המחברים.

הפצת כתבי עת:
כל המאמרים שנבחרו פורסמו ב-1,099 כתבי עת. עשרת כתבי העת הפוריים ביותר היו Journal of Sexual Medicine (36 פרסומים), International Journal of Impotence Research (32), Archivio Italiano di Urologia e Andrologia (20), Cureus Journal of Medical Science (20), American Journal of Men's Health (17), Sexologies (15), Journal of Men's Health (12), Turkish Journal of Urology (11), Ciência & Saúde Coletiva (11), וכתב העת לאורולוגיה קלינית (10) (טבלה 7, איור 7).

דרגה	מקור	לא. של פרסומים	לא. מספר ציטוטים	IF/JCR (2022)	חוזק הקישור הכולל
1	כתב העת לרפואה מינית	36	1627	3.3/Q1	36
2	כתב העת הבינלאומי למחקר אימפוטנציה	32	857	2.5/Q2	25
3	הארכיון האיטלקי של אורולוגיה ואנדרולוגיה	20	152	1.3/Q3	5
4	כתב העת למדעי הרפואה של קוראוס	20	85	1.3/Q2	5
5	כתב העת האמריקאי לבריאות גברים	17	169	2.4/Q2	5
6	סקסולוגיות	15	54	0.855/Q4	9
7	כתב העת לבריאות הגבר	12	39	0.6/Q4	8
8	כתב העת הטורקי לאורולוגיה	11	92	1.1/Q3	4
9	סיינסיה & סאודה קולטיבה	11	124	1.2/Q4	1
10	כתב העת לאורולוגיה קלינית	10	8	0.5/Q4	2

טבלה 7: עשרת כתבי העת המובילים המדורגים לפי תפוקת פרסומים במחקר על תפקוד זקפה הקשור ליתר לחץ דם. "לא. של פרסומים" מציין את מספר המאמרים שפורסמו בכל כתב עת. "לא. של ציטוטים" מייצג את סך ספירת הציטוטים. "IF/JCR (2022)" מציין את מדד ההשפעה של כתב העת ואת דירוג הרבעון של דוחות ציטוט כתב העת. "עוצמת הקישור הכוללת" משקפת יחסי ציטוט בין כתבי עת.

איור 7: רשת הופעות משותפת של כתבי עת מצוטטים במחקר תפקוד מיני הקשור ליתר לחץ דם. צמתים מייצגים כתבי עת, כאשר גודל הצומת תואם לתדירות הציטוט. הקווים מציינים יחסי ציטוט משותף, כאשר קווים עבים יותר מייצגים אסוציאציות חזקות יותר. צבעים שונים מציינים אשכולות יומנים שונים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח ציטוט משותף בכתבי עת זיהה 28,612 כתבי עת מצוטטים משותפים. עשרת כתבי העת המשותפים המובילים היו Journal of Sexual Medicine (1,511), Journal of Urology (1,385), International Journal of Impotence Research (1,161), Urology (761), European Urology (567), Journal of the American Medical Association (449), BJU International (442), New England Journal of Medicine (371), Diabetes Care (297) ו-The Lancet (291) (טבלה 8)). כתב העת לרפואה מינית וכתב העת הבינלאומי למחקר אימפוטנציה משמשים כפלטפורמות ההפצה העיקריות בתחום מחקר זה. הדגש הכפול שלהם על רפואה מינית ואורולוגיה משקף את אופיו הרב-תחומי של התחום, הכולל ביולוגיה וסקולרית, אנדוקרינולוגיה ופרמקולוגיה קלינית. הציון הגבוה של כתבי עת רפואיים כלליים כמו JAMA, The Lancet ו-The New England Journal of Medicine מצביע עוד יותר על כך שמחקרים קרדיווסקולריים ומטבוליים פורצי דרך מספקים ראיות הקשריות קריטיות לספרות המיוחדת הזו.

דרגה	מקור	ציטוטים משותפים	חוזק הקישור הכולל
1	כתב העת לרפואה מינית	1511	47196
2	כתב העת לאורולוגיה	1385	38007
3	כתב העת הבינלאומי למחקר אימפוטנציה	1161	34534
4	אורולוגיה	761	23859
5	אורולוגיה אירופית	567	19648
6	כתב העת של האגודה הרפואית האמריקאית	449	14936
7	BJU אינטרנשיונל	442	14019
8	כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד	371	13740
9	טיפול בסוכרת	297	12529
10	הלנסט	291	8687

טבלה 8: עשרת כתבי העת המשותפים המובילים במחקר על בעיות זקפה הקשורה ליתר לחץ דם. כתבי עת מדורגים לפי תדירות ציטוט משותף. "ציטוטים משותפים" מציין באיזו תדירות כתבי עת מצוטטים יחד. "עוצמת הקישור הכוללת" מייצגת את חוזק יחסי הציטוט המשותפים בין כתבי עת.

