מאמר שיטה

ביבליומטריקה וביואינפורמטיקה חקר מוקדי מחקר ויעדים מרכזיים במחלה נלווית: מחלת ריאות אינטרסטיציאלית ויתר לחץ דם ריאתי

DOI:

10.3791/71631

⸱

7 באוגוסט 2026

 ,  ,  , 
1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה משתמש במחלת ריאות אינטרסטיציאלית וביתר לחץ דם ריאתי כדוגמאות ומשלב ביבליומטריקה עם ביואינפורמטיקה כדי לחקור באופן שיטתי וראשוני מגמות מחקר, מוקדי חום, יעדים מרכזיים ומסלולים קשורים. פרוטוקול זה יכול להיות משוכפל כדי לנתח זוגות מחלות על ידי שינוי ההנחות.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (ILD) ויתר לחץ דם ריאתי (PH) מתקיימים לעיתים קרובות במקביל כמחלות נלוות, מה שמוביל לתוצאות קליניות גרועות ולאפשרויות טיפוליות מוגבלות. זיהוי מוקדי מחקר חשובים וחשיפת יעדים מרכזיים של מחלות נלוות הוא חיוני לשיפור ניהול המחלות ולפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות. פרוטוקול זה שולף פרסומים רלוונטיים מאוסף הליבה Web of Science וממסדי הנתונים של Scopus, ומשתמש ב-CiteSpace וב-VOSviewer למיפוי מוקדי מחקר ומגמות מתפתחות. בהמשך, מטרות גנטיות חופפות הקשורות לשתי המחלות מזוהות במאגר GeneCards. רשתות אינטראקציה בין חלבון לחלבון נבנות באמצעות STRING לזיהוי גני האב, וניתוח העשרת מסלולי KEGG מבוצע בשפת R כדי להבהיר מסלולי איתות מרכזיים. התוצאות מראות שביבליומטריקה מזהה את מסלול ההתפתחות של תחום בין-תחומי זה מנקודת מבט מאקרו; ניתוח ביואינפורמטיקה מגלה ש-FN1, IL6 ו-TNF הם יעדי מחלה נלווים פוטנציאליים; וניתוח העשרת KEGG מצביע על כך שמסלולים הקשורים למערכת החיסון הממוקדים ב-PI3K-Akt ו-MAPK מעורבים עמוקות בפתוגנזה של המחלה הנלווית. על ידי שילוב שתי הגישות, פרוטוקול זה מגדיר באופן שיטתי את מסלול ההתפתחות ואת מוקדי המחקר במחקר תחלואה נלווית של ILD-PH, תוך סינון ראשוני של יעדי תחלואה נלווים פוטנציאליים ומסלולים. הוא מספק כיוון ובסיס חישובי למחקר ניסויי עתידי ולאימות קליני. מסגרת משולבת זו מציעה מתודולוגיה ניתנת לשחזור המיושמת לחקר מחלות נלוות מורכבות אחרות.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD) מתייחסת לקבוצת מחלות ריאה מפוזרות המתאפיינות פתולוגית בדלקת ופיברוזיס של האינטרסטיטיום הריאתי. במהלך התקדמות המחלה, לעיתים קרובות היא מסתבכת על ידי מחלות נלוות מרובות, ביניהן יתר לחץ דם ריאתי (PH) הוא אחת מהמחלות הנלוות הנפוצות שמשפיעות באופן משמעותי על הפרוגנוזה 1,2. נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על כך ששכיחות ה-PH בחולי ILD משתנה בהתאם לתת-הסוג ולשלב המחלה, ונעה בין 13% ל-86% 3,4,5. מצב נלווה זה לא רק מפחית משמעותית את איכות חיי המטופלים ומעלה את הסיכון לתמותה, אלא גם מחמיר את העומס החברתי-כלכלי והבריאותי 6,7. בניגוד ליתר לחץ דם עורקי ריאתי, הפתוגנזה של יתר לחץ דם ריאתי הקשור למחלת ריאה אינטרסטיציאלית היא מורכבת יותר, וכוללת תהליכים פתולוגיים מרובים כגון היצרות כלי דם ריאתיים היפוקסיות, עיצוב כלי דם פרו-פיברוטי ותיווך גורמים דלקתיים, והצטברות מטריצה חוץ-תאית 8,9,10. נכון לעכשיו, אבחון קליני ואסטרטגיות טיפול למצב הנלווה הזה נותרו מוגבלות יחסית, ותרופות ממוקדות ספציפיות חסרות. המנגנונים המולקולריים הבסיסיים שלו, מסלולי האיתות המרכזיים והסמנים הביולוגיים המוקדמים עדיין צריכים להיות מובהרים באופן שיטתי11,12.

