הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

Specnuezhenide משפר נפרופתיה סוכרתית בעכברים db/db באמצעות Nrf2, A20/NF-κB וויסות מיקרוביוטה במעיים

53 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/71530

⸱

28 ביולי 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Shanxi Key Laboratory of Integrative Systemic Regulation for Qi-Blood Dynamic Homeostasis, Shanxi University of Chinese Medicine

במאמר זה

סיכום

Specnuezhenide מקל על נפרופתיה סוכרתית בעכברי db/db, והיא קשורה לשיפור בתפקוד הכליה, שלמות מחסום המעיים, והפחתת דלקת ולחץ חמצוני.

תקציר

הפתוגנזה של נפרופתיה סוכרתית (DN) היא רב-גורמית, הכוללת דלקת, לחץ חמצוני וציר המעי-כליה. ספקנוז'נייד הוא הרכיב הפעיל העיקרי של Ligustri Lucidi Fructus ומפגין פעילויות אנטי-ניאופלסטיות, נוגדי חמצון ונוגדות דלקת. עם זאת, המנגנונים המולקולריים שעומדים מאחורי השפעתו על DN צריכים להיבחר לעומק. לכן, מחקר זה נועד לחקור את המנגנונים המולקולריים של Specnuezhenide על DN. הוקם מודל עכבר DN המשתמש בעכברי db/db, והם קיבלו Specnuezhenide במשך 8 שבועות. השפעות הספקנוז'ניד על עכברים אלו הוערכו באמצעות הערכות גלוקוז בסרום ותפקוד הכליה. שינויים היסטופתולוגיים הוערכו באמצעות צביעת המטוקסילין ואאוזין. נעשה שימוש בבדיקת אימונוסורבנט המקושרת באנזימים לכימות רמות הציטוקינים הדלקתיים. נתיב Nrf2 ומסלולי A20/NF-κB נותחו באמצעות ווסטרן בלוטינג (WB), בעוד שהבעה של חלבוני צומת הדוקים במעי הוערכה באמצעות WB ואימונופלואורסנציה. שינויים במיקרוביום המעי נבדקו באמצעות ריצוף rRNA 16S בתפוקה גבוהה. בהשוואה למודל הביקורת, Specnuezhenide שיפר את תפקוד הכליות בעכברים db/db, והפחית את רמת הסוכר בדם (מ-37.13 mmol/L ל-28.96 mmol/L), חנקן אוריאה בדם (מ-18.27 mmol/L ל-15.15 mmol/L), וחלבון שתן (מ-28.5 מ"ג ל-20.41 mg) בקבוצת המינון הגבוה. בינתיים, ניתוח מיקרוביוטה במעי הראה עלייה בשפע מיקרוביאלי וירידה ברמות ליפופוליסכריד לאחר מתן Specnuezhenide. בינתיים, ספקנוז'נייד יכול להעלות את ביטוי חלבוני החיבור ההדוקים במעי, ובכך לשפר את שלמות מחסום המעי. ספקנוז'נייד יכול להעלות את הביטוי של Nrf2 ו-A20, ולהפחית את ביטוי NF-κB. יתרה מזאת, Specnuezhenide יכול להקל על פגיעות תפקודיות כליות תוך ויסות מסלולי Nrf2 ו-A20/NF-κB.

מבוא

סוכרת היא גורם מרכזי למחלות כליה, עם העלייה במספר חולי הסוכרת, השכיחות שלה עולהב-1. טיפולים מסורתיים לנפרופתיה סוכרתית (DN) הוכחו כמעכבים את התקדמות מחלת הכליות הכרונית2. עם זאת, עדיין יש צורך לזהות תרופות יעילות יותר למניעה ולטיפול ב-DN. הפתוגנזה של DN היא רב-ממדית וכוללת דלקת, לחץ חמצוני וציר המעי-כליה1. עם הגישה הרב-מטרתית שלה, הרפואה הסינית המסורתית (TCM) הראתה יעילות מרשימה בטיפול במחלות מטבוליות כרוניות. יתרה מזאת, המחקר ההולך וגדל על הרפואה הסינית הסינית במניעה וטיפול ב-DN הראה תוצאות מבטיחות3.