ניתוח של ספרות מצוטטת רבות וספרות מצוטטת במשותף:
זוהו בסך הכול 1,661 הפניות. הפניות עם יותר מ-200 ציטוטים כללו את המונד (2006), מאצה (2020), אמרל (2008), מאיורינו (2014), פישר (2005) וניקולוסי (2005) (טבלה 9). בנוסף, זוהו 15 מקורות עם פרצי ציטוט חזקים. שלושת ההתייחסויות עם עוצמת הפיצוץ הגבוהה ביותר היו ניקולוסי א' (2003), מרטין-מוראלס א' (2001), ורוזן ר.סי. (2004) (איור 8).

דרגה	פרסום	לא. מספר ציטוטים	לא. של קישורים
1	המונד (2006)	430	9
2	מאצה (2020)	324	0
3	אמרל (2008)	281	0
4	מאיורינו (2014)	257	10
5	פישר (2005)	255	10
6	ניקולוסי (2005)	235	6
7	סיהפוש (2006)	188	3
8	אוליף (2005)	173	11
9	לאומן (2009)	173	3
10	לאומן (2007)	172	5

טבלה 9: עשרת המקורות המובילים המדורגים לפי ספירת ציטוטים במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. "לא. של ציטוטים" מציין את סך כל הציטוטים עבור כל הפניה. "לא. של קישורים" משקף את מספר הקשרים עם מקורות אחרים.

איור 8. 15 המקורות המובילים המציגים את ההתפרצויות החזקות ביותר במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. האיור מציג רפרנסים עם עוצמת הפיצוץ הגבוהה ביותר לאורך זמן. כל שורה מתאימה להפניה מסוימת, והציר הזמן ממחיש את תקופת פעילות הציטוט שלה. מקטעים אדומים מציינים מרווחים של תדירות ציטוט מוגברת, בעוד שהבסיס מייצג את משך הניתוח המלא. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ניתוח מילות מפתח:
ניתוח הופעות משותפת ומילות מפתח שימשו לזיהוי מגמות בנושאי מחקר לאורך זמן ולזיהוי מוקדי מחקר. זוהו בסך הכל 6,273 מילות מפתח. מילות המפתח הנפוצות ביותר היו בעיות זקפה (987 מקרים), גברים (376), יתר לחץ דם (376), שכיחות (361), גורם סיכון (255), סילדנפיל (209), תפקוד מיני לקוי (198), חנקן תחמוצת (158), תסמונת מטבולית (144) ותפקוד לקוי אנדותליאלי (141) (טבלה 10, איור 9). לאחר ניתוח אשכולות, 15 מילות המפתח המובילות עם פרצי הציטוט החזקים ביותר כללו אפידמיולוגיה (5.15), סרטן הערמונית (3.85), כפול-סמיות (3.54), מחלות (3.96), אוכלוסייה (4.07), חיים (3.33), יתר לחץ דם (3.97), תותבת פין (3.51), תסמיני דרכי השתן (3.22), ארצות הברית (3.77), שינויי אקלים (5.26), בריאות הנפש (5.22), מודל (3.23), מעכב (3.79) ובריאות מינית (3.44) (איור 10). נוכחותם של מונחים שנראים לא קשורים כמו "שינויי אקלים" עשויה לשקף מחקרים מתפתחים על גורמים סביבתיים לבריאות לב וכלי דם ומינית, ולא רלוונטיות ישירה לבעיות זקפה הקשורה לשיטה הורמית.

דרגה	מילת מפתח	לא. של הופעות	חוזק הקישור הכולל
1	תפקוד לקוי של זקפה	987	5254
2	גברים	376	2349
3	יתר לחץ דם	376	2235
4	שכיחות	361	2308
5	גורם סיכון	255	1665
6	סילדנפיל	209	1193
7	תפקוד מיני לקוי	198	1322
8	תחמוצת חנקן	158	812
9	תסמונת מטבולית	144	901
10	תפקוד לקוי של האנדותל	141	870

טבלה 10: עשרת מילות המפתח המובילות במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. מילות מפתח מדורגות לפי תדירות ההתרחשות. "לא. of occurs" מציין באיזו תדירות מופיעה כל מילת מפתח. "עוצמת הקישור הכוללת" משקפת את חוזק יחסי ההופעה המשולבת בין מילות מפתח.