ככלי אובייקטיבי לזיהוי נקודות מוקד מחקר ומסלולי אבולוציה, הביבליומטריקה זכתה ליישום נרחב בשנים האחרונות13,14. ניתוח ביואינפורמטיקה מזהה יעדים מרכזיים ונתיבי ליבה על ידי שילוב יעדים שנמצאו בעבר הקשורים למחלה15. למחקר תחלואה נלווית, שילוב מוקדי מחקר מקרוסקופיים עם מסלולים ומידע על יעד ברמה מולקולרית מעמיק את ההבנה של מנגנוני תחלואה נלווית ומספק תחזיות חישוביות והנחיה כיוונית למחקרים ניסיוניים עתידיים. עם זאת, המחקר על תחלואה נלווית של מחלות ריאות אינטרסטיציאליות ויתר לחץ דם ריאתי עדיין חסר ניתוח שיטתי משולב המשלב מיפוי ידע מקרוסקופי עם רשתות מולקולריות מיקרוסקופיות. בהתאם לכך, מחקר זה השתמש באוסף הליבה של Web of Science (WoSCC) ובמאגרי Scopus כדי לתאר באופן מקיף את מסלול ההתפתחות ומוקדי המחקר של מחקר מחלות נלוות ILD-PH באמצעות שיטות ביבליומטריות. במקביל, נעשה שימוש בכלים ביואינפורמטיים לזיהוי גנים מרכזיים ונתיבים מולקולריים פוטנציאליים הקשורים למחלה הנלווית, מה שסיפק בסיס מולקולרי מועמד וכיוון עיצוב ניסויי למחקר ניסויי עתידי ולחקירה ממוקדת.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר השתמש במאגרי מידע משניים זמינים לציבור, כולל GeneCards, STRING ו-KEGG. לפי סעיף 32 של תקנות משאבי הגנטיקה האנושיים של סין, מאגרי מידע אלו אינם כוללים איסוף ישיר של משאבי גנטיקה אנושיים בתוך סין; לכן, לא נדרשה אישור אתי או הסכמה מדעת למחקר זה. מידע מפורט על גרסאות התוכנה והפלטפורמות שבהן השתמשו בסעיף זה מסופק בטבלת החומרים.

1. אוסף ספרות וארגון

  1. גישה למסד הנתונים MeSH (טבלת החומרים).
  2. חפשו בנפרד את מונחי המחלה "מחלת ריאות אינטרסטיציאלית" ו"יתר לחץ דם ריאתי" כדי לאסוף את הכותרות המשויכות להן.
  3. פתח אסטרטגיית חיפוש מקיפה המבוססת על מונחים ותתי-כותרות מזוהים ב-MeSH.
  4. ב-9 במרץ 2026, פתח את מסד הנתונים של WoSCC (טבלת החומרים).
  5. בחר חיפוש מתקדם. הזן את אסטרטגיית החיפוש: TS=("מחלת ריאות פרנכימלית דיפוזית" או "מחלות ריאה פרנכימליות מפוזרות" או "מחלת ריאה אינטרסטיציאלית" או "מחלות ריאה אינטרסטיציאליות") ו-TS=("יתר לחץ דם ריאתי"). הגדר את טווח תאריכי הפרסום מ-1 בינואר 2016 עד 31 בדצמבר 2025, ולחץ על חיפוש.
  6. בחרו מאמרים ומאמרי סקירה כסוגי המסמך, ובחרו אנגלית כשפה. בחר בתוכן הרשומה המלאה ומקורות מצוטטים . ייצא את הרשומות בפורמט txt ושמור כ-wos.txt, ואז להמיר לפורמט csv ולשמור כ-wos.csv.
  7. ב-9 במרץ 2026, פתח את מסד הנתונים של Scopus (טבלת החומרים).
  8. הגדר את שדה החיפוש ל"כותרת"/ "תקציר" / "מילות מפתח". הזן את אסטרטגיית החיפוש: TITLE-ABS-KEY(("Diffuse Parenchymal Lung Disease" OR "Diffuse Parenchymal Lung Diseases" או "Interstitial Lung Disease" או "Interstitial Lung Diseases")) ו-title-abs-key ("יתר לחץ דם ריאתי"). בחרו את טווח השנים מ-1 בינואר 2016 עד 31 בדצמבר 2025, בחרו רפואה כתחום הנושא, ולחצו על חיפוש (טבלה משלימה 1).
  9. לחץ על ייצוא, בחר בפורמט CSV, יייצא את כל הרשומות שהוחזרו, ושמור כ-scopus.csv.
  10. פתח wos.csv, העתק את עמודת DOI, והדביק אותה לתוך scopus.csv. בצע השוואת נתונים, השתמש בפונקציית הסרת כפילויות באקסל כדי לסמן רשומות כפולות, למחוק את הכפילויות ולקבל scopus1.csv. עבור מעט הרשומות שחסרות DOI, בדקנו ידנית באמצעות שילוב של "כותרת + מחבר + שנה" כדי להבטיח הכללה מלאה של הספרות הנדרשת למחקר זה.
  11. צור תיקיות חדשות בשם תיקיית קלט ותיקיית פלט. הכניסו scopus1.csv שהושגו לאחר הסרת כפילות לתיקיית הקלט. פתח CiteSpace, לחץ על Data, בחר Scopus, ציין את התיקיות המתאימות, ולחץ על כפתור Scopus (csv) > WoS כדי להמיר את פורמט הנתונים של Scopus, ולאחד את פורמט שני מסדי הנתונים לפורמט txt. תן שם לקובץ המתקבל scopus1.txt.
  12. למזג את הנתונים משני מסדי הנתונים. הכניסו scopus1.txt ו-wos.txt ל-CiteSpace לצורך הסרת שכפול ומיזוג לקבלת נתוני ספרות בפורמט אחיד ומשוכפל: dataset.txt, לניתוח עתידי (טבלה משלימה 2).
  13. בדוק את קבצי wos.txt ו-scopus.csv שהושגו כדי לוודא שתהליך הסרת הכפילות משתמש ב-DOI כקריטריון ההתאמה ושקובץ ה-dataset.txt נוצר בהצלחה.