סוכרת היא הפרעה מטבולית מורכבת, כאשר המעי ממלא תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה שלה דרך אינטראקציות עם איברים מטבוליים4. האינטראקציה בין המיקרוביום המארח למעי היא קריטית לשמירה על הומאוסטזיס המארח. הפרעה במבנה מיקרוביוטה בריא עלולה לייצר רעלים הפוגעים בכליות, בעוד שפגיעה בניקוי הכליות עלולה לשנות את חילוף החומרים וההרכב המיקרוביאלי. מחסום המעי משמש הן כהגנה כימית והן כהגנה פיזית, ומתוחזק על ידי צמתים אפיתליאליים הדוקים ושכבת ריר המורכבת ממוצין5. הראיות מצביעות על קשר בין DN לתפקוד מחסום מעי פגום7, שמאפשר העברת רעלים ותוצרי לוואי חיידקיים, כגון ליפופוליסכריד (LPS), לזרם הדם 8,9. טרנסלוקציה של LPS על פני המחסום הפגוע יכולה לגרום לחוסר ויסות בתגובות חיסוניות אדפטיביות ומולדות ולעודד ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים 7,10, מה שמוביל בסופו של דבר למצב דלקתי כרוני האופייני ל-DN11,12.

Ligustri Lucidi Fructus משמש קלינית לטיפול בנפרופתיה סוכרתית (DN)13, כאשר Specnuezhenide מזוהה כרכיב פעיל מרכזי14. ספקנוז'ניד, גליקוזיד סקורידואידי ייחודי15, מציג תכונות אנטי-דלקתיות, נוגדי חמצון ואימונומודולטוריות 16,17,18,19. עכבר db/db הוא מודל DN ספונטני מסוג 2 מבוסס היטב, שמסכם תכונות מפתח של DN אנושי, כולל היפרגליקמיה מתמשכת, אלבומינוריה והרחבת מטריצת מזנגיאלית20. מחקר קודם דיווח ש-Specnuezhenide הפעיל אפקטים מגני רנו-מגן בעכברי DN21; עם זאת, המנגנונים המולקולריים נותרו ברובם לא נחקרו. ראוי לציין שלספקנוז'נייד יש זמינות ביולוגית אורלית נמוכה (כ-1.93%), מה שמקשה להסביר את השפעותיו הפרמקולוגיות רק באמצעות ספיגה ישירה. ראיות מתפתחות מצביעות על כך שספקנוז'נייד יכול לעבור מטבוליזם מהיר על ידי מיקרוביום המעי, ופעילותו הפרמקולוגית עשויה להיות מתווכת דרך מסלולים התלויים במיקרוביוטהבמעי 19. בהתבסס על שיקולים אלו, הושערה ש-Specnuezhenide מקל על DN על ידי ויסות המיקרוביום של המעי ומסלולי הלחץ הדלקתי והחמצוני במורד הזרם. כדי לבדוק השערה זו, הערכנו את ההשפעות התלויות במינון של Specnuezhenide בעכברי db/db, ובחרנו מינונים בהתבסס על ניסויים ראשוניים ומחקרים פרמקולוגיים קודמים.