איור 9. ניתוח מילות מפתח במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. (א ) רשת הופעה משותפת במילות מפתח, שבה גודל הצומת מציין תדירות הופעה, עובי הקו משקף את עוצמת ההופעה המשותפת, וצבעים מייצגים אשכולות שונים. (B) מיפוי צפיפות מילות מפתח, שבו עוצמת הצבע מתאימה לתדירות מילות המפתח. (ג) מפת אשכולות מילות מפתח המציגה 10 קטגוריות מילות מפתח, עם בלוקים צבעוניים מובחנים המצביעים על אשכולות שונים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 10. 15 מילות המפתח המובילות עם פרצי הציטוט הבולטים ביותר במחקר על בעיות זקפה הקשורות ליתר לחץ דם. התרשים ממחיש מילות מפתח עם עוצמת ההתפרצות הגבוהה ביותר לאורך זמן. כל שורה מייצגת מילת מפתח, עם עמודות המציגות את השנה, עוצמת הפיצוץ, ואת תחילת וסוף תקופת הפרץ. ציר הזמן (2005–2025) מציין את תקופת הניתוח, כאשר מקטעים אדומים מסמנים מרווחים של תדירות מילות מפתח מוגברת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

תוצאות MR
בנתוני החשיפה (יתר לחץ דם, FinnGen: finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), המשתנים האינסטרומנטליים שהושגו באמצעות סף של P < 5 × 10⁻⁸ וגיזום די-שווי משקל קישורי התפזרו על פני מספר כרומוזומים (איור 11A). שיאי האסוציאציה הגנומיים המתאימים היו מובחנים (איור 11B), מה שמעיד שלמשתנים הכלים היו עוצמה מספקת ומקורות מגוונים. לאחר התאמה עם נתוני התוצאה (לקוי זקפה, FinnGen: finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), הנתונים נכללו בניתוח MR דו-מדגמי. בשימוש ב-61 SNPs כמשתנים אינסטרומנטליים, ניתוח השונות ההפוכה הצביע על קשר חיובי בין אחריות גנטית לחיזוי להורמה לבין הסיכון ל-ED (OR = 1.181, רווח בר-סמך 95%: 1.003–1.391, P = 0.046). שיטת החציון המשוקלל הראתה כיוון השפעה דומה אך לא מובהק (OR = 1.123, רווח בר-סמך 95%: 0.889–1.420, P = 0.331), בעוד שרגרסיית MR-Egger לא תמכה באסוציאציה מובהקת (OR = 0.759, רווח בר-סמך 95%: 0.448–1.286, P = 0.309). ניתוחי המצב הפשוט והמשוקלל היו גם הם לא מובהקים, עם OR של 1.058 (רווח בר-סמך 95%: 0.618–1.811, P = 0.837) ו-1.098 (רווח בר-סמך 95%: 0.679–1.774, P = 0.704), בהתאמה. לא זוהתה הטרוגניות משמעותית (IVW Q = 52.10, P = 0.756; MR-Egger Q = 49.11, P = 0.817), ויירוט MR-Egger לא הצביע על פליאוטרופיה כיוונית חזקה (יירוט = 0.037, P = 0.089). חבילת זיהוי הפליאוטרופיה לא זיהתה SNPים חריגים. הכלים שנותרו הראו חוזק מספק; הסטטיסטיקה הממוצעת והחציונית של F היו 50.79 ו-40.88, בהתאמה, וכל המכשירים הציגו סטטיסטיקות F > 10.