2. ניתוח מגמות תפוקת הפרסום השנתית

  1. ב-Microsoft Excel, ספרו את מספר הפרסומים לפי שנה כדי לייצר שתי עמודות נתונים (שנה, פרסומים).
  2. בחר את מערך הנתונים, גש ל-Insert > Chart > Column Chart כדי ליצור תרשים עמודות של תוצרת הפרסום השנתית.
  3. ציין את הציר האופקי כשנה ואת הציר האנכי כפרסומים.
  4. אפשר תוויות נתונים להציג את מספר הפרסומים הספציפי לכל שנה.
  5. ייצא את כל הדמויות בפורמט קובץ תמונה מתויג (TIFF), כדי להבטיח רזולוציה של לפחות 300 dpi.

3. תפוקת פרסומים לאומית/אזורית וניתוח שיתופי פעולה בינלאומיים

  1. הפעל VOSviewer, בחר ליצור > ליצור מפה המבוססת על נתונים ביבליוגרפיים > קרא נתונים מקבצי מסד נתונים ביבליוגרפיים16.
  2. ייבא את מאגר הנתונים הטקסט הפשוט שנוצר בשלב 1.12.
  3. בחרו בשותפות כסוג הניתוח ובמדינות כיחידת ניתוח.
  4. קבע את מספר המסמכים המינימלי למדינה ל-40, תוך שמירה על 20 המדינות המובילות לפי תפוקת פרסום. להבטיח שרשת שיתוף הפעולה תתמקד במדינות בעלות תפוקה גבוהה תוך שמירה על בהירות וקריאות המפה, מה שמקל על הקוראים להבין אינטואיטיבית את כוחות המחקר הבינלאומיים המרכזיים ודפוסי שיתוף הפעולה.
  5. בממשק אימות הפריטים הנבחרים , בחר את כל המדינות, העתיק את הרשימה ל-Excel, ויצא את מספר הפרסומים וספירת הציטוטים עבור כל מדינה.
  6. בטבלת האקסל שהתקבלה, בחרו את עשר המדינות המובילות לפי תפוקת הפרסום וצרו תרשים המציג את ספירת הפרסומים והציטוט.
  7. בחר את כפתור "סיים" כדי לבנות את רשת שיתוף הפעולה הארצית ולשמור את הרשת בפורמט GML.
  8. הפעל את Scimago Graphica וייבא את קובץ ה-GML.
  9. מפה את שדה התווית למדינה והגדר את סוג שדה האשכול ל-String.
  10. בתצורת הוויזואליזציה, הניחו את שדה פלט הפרסום (בדרך כלל weight או שם דומה) בתיבת הגודל, הגדרו את שדה האשכול כתיבת הצבע, ומפות את שדה התווית לתיבות Label, Tooltip ו-Unit.
  11. לך ל-Marks > Map. השתמש ב-Edges לכיוון עקמומיות הקווים, וב-Edge color להגדרת צבע הצמתים.
  12. ייצא את המפה הסופית בפורמט PNG.
  13. ייבא את מערך הנתונים הטקסט הפשוט שנוצר בשלב 1.12 לפלטפורמת ניתוח ביבליומטרית מקוונת (https://bibliometric.com), לחץ על העלאת נתוני ציטוטים, ובחר יחסי מדינות כדי ליצור דיאגרמת מיתרי שיתוף פעולה לאומית להמחשה.
  14. נקודת ביקורת מרכזית היא להתאים את מספר המסמכים המינימלי בצורה מתאימה כדי שהרשת המתקבלת תהיה מאוזנת וברורה ויזואלית, תוך שמירה על השקפת מטרות המחקר.

4. תוצרת פרסומי כתב עת וניתוח ציטוטים

  1. ייבא את אותו מערך נתונים ל-VOSviewer, בחר את Citation כסוג ניתוח, ובחר Sources כיחידת ניתוח.
  2. הגדר את מספר המסמכים המינימלי למקור ל-5 ואת מספר הציטוטים המינימלי ל-20.
  3. בממשק הפריטים הנבחרים Valid , העתק את רשימת כתבי העת ל-Excel כדי לקבל את מספר הפרסומים וספירת הציטוטים הכוללת עבור כל כתב עת.
  4. בחר ב'סיים', ומפת רשת הציטוטים המשותפים של כתב העת תיווצר. כוון את פרמטרי המשיכה והדחייה כדי לשפר את הפריסה, לחדד את המראה באמצעות לוח הוויזואליזציה , ושמור את המפה כ-TIFF ברזולוציה של לפחות 300 dpi.
  5. באקסל, מיין את כתבי העת לפי מספר הפרסומים, בחר את עשרת כתבי העת המובילים לפי תפוקת פרסום. ב-9 במרץ 2026, יש לגשת לפלטפורמה הרשמית של JCR (טבלת החומרים), לחפש כל כתב עת בהתאמה, ולרשום את מדד ההשפעה העדכני שלהם ואת רבע JCR. צור תרשים המציג את עשרת כתבי העת המובילים לפי תפוקת פרסום.
  6. באקסל, מיין כתבי עת לפי סך כל הציטוטים, בחר את עשרת כתבי העת המובילים לפי תדירות הציטוטים. ב-9 במרץ 2026, השלכו והקליטו את Impact Factor ו-JCR האחרונים שלהם מהפלטפורמה הרשמית של JCR. צור תרשים המציג את עשרת כתבי העת המובילים לפי תדירות ציטוטים.