לכן, מחקר זה נועד להעריך את ההשפעה והמנגנון הפוטנציאלי של ספקנוז'נייד בהקשר של DN, תוך התמקדות ביכולתו להפחית דלקת כליות ולחץ חמצוני דרך ציר המעי-כליה. מחקר זה תורם להבהרת המנגנונים שבאמצעותם ספקנוז'נייד תורם למניעה ולטיפול ב-DN.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

ועדת האתיקה של אוניברסיטת שאנשי לרפואה סינית אישרה מחקר זה (2022DW167). החומרים והציוד בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

ניסויים בבעלי חיים

עכברים זכרים מסוג db/db, בגילאי 8–9 שבועות, נאספו ממקור מסחרי. העכברים אוחסנו בחדר בעלי חיים ברמת SPF במרכז לניהול ניסויי באוניברסיטת שאנשי לרפואה סינית, ונשמרו על לחות יציבה של 55% ±-5% וסביבה נוחה של 25°C ±-1°C עם מחזור אור/חושך של 12/12 שעות וגישה חופשית למזון ומים. לפני הניסוי, כל העכברים היו מותאמים למשך 7 ימים. נקודות סיום הומניות: עכברים שהראו ירידה של >20% במשקל, מצב גוסס, או חוסר יכולת להגיע למזון/מים הושמתו באופן הומני לפני נקודת הסיום המתוכננת. המתת חסד (המתת חסד): כל העכברים הושמתו בהזרקה תוך-פריטונית של פנטוברביטל נתרן, ולאחר מכן פריקת צוואר הרחם, בהתאם לפרוטוקולים שאושרו על ידי המוסד.

עכבר db/db הוא מודל סוכרתי ספונטני גנטית (לא מודל מושרה). הצלחת המודל אושרה בגיל 9 שבועות על ידי מדידת רמת סוכר בצום בדם (≥16 mmol/L) ומיקרואלבומין שתן (חיובי). כל עכברי ה-db/db עמדו בקריטריונים, ואף בעל חיים לא הוצא. לאחר שמודל ה-DN הוקם בהצלחה בעכברי db/db, העכברים הוקצו באקראי לקבוצות באמצעות רצף אקראי שנוצר על ידי מחשב. החוקר שביצע את הניסויים היה עיוור להקצאת קבוצות. כל כלוב הכיל רק קבוצת טיפול אחת כדי למנוע זיהום צולב. העכברים חולקו באקראי לארבע קבוצות (n = 10 לכל קבוצה): קבוצת הביקורת המודל (MC), קבוצת האירובסארטן (Irb), קבוצת הספקנואז'נייד במינון נמוך (Spe-L), וקבוצת הספקנואז'נייד במינון גבוה (Spe-H), כאשר עכברי db/m (n = 10) שימשו כקבוצת הביקורת הנורמלית (NC). קבוצות NC ו-MC קיבלו מים מזוקקים. לעומת זאת, קבוצות Irb, Spe-L ו-Spe-H קיבלו משקל אוראלי יומי של 43.75 מ"ג/ק"ג אירבסרטן, 57 מ"ג/ק"ג ספקנוז'ניד ו-114 מ"ג/ק"ג ספקנוז'ניד, בהתאמה, במשך 8 שבועות. מינון הגוואג' הוגדל ביחס לעלייה במשקל הגוף. לאחר 8 שבועות של מתן הטיפול, כל העכברים צומו ללילה (12 שעות) עם גישה חופשית למים לפני המתת חסד והסרום (צנטריפוגה בטמפרטורה~1500 x g למשך 15 דקות והסופרנטנט נאסף), שתן (נאסף שתן של 24 שעות בכלוב מטבולי), צואה, ורקמות מעיים וכליות נאספו מיד לאחר המתת החסד, בהקפאה בנוזל חנקן, ואוחסן בטמפרטורה של -80°C עד לניתוח. לאחר איסוף הנתונים, הופרה עיוורון לביצוע ניתוח סטטיסטי.

מדדי דם ושתן

רמות הסרום של LPS, SCr ו-BUN נמדדו לפי הוראות היצרן. ריכוז האלבומין בשתן של 24 שעות זוהה לפי הוראות הערכה. רמות הגלוקוז בסרום נמדדו באמצעות אנלייזר ביוכימי אוטומטי.