איור 11. ניתוח רנדומיזציה מנדלית הבודק את הקשר הסיבתי בין יתר לחץ דם לבעיות זקפה. (א ) התפלגות כרומוזומלית של משתנים אינסטרומנטליים. (B) תוצאות אסוציאציה גנומית רחבה ליתר לחץ דם. (ג) גרף פיזור המציג הערכות אפקט סיבתי שהתקבלו משיטות אקראיות מנדליות שונות. (D) תרשים משפך המשמש להערכת הטיה פוטנציאלית והטרוגניות. (ה) ניתוח השארת אחד החוצה שמעריך את השפעת משתנים אינסטרומנטליים בודדים על ההערכה הכוללת. (ו) תרשים יער המציג הערכות אפקט למשתנים אינסטרומנטליים בודדים יחד עם ההערכה המשולבת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

ההשפעה הסיבתית של HT על הפרעת אכילה הייתה חיובית ומובהקת סטטיסטית. בגרף הפיזור, הקו המותאם ב-IVW הראה שיפוע חיובי ברור וממוקם מעל הערך האפס. הכיוון והגודל של המדרונות שנגזרו משיטות MR–Egger, חציון משוקלל ושיטות מבוססות מצב היו תואמים לאלו של שיטת IVW (איור 11C), מה שמעיד על תוצאות עקביות בגישות אנליטיות שונות. תרשים היער של SNP יחיד הראה שרוב הלוקוסים היו בעלי הערכות השפעה חיובית. הערכת האפקט המשותף הייתה ממוקמת מימין לאפס, וטווח האמון שלה לא חצה את האפס (איור 11F).

ניתוחי רגישות תמכו בממצאים אלו. ניתוח השארת אחד בחוץ הראה שהסרת משתנים אינסטרומנטליים בודדים לא שינתה באופן מהותי את ההשפעה הכוללת, והמגמה החיובית נשארה עקבית (איור 11E). תרשים המשפך היה סימטרי בערך, וקווי IVW ו-MR–Egger היו ממורכזים בתוך ההתפלגות (איור 11D), מה שמעיד על חוסר עדות לפליאוטרופיה כיוונית. בשילוב עם יירוט MR–אגר ותוצאות בדיקת Q של קוקרן, לא נצפו הטיה או הטרוגניות משמעותית. בסך הכול, ממצאים אלו מצביעים על קשר סיבתי חיובי חזק בין HT לסיכון מוגבר ל-ED.

הצהרת זמינות נתונים:
הנתונים הביבליומטריים התומכים במחקר זה נאספו מאוסף הליבה של Web of Science (https://www.webofscience.com/) וניתן לגשת אליהם על ידי שחזור אסטרטגיית החיפוש המתוארת בסעיף השיטות. סטטיסטיקות הסיכום של GWAS המשמשות לניתוח האקראיות המנדלי זמינות לציבור דרך פלטפורמת IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). מערך הנתונים של החשיפה (finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE) ומערך התוצאה (finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION) התקבלו מבנק הביולוגי של FinnGen (גרסה 5). הקוד האנליטי זמין לציבור ב-GitHub, גרסה 1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0.

טבלה משלימה 1. רשימת פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידיים (SNPs) אינסטרומנטליים שנכללו בניתוח האקרונות של מנדל ומצב ההערכה שלהם. טבלה זו מסכמת את כל SNPs שנבחרו כמשתנים אינסטרומנטליים ליתר לחץ דם בניתוח האקראי המנדלי הדו-מדגימי. עבור כל SNP, המצב המתאים מציין האם הוא נשמר לאחר הליכי איסור וסקר בהפרעת שיווי משקל קישור (LD). לא הוצאו SNPs על בסיס הערכת LDtrait (LDlink) לקשר עם גורמים מבלבלים פוטנציאליים (למשל, עישון או צריכת אלכוהול) בצינור האנליטי הסופי. ניתנות הערות לווריאנטים ספציפיים שבהם ספרות קודמת דיווחה על אינטראקציות גנטיות-סביבתיות פוטנציאליות או קשרים הקשריים; ה-SNPים הללו נשמרו אך יש לפרש אותם בזהירות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

Discussion

על ידי מתן סקירה מקיפה ושיטתית של נושאי המחקר, המגמות והנוף הגלובלי של זקפה הקשורה לשיטה הורמית, מחקר זה מציע הבנה מהירה וראשונית של התחום. בהקשר של עידן הביג דאטה, חשוב יותר ויותר שחוקרים יכירו במסלול ההתפתחות של תחומי המחקר שלהם. בהשוואה לסקירות שיטתיות או מטא-אנליזות, ניתוח ביבליומטרי מיישם כלי ויזואליזציה מיוחדים להערכת ספרות קיימת באופן מקיף, ומאפשר זיהוי אינטואיטיבי של מגמות מחקר וחיזוי מוקדי חום עתידיים²¹. גישה אנליטית זו מאפשרת הערכה כמותית של תוצרי המחקר ומקלה על זיהוי מבני ידע וכיוונים מתפתחים. לכן, ניתוח ביבליומטרי מספק מסגרת מתודולוגית חשובה להערכת התפתחות תחומים מדעיים. למיטב ידיעתנו, מחקר זה מייצג את הניסיון הראשון לסכם באופן שיטתי את מחקרי הפרעת אכילה הקשורים ל-HT ב-20 השנים האחרונות באמצעות טכניקות ביבליומטריות, ובכך מספק סקירה מקיפה של התחום המתפתח במהירות.