5. ניתוח רשתות שיתופי פעולה עם מחברים בפרודוקטיביות גבוהה

  1. ייבא את מערך הנתונים ל-VOSviewer, בחר מחבר משותף כסוג ניתוח, ובחר מחברים כיחידת ניתוח.
  2. הגדר את מספר המסמכים המינימלי ל-3 כדי לסנן מחברים עם רמת פעילות מסוימת.
  3. בממשק Verify items select , העתק את רשימת המחברים ושמור את ספירת הפרסומים וספירת הציטוטים של המחברים בקובץ אקסל.
  4. בחר ב-Finish כדי ליצור את רשת שיתוף הפעולה של המחבר, להתאים את פריסת הרשת ומראה, ולשמור בפורמט TIFF.
  5. ב-Excel, מיין את הכותבים לפי מספר הפרסומים שלהם, בחר את עשרת החוקרים הפרודוקטיביים ביותר, ויצר טבלת סופגניות להצגת מספר הפרסומים שלהם.
  6. מתוך מאגר הנתונים המקורי, שלפו את עשרת המחברים המובילים לפי מספר הציטוטים, זהו את מדינותיהם, הקצו צבעים מובחנים לפי מדינה, וצרו טבלה המציגה את עשרת המחברים המובילים לפי תדירות ציטוטים.

6. שילוב מילות מפתח וניתוח התפתחות נושאית

  1. הפעל את CiteSpace ונווט ל-Data > ייבוא/ייצוא.
  2. שים את קובץ ה-txt שייצא בשלב 1.12 לתיקיית הקלט. בממשק ייבוא/ייצוא , הגדר את נתיבי הקלט והפלט, בחר מאמר וסקירה כסוגי המסמך, ולחץ על Start כדי לבצע המרת פורמט נתונים.
  3. לאחר ההמרה, העתק את הקבצים מתיקיית הפלט לתיקיית הנתונים. בממשק הראשי של CiteSpace, לחץ על חדש, הגדר את תיקיית הפרויקט ותיקיית הנתונים, בחר ב-WoS כמקור הנתונים, ובחר אנגלית כשפה.
  4. עבור ללוח חיתוך הזמן מימין, הגדר את הטווח ל-2016–2025, אימץ חלון של שנה, ובחר את Keyword כסוג הצומת.
  5. יישם את מדד ה-g (k=10) עבור קנה מידה של רשתות, ובחר בשלוש אסטרטגיות גיזום: Pathfinder, גיזום רשתות חתומות, וגיזום הרשת הממוזגת.
  6. לחץ על Start כדי להריץ את הניתוח. לאחר ההשלמה, השתמש בפונקציית One-Click Clustering Label Optimization כדי ליצור את מפת ההופעה המשותפת של מילות מפתח.
  7. הגדר את תצוגת תוויות הצמתים והאשכולות מלוח הבקרה, ואופטימיזציה של אלמנטים ויזואליים כמו גודל צומת.
  8. בחר ב-Layout > Timeline כדי ליצור את תצוגת ציר הזמן של מילות מפתח.
  9. בלוח הבקרה, בחר Burstness, לחץ על רענון וצפייה ברצף, הגדר את מספר 25 מילות המפתח המובילות להצגה, ויצר את הגרף של 25 מילות המפתח המובילות לפי עוצמת הפיצוץ. ייצא את התמונות שנוצרו בפורמט TIFF לאחסון.

7. ניתוח קו-ציטוט מקוון

  1. טען את אותו מערך נתונים ל-CiteSpace. הגדר את טווח הזמן ואסטרטגיות הגיזום כפי שמתואר בשלבים 6.4–6.5, ובחר ב-Cited Reference כסוג הצומת.
  2. לאחר הרצת הניתוח, השתמשו בפונקציית אופטימיזציה של תוויות אשכולות בלחיצה אחת כדי ליצור את מפת ההתייחסות להופעה משותפת.
  3. כוון את התוויות של הצמתים והאשכולות, ובחר אשכולות כדי ליצור את מפת האשכול של הפניות.
  4. בפאנל Burstness , הגדר את התצוגה להציג את 20 המקורות המצוטטים ביותר לפי תדירות ציטוטים, ויצר את טבלת 20 המקורות המשותפים המובילים לפי עוצמת הפיצוץ.
  5. ייצא את כל התמונות בפורמט TIFF לאחסון.