זיהוי ELISA

הריכוזים של TNF-α, IL-6 ו-IL-1β בסרום העכבר נמדדו באמצעות קורא מיקרופלט מדגם 352 לפי הוראות היצרן.

תצפית פתולוגית על רקמות כליות בעכברים

רקמות המעי והכליה הוקצו בתמיסת פרפורמלדהיד של 4% במשך 48 שעות לפני הכביסה, ההתייבשות והטבעת הפרפין. חתכים (בעובי 4 מיקרון) הושגו באמצעות מיקרוטום פרפין. לאחר דה-פרפיניזציה, החתכים צוברו בהמטוקסילין ואאוזין (HE) ונסרקו באמצעות סורק פתולוגיה דיגיטלי.

ריצוף 16S rRNA

DNA גנומי חיידקי הופק מתכולת סקל באמצעות ערכת חילוץ DNA קרקע מבוססת חרוזים מגנטיים בהתאם לפרוטוקול היצרן. ריכוז ה-DNA נמדד באמצעות פלואורומטר.

אזור ההיפר-משתנים V3–V4 בגן 16S rRNA הוגבר באמצעות הפריימרים 338F (5′-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′) ו-806R (5′-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′). ההגברה בוצעה באמצעות PCR Master Mix בתנאי מחזור הבאים: דנאטורציה ראשונית ב-95 מעלות צלזיוס למשך 3 דקות; 5 מחזורים של 95 מעלות צלזיוס ל-30 שניות, 45 מעלות צלזיוס ל-30 שניות, ו-72 מעלות צלזיוס ל-30 שניות; ואחריהם 20 מחזורים של 95 מעלות צלזיוס ל-30 שניות, 55 מעלות צלזיוס ל-30 שניות, ו-72 מעלות צלזיוס ל-30 שניות; והארכה אחרונה ב-72 מעלות צלזיוס למשך 5 דקות. אמפליקוני ה-PCR טוהרו לאחר מכן באמצעות טיהור DNA מבוסס חרוזים מגנטיים וחרוזי בחירת גודל.

הספריות נבנו באמצעות מתאמי ואינדקסים של Illumina, וריצוף בוצע על פלטפורמת רצף דור הבא (NGS) (2 × 250 bp בקצב זווג). קריאות גולמיות הורכבו באמצעות תוכנת מיזוג קריאה עם רצף זוגות, סינון איכות, ואוגבדו ליחידות טקסונומיות תפעוליות (OTUs) בדמיון של 97% באמצעות תוכנת ניתוח רצף אמפליקונים. רצפים כימריים ו-OTUs בודדים הוסרו. הטקסונומיה הוקצתה על ידי BLAST למסד הנתונים RDP (עבור חיידקים) ו-UNITE (עבור פטריות).

מגוון אלפא חושב באמצעות Mothur v3.8.31. מגוון הבטא הוערך באמצעות ניתוח קואורדינטות עיקרית (PCoA) בהתבסס על מרחקי בריי-קרטיס באמצעות חבילת R טבעונית. ניתוח שפע דיפרנציאלי בוצע עם STAMP v2.1.3 ו-LEfSe v1.1.0. חיזוי פונקציונלי בוצע באמצעות PICRUSt v1.1.4.

צביעת אימונופלואורסצנציה

לאחר הסרת השעווה, הדגימות עברו שאיבת אנטיגן באמצעות נתרן ציטראט בטמפרטורות גבוהות למשך 15 דקות, ולאחר מכן בלוק של 60 דקות עם 5% BSA. נוגדנים ראשוניים לאוקלודין וקלאודין-1 (1:500) הוחלו לאחר מכן על רקמות האילאל והמעי הגס ודגרו במהלך הלילה. לאחר מכן בוצעה צביעת נוגדנים משנית למשך 60 דקות. לאחר צביעת DAPI שנמשכה 10 דקות, הדגימות נשמרו עם תגובת כיבוי אנטי-פלואורסצנציה, ותמונות אימונופלואורסצנציה צולמו באמצעות מערכת הדמיה פלואורסצנטית אוטומטית.