מנקודת מבט של מדינות/אזורים ומוסדות, ארצות הברית הראתה מספר גבוה משמעותית של פרסומים וספירת ציטוטים בהשוואה למדינות אחרות, מה שמעיד על תפקידה הדומיננטי בתחום זה. רוב המוסדות התורמים המובילים ממוקמים באירופה ובארצות הברית, בעוד שפחות תרומות מגיעות מאזורים אחרים. שיתוף הפעולה בין המוסדות נראה מוגבל, כאשר קבוצות מחקר רבות פועלות באופן עצמאי ולא בתוך רשתות גלובליות משולבות. פיצול זה מצביע על מקום משמעותי לשיפור בשיתוף פעולה בינלאומי. חיזוק התקשורת ושיתוף הפעולה בין צוותי מחקר גלובליים, במיוחד בשילוב מדינות ומוסדות באסיה ובאזורים אחרים שאינם מיוצגים מספיק, עשוי לתרום לפיתוח מאוזן יותר ולקדם תוצאות מחקר איכותיות. ניתוח של מחברים ומקורות הראה ש-Faix, A. הציג את תפוקת הפרסומים הגבוהה ביותר, בעוד שרוזן, R.C. היה עם מספר הציטוטים המשותפים הגבוה ביותר, מה שמשקף השפעה אקדמית חזקה. מחברים נוספים, בהם גרלט, א. וקולסון, מ.ה., תופסים גם הם תפקידים חשובים במחקר זקפה הקשור לשיטה הורמית. מחקריו של פייקס, א. מתמקדים בעיקר בהיבטים קליניים של ED ^22,23,24, בעוד שעבודתו של רוזן, ר.ק. עוסקת בעיקר במחקרים קליניים ומבוססי ספרות 25,26,27. בנוסף, כתב העת לרפואה מינית פרסם את מספר המאמרים הגדול ביותר בתחום זה, מה שמעיד על תפקידו המרכזי כפלטפורמת הפצה מרכזית. בסך הכול, הספרות משקפת צמיחה מתמשכת ורמת תפוקה מדעית גבוהה.

באמצעות ניתוח מדדים ביבליומטריים, כולל הופעה משותפת של מילות מפתח, אשכולות וזיהוי התפרצויות, זיהה מחקר זה נושאי מחקר מרכזיים ומוקדי חמות בבעיות זקפה הקשורות לשיטה הורמית. אלה כוללים אימפוטנציה, סילדנאפיל דרך הפה, ורדנפיל, בטיחות, חנקן חנקן שנשאף, מדד בינלאומי, מנבאים, היפוגונדיזם מאוחר, טסטוסטרון, השמנת יתר, לחץ חמצוני ומעכבי פוספודיאסטראז 5. טיפול פרמקולוגי נותר הגישה הטיפולית העיקרית ל-ED, הכולל מעכבי פוספודיאסטראז 5, טיפול באנדרוגנים ותרופות וסאזואקטיביות 28,29,30. מתוכם, מעכבי פוספודיאסטראז 5 נחשבים לתרופות קו ראשון דרך הפה ומומלצות באופן נרחב בפרקטיקה קלינית. סוכנים אלו פועלים על ידי העלאת רמות גואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP) בתאי שריר חלק וסקולריים, מפחיתים ריכוזי סידן תוך-תאי, מקדמים רפיית שריר חלק ומגבירים את זרימת הדם בפין. כתוצאה מכך, תפקוד הזקפה משתפר והתוצאות הקליניות משתפרות. מחקרים קליניים הראו שתרופות אלו משפרות משמעותית את ציוני המדד הבינלאומי לתפקוד הזקפה-5 (IIEF-5) ומגבירות את שיעורי ההצלחה המינית ב-31,32,33,34,35. לכן, ההתערבות הפרמקולוגית נותרת אבן יסוד בניהול הפרעות זקפה הקשורות לטיפול בשיטת הסוכר.