8. ניתוח רשתות PPI

  1. גש למסד הנתונים GeneCards (https://www.genecards.org)17ב-12 במרץ 2026, וחפשו באמצעות "מחלת ריאה אינטרסטיציאלית" ו"יתר לחץ דם ריאתי" כמילות מפתח, בהתאמה. מונחי המחלה ששימשו לחיפוש תואמים לאלו שבשליפת הספרות, ולא הורחבו וריאנטים נוספים של מונחים.
  2. ייצא את רשימת המטרות עם ציון רלוונטיות ≥ 1 לכל חיפוש. שיטת החילוץ כללה מיון לפי ציון רלוונטיות וייצוא כל המטרות עם ציון ≥ 1. סף ≥ 1 נבחר משום שהוא לוכד את רוב הגנים הקשורים הנתמכים בספרות תוך מזעור חיוביים שגויים.
  3. השתמש ב-R כדי להשיג את החיתוך בין שתי קבוצות המטרות, מה שמוביל למטרות הקשורות לתחלואה נלווית של ILD-PH.
  4. גשו למודול Multiple Proteins במסד הנתונים STRING (https://cn.string-db.org/)18, הזינו את רשימת יעדי מחלות נלוות בתיבת החיפוש, ובחרו ב-Homo sapiens כמין.
  5. לחץ על המשך, ואז בפאנל ההגדרות , הגדר את ציון האינטראקציה המינימלי הנדרש לביטחון גבוה (0.700), והפעל הסתרת צמתים מנותקים ברשת19.
  6. לאחר עדכון הרשת, הורד את נתוני האינטראקציה כקובץ TSV מתפריט הייצוא .
  7. הפעל את Cytoscape, וטען את קובץ ה-TSV דרך קובץ > ייבוא > רשת ממערכת הקבצים.
  8. ב-Tools > NetworkAnalyzer > Network Analysis > Network Interpretation, בחר ב-Treating the Network כלא מכוונת, וחשב פרמטרים טופולוגיים, כולל דרגת צומת.
  9. הגדר את צורת הצמת, הצבע, הגודל והגדרות המראה האחרות בפאנל הסגנון , והתאם ידנית את מיקום הצמתים כדי להשיג פריסה ברורה.
  10. שמור את תמונת רשת ה-PPI דרך קובץ > ייצא > תמונת רשת לקובץ, ויצא את תוצאות ניתוח הרשת דרך קובץ > ייצוא > טבלה לקובץ.
  11. פתח את הטבלה המיוצאת ב-Excel, סדר לפי עמודת הדרגה היורדת, בחר את 20 היעדים המרכזיים העליונים יחד עם ערכי הדרגה שלהן, צור תרשים עמודות עם תוויות נתונים, ויצא בפורמט TIFF.

9. ניתוח העשרת מסלול KEGG

  1. השיק את R, והזן את הפקודות להתקנה וטעינת החבילות הנדרשות (טבלה משלימה 3):
    install.packages("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org. Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    ספרייה (ארגון). Hs.eg.db)
  2. המרו את סמלי הגנים של יעדי תחלואה נלווים ILD-PH למזהי Entrez באמצעות פונקציית bitr(). ב-R, נכנס:
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "סמל", toType = "ENTREZID", OrgDb = org. Hs.eg.db)
  3. בצע ניתוח העשרה באמצעות פונקציית enrichKEGG() עם הפרמטרים הבאים: organism = "has", pvalueCutoff = 0.05, qvalueCutoff = 0.05. שיטת Benjamini-Hochberg (BH) שימשה לתיקון בדיקות מרובות. הזן את הקוד הבא:
    kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
    אורגניזם = "יש",
    pvalueCutoff = 0.05,
    qvalueCutoff = 0.05,
    use_internal_data = שקרי)
    הערה: ערך p: ערך p המקורי, המייצג את ההסתברות לצפות ברמת ההעשרה הנתונה; ערך q: שיעור גילוי שגוי (FDR) לאחר תיקון בנג'מיני-הוכברג, השולט בשיעור החיובי השגואה. במחקר זה, q < 0.05 שימש כקריטריון להעשרה משמעותית.
  4. סנן את התוצאות באמצעות מילות המפתח "מחלות אנושיות" ו"מטבוליזם" כדי להסיר מסלולים הקשורים למחלות ומטבוליזם אנושיים, תוך שמירה על מסלולים הקשורים לתהליכים ביולוגיים. מחלות אנושיות ונתיבי חילוף חומרים מתארים בעיקר את המנגנונים הכוללים של מחלות ורשתות מטבוליות, אשר קשורים באופן חלש לפיברוזיס, דלקת ומנגנוני שינוי כלי דם של תחלואה נלווית של ILD-PH. לכן, הן הוצאו כדי למקד את התוצאות במסלולי איתות מרכזיים. הכירו:
    kegg_result_df < - as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("מחלות אנושיות|מטבוליזם", kegg_result_df$תיאור), ]
  5. מיין את המסלולים בסדר יורד לפי ספירת גנים, בחר את עשרת המסלולים העליונים, יצר גרף נקודות באמצעות פונקציית dotplot(), וייצא את הגרף בפורמט PNG. הכירו:
    top10_pathways <- head(kegg_filtered[order(kegg_filtered$Count, מורד/ת = TRUE), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, רוחב = 8, גובה = 6, DPI = 300)
  6. חלץ את עשרת המסלולים המובילים ואת הגנים המטרה המשויכים להם, בנה טבלה דו-עמודית (שם המסלול, גן היעד), ושמור את הטבלה כקובץ TXT מוגבל לטאבים.
  7. ייבא את הקובץ ל-Cytoscape, הגדר את הבדלי הצורה והצבע בין צמתים במסלול לצמתים היעד דרך פאנל Style , לחדד ידנית את הפריסה, ולייצא את תמונת הרשת20.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