בלוט מערבי

החלבון הכולל הופק באמצעות בופר RIPA ונמדד באמצעות ערכת בדיקת חלבון BCA. דגימות (15 מיקרוליטר לבאר) הועמסו על ג'ל מפריד של 8%–12% למשך כ-2 שעות של אלקטרופורזה. החלבונים הועברו לאחר מכן לממברנת PVDF בתנאי קירור של 100 וולט למשך שעתיים באמצעות מערכת העברה רטובה. לאחר חסימה עם חלב דל שומן של 5%, הממברנה דוגרה עם הנוגדן הראשי למשך הלילה בטמפרטורה של 4 מעלות צלזיוס. לאחר השטיפות הוחל נוגדן משני מתאים, והממברנה נדגרה למשך שעה בטמפרטורת החדר. לבסוף, ממברנות פותחו בחדר חושך באמצעות כימלומינסצנציה ECL ונותחו באמצעות תוכנת ImageJ. לצורך נרמול, הערך הממוצע של קבוצת NC נקבע כהפניה. הנתונים הגולמיים של כל מדגם בודד מכל קבוצות הניסוי חולקו לאחר מכן בערך הממוצע הזה, כך שממוצע קבוצת NC הפך ל-1, וכל שאר הערכים הובאו לידי ביטוי כשינוי קיפול ביחס ל-NC.

ניתוח סטטיסטי

ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות תוכנת SPSS 26.0, והנתונים הניסיוניים מוצגים כממוצעים ± SD. שכפולים ביולוגיים (n) מייצגים עכברים בודדים לכל קבוצה (n = 10 לפרמטרים פיזיולוגיים; n = 3 עבור Western Blot, ו-n = 6 עבור ריצוף 16S). לא נלקחו בעלי חיים או דגימות מהניתוח. אם המדגם עמד בהנחות של התפלגות נורמלית והומוגניות של שונות, נעשה שימוש בניתוח חד-כיווני של שונות להשוואת מספר קבוצות. כאשר אושרה הומוגניות השנות, הוחל מבחן ההבדל המינימלי (LSD) להשוואות זוגיות; אחרת, נעשה שימוש במבחן T3 של דאנט. בהתחשב באופי החקרני של המחקר, לא יושם תיקון נוסף להשוואות מרובות בין נקודות קצה שונות. הוצג הבדל מובהק סטטיסטית כאשר P < 0.05.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

מתן Specnuezhenide הוריד את רמות הסוכר בדם, שיפר את תפקוד הכליות והקל על פגיעות כליות בעכברים עם DN

עכברי מודל DN טופלו ב-Specnuezhenide במשך 8 שבועות לאחר מידול מוצלח. העכברים בקבוצת ה-MC הראו עליות משמעותיות ברמות הגלוקוז בדם, בעוד שהעכברים בקבוצת Specnuezhenide ירדו משמעותית (איור 1B). קבוצת ה-MC הציגה רמות גבוהות משמעותית של אלבומין בשתן, SCr ו-BUN בהשוואה לקבוצת NC. קבוצות הספקנוז'נייד והאירבסרטן הראו ירידות ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

DN, סיבוך מיקרווסקולרי מתמשך של סוכרת, מאופיין בהפרשת אלבומין מוגברת בשתן ופגיעהבתפקוד הכליה. אלבומינוריה היא אינדיקטור קליני מוקדם נפוץ להתקדמות DN25. מטופלים עם DN עשויים להראות תפקוד כלייתי לא תקין, כפי שניתן לראות בעלייה משמעותית ברמות SCr ו-BUN26. במחקר זה, קבוצת Specnuezhenide הראתה ירידה משמעותית באלבמין בשתן וירידה משמעותית ברמות SCr ו-BUN בדם. בדיקות פתולוגיות גילו שספקנוז'נייד מפחית פגיעות כליות בעכברים עם ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים ידועים או קשרים אישיים שעשויים להיראות משפיעים על העבודה המדווחת במאמר זה.