ברמה המולקולרית, ED מונעת על ידי מספר מנגנונים ביולוגיים בסיסיים. מחקרים הראו כי ביטוי קולטן דמוי טול 4 מוגבר משמעותית ברקמה המערתית של חולדות סוכרתיות בהשוואה לקבוצת הביקורת³⁶. בנוסף, רמות גבוהות של סינתאז תחמוצת חנקן מושרה (iNOS) קשורות קשר הדוק לתפקוד מיקרווסקולרי של הפין בסוכרת, ואנדוטוקסמיה נקשרה גם לפעילות iNOS³⁷. ראיות ניסיוניות מצביעות על כך שביטוי מופרז של iNOS תורם לתפקוד לקוי של האנדותל על ידי דיכוי פעילות סינתאז תחמוצת החנקן האנדותליאלי (eNOS)³⁸. בנוסף, דווח כי עיכוב iNOS מקל על נזק הקשור ל-ED סוכרתי, על ידי האטת הירידה בזרחון eNOS, הפחתת ביטוי יתר מתמשך של iNOS, ושיפור הפיברוזיס המיקרווסקולרי³⁹. במהלך גירוי מיני, הרפיית השריר החלק והרחבת כלי ההתנגדות לפין בתוך הקורפוס קברנוסום הם קריטיים להשגת^זקפה. תחמוצת החנקן (NO), המשתחררת מטרות עצב או תאי אנדותל, ממלאת תפקיד מרכזי בתהליך זה. NO מקדם את הסינתזה של גואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP), שמקל על הרפיית השריר החלק ומגביר את זרימת הדם לקורפוס קברנוסום^41,42. הפרעה במסלול האיתות של NO/cGMP בכל שלב יכולה לפגוע בהרפיית השרירים החלקים ובכך לפגוע בתפקוד הזקפה⁴³. גורמים קליניים ומטבוליים משפיעים גם הם באופן משמעותי על הופעת והתקדמות הפרעת זקפה. חומרת המחלה קשורה לחריגות מטבוליות כגון היקף מותן מוגבר, היפרגליקמיה, היפרטריגליצרידמיה, היפרליפידמיה וסוכרת. היפוגונדיזם מאוחר, המאופיין בירידה ברמות טסטוסטרון ותסמינים כמו ירידה בחשק המיני, הפרעת זקפה ואורגזמה פגומה, תורם עוד יותר לעומס המחלה. הפרעת זקפה חמורה עשויה גם לשמש כאינדיקטור לתוצאות קליניות שליליות אצל אנשים מושפעים⁴⁴. הטסטוסטרון ממלא תפקיד חיוני בשמירה על תפקוד הזקפה על ידי ויסות פעילות השריר החלק, תפקוד האנדותליאלית ונתיבי סינתאז חנקן 45,46,47,48,49,50,51,52. השכיחות של הפרעת אכילה עולה עם הגיל והיא קשורה באופן חזק לגורמי סיכון קרדיווסקולריים כמו טיפול מרמטיבי, השמנת יתר ועישון 46,47,48,49. יתרה מזאת, רמות טסטוסטרון נמוכות בסרום קשורות לירידה בחשק מיני ולפגיעה בזקפה, בעוד שטיפול תחליפי בטסטוסטרון הוכח כמשפר את התסמינים הללו. ביחד, ממצאים אלו מדגישים את חשיבות הוויסות ההורמונלי בפתופיזיולוגיה ובניהול ED.

מחקר זה גם הראה כי המחקר על הפרעות זקפה הקשורות לשיטת שיטה מפוזר באופן לא שווה באזורים שונים, כאשר מחברים ומוסדות משפיעים מרוכזים בעיקר באירופה ואסיה. למרות שהושגה התקדמות ניכרת באבחון קליני וטיפול, המנגנונים הבסיסיים נותרו לא מובנים במלואם ודורשים בדיקה נוספת. יש להכיר בכמה מגבלות. ניתוחים מבוססי ציטוט עלולים להמעיט במחקרים איכותיים שפורסמו לאחרונה עקב עיכוב בציטוט. בנוסף, נכללו רק פרסומים בשפה האנגלית מאוסף Web of Science Core, ולא בוצעו ניתוחי רגישות באמצעות מסדי נתונים אחרים. ניתוח ה-MR הראה קשר סיבתי חיובי בין HT ל-ED. באמצעות משתנים אינסטרומנטליים משמעותיים ברחבי הגנום ובשיטות אנליטיות מרובות, כולל IVW, MR–Egger, חציון משוקלל וגישות מבוססות מצב, נצפו השפעות כיווניות עקביות. ניתוחי רגישות, כולל ניתוח השאר-אחד-בחוץ, גרפים של משפך והערכות פליאוטרופיה, תמכו בעמידות הממצאים הללו. תוצאות אלו משלימות מחקרים תצפיתיים ומספקות ראיות גנטיות התומכות בתפקיד HT כגורם סיכון ל-ED. מנקודת מבט קלינית, ממצאים אלו מחזקים את חשיבות בקרת לחץ הדם היעילה וניהול סיכוני לב וכלי דם מקיף אצל חולי ED.