שליפת נתונים וסינון

בסך הכל נאספו 2,400 רשומות ממסד הנתונים של Scopus, בעוד ש-696 זוהו במסד הנתונים של WoSCC. לאחר מיזוג שני מערכי הנתונים והסרת 533 רשומות כפולות, נכללו לבסוף 2,563 פרסומים ייחודיים לניתוח ביבליומטרי נוסף (איור 1).

מגמות תפוקת הפרסום השנתיות

תפוקת הפרסום השנתית בתחום מחלות ריאות אינטרסטיציאליות ויתר לחץ דם ריאתי בין השנים 2016 ל-2025 מוצגת באיור 2. במהלך עשר השנים, מספר הפרסומים הציג מגמת עלייה משתנה. הוא נשאר יציב יחסית בארבע השנים הראשונות, ואחריו עליות מהירות בשנים 2020–2022 ו-2023–2025, והגיע לשני שיאים ב-2022 ו-2025, בהתאמה. בסך הכל, מספר הפרסומים עלה מ-142 ב-2016 ל-402 ב-2025, מה שמייצג עלייה כמעט פי שלושה (איור 2).

תפוקת פרסומים לאומית ושיתופי פעולה בינלאומיים

בסך הכל 20 מדינות עמדו בסף של לפחות 40 פרסומים ונכללו בניתוח רשת שיתוף הפעולה הלאומית. ארצות הברית הובילה הן בתפוקת פרסומים והן בתדירות הציטוטים, עם 823 פרסומים ו-21,943 ציטוטים. איטליה דורגה שנייה עם 271 פרסומים (7,037 ציטוטים), אחריה צרפת (237 פרסומים, 8,172 ציטוטים), בריטניה (231 פרסומים, 9,764 ציטוטים) ויפן (205 פרסומים, 3,221 ציטוטים). סין דורגה שישית עם 185 פרסומים ו-2,978 ציטוטים, בעוד גרמניה דורגה שביעית עם 184 פרסומים ו-7,932 ציטוטים (איור 3A, טבלה 1).

מבחינת שיתוף פעולה בינלאומי, מדדי עוצמת הקישור הכולל הראו כי ארצות הברית (עוצמת הקישור הכוללת = 523), איטליה (448), בריטניה (447), גרמניה (443) וצרפת (405) הציגו את יחסי שיתוף הפעולה הקרובים ביותר (איור 3B). ניתוח רשת שיתוף הפעולה זיהה שלושה אשכולות עיקריים. האשכול הראשון כלל 10 מדינות אירופאיות, כולל בלגיה, צרפת, גרמניה, יוון, איטליה, הולנד, פולין, ספרד, שווייץ וטורקיה, ויצרו רשת מחקר אירופית מקושרת מאוד. האשכול השני כלל תשע מדינות, כולל אוסטרליה, ברזיל, קנדה, סין, הודו, יפן, דרום קוריאה, בריטניה וארצות הברית. אשכול זה התרכז סביב ארצות הברית תוך שילוב כוחות מחקר מרכזיים מאסיה, אמריקה ואוקיאניה, והציג דפוס שיתוף פעולה בין-אזורי. האשכול השלישי כלל רק את אוסטריה, והראה דפוס שיתוף פעולה עצמאי יחסית (איור 3C).

תוצאות פרסום בכתב עת וניתוח ציטוטים

מבין כתבי העת המפרסמים בתחום זה, Journal of Clinical Medicine (54 מסמכים), Pulmonary Circulation (53 מסמכים) ו-Clinical Rheumatology (51 מסמכים) דורגו הגבוה ביותר בנפח הפרסום, כאשר Chest (IF = 8.6, Q1) ו-Frontiers in Immunology (IF = 5.9, Q1) הציגו את גורמי ההשפעה הגבוהים ביותר מבין עשרת כתבי העת המובילים מבחינת פרודוקטיביות (איור 4A). מבחינת השפעת הציטוטים, European Respiratory Journal (1,885 ציטוטים), Journal of Heart and Lung Transplantation (1,817 ציטוטים) ו-European Respiratory Review (1,600 ציטוטים) הפכו לכתבי העת המשפיעים ביותר (איור 4B). רשת ההופעות המשותפת של כתב העת חשפה רמת קיבוץ גבוהה בין כתבי עת לרפואה נשימתית, ראומטולוגיה והשתלות, ונדרש שיתוף פעולה רב-תחומי לניהול תחלואה נלווית של ILD ו-PH (איור 4C).