תודות

מחקר זה מומן על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מס' 81973486 ו-82173974), פרויקטי מחקר של מנהל הרפואה הסינית המסורתית של מחוז שאנשי (מס' 2024ZYYA021), ופרויקט התחום של אוניברסיטת הרפואה הסינית של שאנשי (מס' 2026XK24).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
AlbustixGuangzhou Huadu Gaoerbo Biotechnology Co., Ltd.20211203
Analytical balanceBeijing Sartorius Instrument System Co., Ltd.CPA
antibodie A20Cell Signalling Technology5630s(1:1000)
antibodie BaxCell Signalling Technology2772s(1:1000)
antibodie Bcl-2Cell Signalling Technology3498s(1:1000)
antibodie claudin 1AbcamEPR25359-48(1:1000)
antibodie COX2Proteintech Group12375-1-AP(1:2000)
antibodie GAPDHAbcamEPR16891(1:10000)
antibodie GCLCProteintech Group12601-1-AP(1:10000)
antibodie HO-1Proteintech Group10701-1-AP(1:10000)
antibodie IκBαCell Signalling Technology4812s(1:1000)
antibodie Myd88AbcamEPR21824(1:1000)
antibodie NF-κB p65Cell Signalling Technology8242s(1:1000)
antibodie NLRP3Proteintech Group68102-1-Ig(1:5000)
antibodie NQO1Proteintech Group11451-1-AP(1:5000)
antibodie Nrf2Proteintech Group16396-1-AP(1:5000)
antibodie occludinCell Signalling Technology91131S(1:1000)
antibodie p-IκBαCell Signalling Technology2859s(1:1000)
antibodie p-NF-κB p65Cell Signalling Technology3033s(1:1000)
antibodie TAX1BP1Proteintech Group14424-1-AP(1:2000)
antibodie TLR4GeneTexGTX75742(1:1000)
antibodie TRAF6Santa Cruz Biotechnologysc-8409(1:1000)
antibodie ZO-1Proteintech Group21773-1-AP(1:10000)
Automatic biochemical analyzer for blood glucose measurementBiobase Biodusty (Shandong) Co., Ltd.BK-280
blood urea nitrogenNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC03-2-1
Centrifugal machineHunan Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., LtdHI650
db/db mice (8-9 week-old male)Changzhou Kavens Laboratory Animal Co., Ltd. SCXK (Su) 2021-0013
IL-1β ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0109
IL-6 ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM1158
IrbesartanZhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.0000019353
LPSJiangsu Meimian Industrial Co., Ltd.MM-0634M1
microscopeOlympus CorporationBX53
microtomeLeica Biosystems Nussloch GmbHRM 2016
Organized pizza slicing machineWuhan Junjie Electronic Co., LtdJK-6
Paraffin slicing machineRWD Life Science Co., Ltd.S710
Pathological slide scannerNingbo Konfoong Bioinformation Tech Co., Ltd.KFBIO PRO-005
serum creatinineNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC011-2-1
SpecnuezhenideNational Institutes for Food and Drug Control39011-92-2טוהר >98%
SPSS statistics 26.0
Tissue Embedding CenterWuhan Junjie Electronic Co., LtdJB-P5
Tissue ProcessorWuhan Junjie Electronic Co., LtdJT-12J
TNF-α ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.ER1393
urinary proteinWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0632