יש לשקול מספר מגבלות נוספות. לא ניתן היה לשלול לחלוטין את החפיפה הפוטנציאלית בין מערכי הנתונים של חשיפה לתוצאות. לא ניתן לשלול לחלוטין פליאוטרופיה שארית ובלבול, שכן סקר פנוטיפי שיטתי לא שולל. לא בוצעו ניתוחי סינון וקולוקליזציה של סטייג'ר, והשימוש בפנוטיפ בינארי של HT מגביל את הפרשנות בהשוואה לתכונות לחץ דם רציפות. גם ניתוחי MRI רב-משתנים או תיווך לא בוצעו, מה שמנע הבחנה בין השפעות ישירות לעקיפות. יתרה מזאת, הממצאים מבוססים בעיקר על אוכלוסיות ממוצא אירופי, מה שעשוי להגביל את ההכללה. מחקר עתידי צריך להתמקד בהרחבת ניתוחי ביבליומטריה באמצעות חיפושים מרובי מסדי נתונים ושיפור רשתות שיתוף פעולה בינלאומיות. בהקשר של MR, מחקרים עתידיים צריכים לשלב מערכי נתונים עצמאיים, פנוטיפים רציפים של לחץ דם, ניתוח קולוקליזציה וגישות רב-משתנות או גישות תיווך כדי לאמת ולחדד עוד מסקנות סיבתיות. בנוסף, חקירה מעמיקה יותר של מנגנונים מולקולריים, כולל איתות תחמוצת חנקן, מסלולים מטבוליים וויסות אנדוקריני, תשפר את הבנת הפתופיזיולוגיה של המחלה. תחומים מתפתחים כמו טיפול גנטי, מחקר תאי גזע והתערבויות פרמקולוגיות חדשניות מהווים גם הם כיוונים מבטיחים לחקר עתידי. בסך הכול, מחקר זה מספק סקירה מקיפה של מחקרי זקפה הקשורים לשיטה ומספק מסגרת לשילוב גישות ביבליומטריות ואפידמיולוגיות גנטיות לקידום התחום.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CiteSpace	אוניברסיטת דרקסל, ארה"ב	R6.1.3	RRID:SCR_025121
CMplot	Yin L, ואחרים. rMVP: כלי יעיל בזיכרון, משופר על ידי ויזואליזציה ומואץ במקביל לחקר אסוציאציות גנומי רחב. Genom Proteom Bioinform. 2021; 19(4):619-28.	4.5.1	NA
מאגר נתונים של FinnGen	קונסורציום פינג'ן	מהדורה 5	RRID:SCR_022254
גוואסגלו	MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול	0.0.0.9000	NA
פלטפורמת IEU OpenGWAS	MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול	NA	NA
LDlink (LDtrait)	המכון הלאומי לסרטן, NIH, ארה"ב	NA	RRID:SCR_011403
מיקרוסופט אקסל	מיקרוסופט קורפוריישן, ארה"ב	2021	RRID:SCR_016137
מר-פרסו	ורבנק ואחרים.	1	NA
תוכנת R	קרן R למחשוב סטטיסטי, אוסטריה	4.4.0	RRID:SCR_001905
TwoSampleMR	MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול	0.6.3	RRID:SCR_019010
וריאנט אנוטציה	ביו-קונדוקטור	1.50.0	RRID:SCR_000074
VOSviewer	אוניברסיטת ליידן, הולנד	1.6.18	RRID:SCR_023516
אוסף הליבה של Web of Science	Clarivate Analytics, ארה"ב	ניגש ב-20 בדצמבר 2025	RRID:SCR_005051