רשת פרסומים ושיתופי פעולה של מחברים

מבין הסופרים הפוריים ביותר, נתן, סטיבן די מארצות הברית הובילו עם 45 פרסומים, ואחריהם קבוצת סופרים צרפתים, ביניהם לאוני, דייוויד (27), קוטין, וינסנט (27), והומברט, מארק (26), מה שמדגיש את צרפת כתורמת מרכזית בתחום זה (איור 5A, טבלה 2). מבחינת השפעת הציטוטים, ניית'ן, סטיבן די גם הם הובילו עם 2,446 ציטוטים, בעוד הומברט, מארק (1,675), קוטין, וינסנט (1,347) ושלובין, אוקסנה א' (1,153) הפגינו השפעה משמעותית, כאשר ארצות הברית וצרפת שלטו ברשימת המחברים המצוטטים ביותר (איור 5B). רשת שיתוף הפעולה של המחברים זיהתה בסך הכל שישה אשכולות. בסך הכל, דפוס שיתוף הפעולה היה בעיקר מקומי, עם שיתוף פעולה בינלאומי מוגבל יחסית (איור 5C).

הופעה משותפת של מילות מפתח והתפתחות נושאית

מבין מילות המפתח השכיחות ביותר, מלבד מונחים נפוצים באינדקס מסדי הנתונים כמו "אדם" ו"מאמר", מילות מפתח ספציפיות למחלה כמו "יתר לחץ דם ריאתי", "מחלת ריאות בין-רקעית" ו"טרשת מערכתית" תפסו עמדות מרכזיות, המשקפות את נושאי המחקר המרכזיים בתחום זה (טבלה 3). ניתוח מרכזיות גילה כי מונחים הקשורים לתרופות טיפוליות (אזאתיופרין, טיפול בקורטיקוסטרואידים), מונחי עיצוב מחקר (ניסוי מבוקר אקראי, מאמר קליני, דוח מקרה) ותיאורי תסמינים (קוצר נשימה) הראו מרכזיות גבוהה בין הקשרים, ושימשו כקשרי קשר המקשרים בין נושאים שונים כגון אטיולוגיה, תסמינים, אבחנה, טיפול ותחזית. בסך הכל, המחקר בתחום זה מסתמך רבות על ראיות קליניות, במיוחד מחקרים קליניים הקשורים לטיפול מדכא חיסון (איור 6A, טבלה 4).

לפי ניתוח 25 מילות המפתח המובילות עם פרצי הציטוט החזקים ביותר המוצגים באיור 6B, ניתן לצפות בהתפתחות זמנית במוקד המחקר. התפרצויות מוקדמות כללו מונחים כמו "פתופיזיולוגיה" ו"יכולת דיפוזיה ריאתית" (2016–2020), ואחריהן דגש באמצע התקופה על "אבחון מבדל" ו"שטיפת ריאות" (2018–2022), כאשר פרצים אחרונים הדגישו "COVID-19", "עייפות", "NT-proBNP" ו"יחידת טיפול נמרץ" (2021–2025), המשקפים מעבר ממנגנונים בסיסיים לפרוצדורות אבחון, זיהוי סמנים ביולוגיים וניהול טיפול נמרץ.

תצוגת ציר הזמן ממחישה את ההתפתחות הזמנית של נושאי מחקר מרכזיים (איור 6C). ההתפרצויות הראשונות (2016–2020) כללו מונחים כמו "יומן עדיפות", "פתופיזיולוגיה", "יכולת דיפוזיה ריאתית", "נושא ניסוי מבוקר אקראי" ו"טומוגרפיה", המשקפים דגש על מנגנונים פתופיזיולוגיים בסיסיים ודימות אבחון. פרצי אמצע המחזור (2018–2022) כללו "אבחון מבדל", "שטיפת ריאות", "סטרואידים" ו"הנחיות תרגול", שהצביעו על מעבר לפרוצדורות אבחון וניהול קליני. התפרצויות אחרונות (2021–2025) כללו "מחלת הקורונה 2019", "בדיקות מעבדה", "עייפות", "פפטיד נטוריאורטי פרו-מוח אמינו טרמינלי", "יחידת טיפול נמרץ" ו"מאפיין תפעולי מקלט", והדגישו תחומי עניין מתפתחים בהשפעות הקשורות לקורונה, זיהוי סמנים ביולוגיים וטיפול נמרץ, והדגימו התקדמות מבדיקות פתופיזיולוגיה בסיסיות ותפקודי ריאה לכלי הערכה קלינית וטיפולים ממוקדים.