מקורות

  1. Drake AM, Coughlan MT, Christophersen CT, Snelson M. Resistant starch as a dietary intervention to limit the progression of diabetic kidney disease. Nutrients. 2022;14(21):4547.
  2. Mosterd CM, et al. Intestinal microbiota and diabetic kidney diseases: the role of microbiota and derived metabolites in modulation of renal inflammation and disease progression. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101484.
  3. Xue H, et al. Salidroside stimulates the Sirt1/PGC-1α axis and ameliorates diabetic nephropathy in mice. Phytomedicine. 2019;54:240-247.
  4. Guo H, et al. Type 2 diabetes and the multifaceted gut-X axes. Nutrients. 2025;17(16):2708.
  5. Fernandes R, Viana SD, Nunes S, Reis F. Diabetic gut microbiota dysbiosis as an inflammaging and immunosenescence condition that fosters progression of retinopathy and nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1876-1897.
  6. Snelson M, de Pasquale C, Ekinci EI, Coughlan MT. Gut microbiome, prebiotics, intestinal permeability and diabetes complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101507.
  7. Snelson M, et al. Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases. Sci Adv. 2021;7(14):eabe4841.
  8. Iatcu CO, Steen A, Covasa M. Gut microbiota and complications of type 2 diabetes. Nutrients. 2021;14(1):166.
  9. Shah NB, et al. Blood microbiome profile in CKD: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(5):692-701.
  10. Snelson M, Kellow NJ, Coughlan MT. Modulation of the gut microbiota by resistant starch as a treatment of chronic kidney diseases: evidence of efficacy and mechanistic insights. Adv Nutr. 2019;10(2):303-320.
  11. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7(6):327-340.
  12. Sugahara M, et al. Prolyl hydroxylase domain inhibitor protects against metabolic disorders and associated kidney disease in obese type 2 diabetic mice. J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):560-577.
  13. Luan R, et al. The protective effect of ethyl acetate and n-butanol fractions of wine-steamed Ligustri Lucidi Fructus on diabetic nephropathy in rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6512242.
  14. Yao H, et al. Specnuezhenide attenuates rheumatoid arthritis bone destruction via. dual regulation of osteoclast-osteoblast balance through KEAP1/NRF2 signaling. Phytomedicine. 2025;148:157293.
  15. Deng X, et al. Specnuezhenide ameliorates age-related hepatic lipid accumulation via .modulating bile acid homeostasis and gut microbiota in D-galactose-induced mice. Metabolites. 2023;13(8):960.
  16. Qin BF, et al. Specnuezhenide ameliorates hepatic fibrosis via. regulating SIRT6-mediated inflammatory signaling cascades. J Ethnopharmacol. 2024;335:118646.
  17. Deng X, et al. Specnuezhenide alleviates senile osteoporosis by activating TGR5/FXR signaling in bone marrow mesenchymal stem cells and RANKL-induced osteoclasts. Drug Des Devel Ther. 2025;19:1595-1608.
  18. Ye X, et al. Specnuezhenide suppresses diabetes-induced bone loss by inhibiting RANKL-induced osteoclastogenesis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2022;54(8):1080-1089.
  19. Yu H, et al. Gut microbiota-based pharmacokinetic-pharmacodynamic study and molecular mechanism of specnuezhenide in the treatment of colorectal cancer targeting carboxylesterase. J Pharm Anal. 2023;13(9):1024-1040.
  20. Sharma K, McCue P, Dunn SR. Diabetic kidney disease in the db/db mouse. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(6):F1138-F1144.
  21. Yin J, Jiang J, Wang H, Lu G. Protective effects of specneuzhenide on renal injury in rats with diabetic nephropathy. Open Med (Wars). 2019;14:740-747.
  22. Ding Y, Ju Z, Ma C. A validated LC-MS/MS method for the determination of specnuezhenide and salidroside in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study. Biomed Chromatogr. 2018;32(12):e4353.
  23. Luissint AC, Parkos CA, Nusrat A. Inflammation and the intestinal barrier: leukocyte-epithelial cell interactions, cell junction remodeling, and mucosal repair. Gastroenterology. 2016;151(4):616-632.
  24. Dagar N, et al. Diabetic nephropathy: a twisted thread to unravel. Life Sci. 2021;278:119635.
  25. Lu J, et al. GPR43 deficiency protects against podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy through the restoration of AMPKα activity. Theranostics. 2021;11(10):4728-4742.
  26. Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: a review of early natural history, pathogenesis, and diagnosis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2):e2841.
  27. Wang N, et al. A bibliometric study of global trends in diabetic nephropathy and intestinal flora research. Front Microbiol. 2025;16:1577703.
  28. Zeng Y, et al. Gut microbiota-derived indole-3-propionic acid alleviates diabetic kidney disease through its mitochondrial protective effect via. reducing ubiquitination-mediated degradation of SIRT1. J Adv Res. 2025;73:607-630.
  29. Salguero MV, et al. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp Ther Med. 2019;18(5):3461-3469.
  30. Zhang B, et al. Protective effects of sulforaphene on kidney damage and gut dysbiosis in high-fat diet plus streptozotocin-induced diabetic mice. Food Chem. 2025;469:142558.
  31. Vacca M, et al. The controversial role of human gut Lachnospiraceae. Microorganisms. 2020;8(4):573.
  32. Zhu Y, et al. Exploration of the Muribaculaceae family in the gut microbiota: diversity, metabolism, and function. Nutrients. 2024;16(16):2660.
  33. Paone P, et al. Prebiotic oligofructose protects against high-fat diet-induced obesity by changing the gut microbiota, intestinal mucus production, glycosylation and secretion. Gut Microbes. 2022;14(1):2152307.
  34. Su J, et al. The beneficial effects of Polygonatum sibiricum Red. superfine powder on metabolic hypertensive rats via. gut-derived LPS/TLR4 pathway inhibition. Phytomedicine. 2022;106:154404.
  35. Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy: a review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5674-5682.
  36. Feng Q, et al. Phillygenin improves diabetic nephropathy by inhibiting inflammation and apoptosis via. regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PI3K/AKT/GSK3β signaling pathways. Phytomedicine. 2025;136:156314.
  37. Lu J, et al. Trichosanthes kirilowii lectin alleviates diabetic nephropathy by inhibiting the LOX1/NF-κB/caspase-9 signaling pathway. Biosci Rep. 2018;38(5):BSR20180071.
  38. Shahzad K, et al. NLRP3 inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropathy. Kidney Int. 2015;87(1):74-84.
  39. Guan Y, Davis L, Breyer MD, Hao CM. Cyclooxygenase-2 contributes to diabetic nephropathy through glomerular EP4 receptor. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2022;159:106621.
  40. Ram C, et al. Biochanin A ameliorates nephropathy in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats: effects on NF-κB/NLRP3 axis, pyroptosis, and fibrosis. Antioxidants (Basel). 2023;12(5):1052.
  41. Jin Q, et al. Oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy: role of polyphenols. Front Immunol. 2023;14:1185317.
  42. Bekyarova GY, et al. Association between Nrf2, HO-1, NF-κB expression, plasma ADMA, and oxidative stress in metabolic syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17067.
  43. Wang H, et al. VDR activation attenuates renal tubular epithelial cell ferroptosis by regulating Nrf2/HO-1 signaling pathway in diabetic nephropathy. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2305563.
  44. Ma L, et al. Baicalin alleviates oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy via. Nrf2 and MAPK signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3207-3221.
  45. Köhler P, et al. Podocyte A20/TNFAIP3 controls glomerulonephritis severity via. the regulation of inflammatory responses and effects on the cytoskeleton. Cells. 2025;14(5):381.
  46. Verstrepen L, Verhelst K, Carpentier I, Beyaert R. TAX1BP1, a ubiquitin-binding adaptor protein in innate immunity and beyond. Trends Biochem Sci. 2011;36(7):347-354.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

233233Nrf2A20 NF B
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.