ניתוח ציטוטים משותפים להפניה

רשת הקו-ציטוט זיהתה 16 אשכולות עיקריים, כאשר האשכולות הגדולים ביותר התרכזו בפיברוזיס ריאתי אידיופתי, טרשת מערכתית, מחלת רקמת חיבור, יתר לחץ דם ריאתי ופיברוזיס ריאתי מתקדם, המשקפים את תחומי הידע המרכזיים בתחום זה (איור 7A). ההפניה המצוטטת ביותר הייתה מחקר על ניהול קליני של טרשת מערכתית, ואחריו מחקר על יעילות טרפרוסטיניל שנשאף ליתר לחץ דם ריאתי הקשור למחלת ריאות אינטרסטיציאלית, ומחקר שעדכן את ההגדרה הדינמית והסיווג הקליני של יתר לחץ דם ריאתי 4,21,22 (טבלה 5). מבחינת מרכזיות הביניים, ניסוי מבוקר אקראי שהשווה מיקופנולאט מופטיל עם ציקלופוספאמיד דרך הפה למחלת ריאות אינטרסטיציאלית הקשורה לטרשת מערכתית דורג הגבוה ביותר, ואחריו מחקר על טיפול משולב ראשוני ליתר לחץ דם ריאתי הקשור למחלת רקמות חיבור, מה שמצביע על תפקידי הגשר המרכזיים של שני המחקרים הללו בקישור תחומי מחקר שונים23,24 (איור 7B, טבלה 6). ניתוח פיצוצי ציטוט חשף התפתחות זמנית של עבודות משפיעות בתחום זה: התפרצויות מוקדמות (2016-2019) כללו את סיווג ATS/ERS של דלקות ריאות אידיופתיות ואת מחקר DETECT לסינון יתר לחץ דם ריאתי הקשור לטרשת מערכתית; פרצי אמצע המחזור (2017-2021) כללו את הנחיות ESC/ERS לשנת 2015 לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם ריאתי ואת ניסוי SLS II למחלת ריאות אינטרסטיציאלית הקשורה לסקלרודרמה; התפרצויות אחרונות (2020-2025) כללו את הנחיות הפרקטיקה הקלינית של ATS/ERS/JRS/ALAT לשנת 2022 לפיברוזיס ריאתי אידיופתי ואת מחקר נינטדניב במחלת ריאה אינטרסטיציאלית פרוגרסיבית פיברוזית. התפתחות זו משקפת מעבר מסיווג אבחוני לאסטרטגיות טיפוליות ממוקדות 25,26,27,28 (איור 7C).

ניתוח PPI של מטרות גנטיות חופפות

באמצעות ניתוח דיאגרמת ון, זוהו 271 גנים חופפים הקשורים ל-ILD ול-PH (איור 8A). בהתבסס עליה, הוקמה רשת PPI לבחינת הקשרים הפונקציונליים בין היעדים המשותפים הללו (טבלה משלימה 4). רשת ה-PPI כללה 271 צמתים ו-3,414 קשתות, עם דרגת צומת ממוצעת של 25.2, מה שמעיד על רשת צפופה. המחשת רשת PPI חושפת ארכיטקטורה מקושרת מאוד עם אשכולות פונקציונליים מרובים (איור 8B). 20 הגנים המובילים המדורגים לפי דרגת מרכזיות כוללים את FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR, TGFB1, CTNNB1, IL1B, TP53, MMP9, ALB, STAT3, INS, IL10, CXCL8, CCL2, ICAM1, IFNG, SMAD4 ו-CRP, המדגישים מולקולות אלו כמרכזים מרכזיים ברשת האינטראקציה (איור 8C). תהליכים דלקתיים ופיברוטיים עשויים לשמש כגורמים מועמדים למחלה הנלווית, אשר דורשים אימות ניסיוני. המסלולים המועשרים מצביעים על מסלולים מועמדים פוטנציאליים המעורבים במנגנון המחלאה הנלווית.

ניתוח העשרת מסלולי KEGG

כדי להבהיר עוד יותר את המנגנונים הפונקציונליים שמאחורי תחלואה משולבת של ILD ו-PH, בוצע ניתוח העשרת מסלולי KEGG על היעדים הגנטיים החופפים (טבלה משלימה 5). המסלולים המועשרים ביותר כללו את מסלול האיתות PI3K-Akt, מסלול איתות Relaxin, מסלול איתות Integrin, מסלול איתות FoxO, הידבקות מוקדית, מסלול איתות HIF-1, הזדקנות תאית, מסלול איתות TGF-beta, מסלול איתות MAPK ומסלול איתות Phospholipase D (איור 8D). רשת המסלול-יעד ממחישה את הקשרים בין המסלולים המועשרים הללו לבין גני המרכז שזוהו ברשת PPI (איור 8E). ראוי לציין כי גנים מרכזיים כמו AKT1, EGFR, TGFB1, IL6, TNF ו-FN1 נמצאו מעורבים במספר מסלולים, במיוחד PI3K-Akt, MAPK ו-TGF-beta, מה שמרמז שמסלולים אלו מייצגים מנגנונים מועמדים שדורשים אימות ניסויי או קליני נוסף.

נקודות בדיקה לאימות פרוטוקול ושחזוריות

אימות הפרוטוקול דורש אישור שכל מודול משיג את התוצאות הצפויות ועומד בנקודות הבדיקה המרכזיות של השחזוריות. במודול הביבליומטריקה, התוצרים הצפויים כוללים תרשים עמודות של תפוקת פרסומים שנתית, מפה של רשת שיתופי פעולה ארצית, וטבלאות דירוג של עשרת כתבי העת והמחברים המובילים. נקודות הביקורת לשחזור הן: מספר הרשומות המשוכפלות צריך להוות יותר מ-80% מהרשומות המקוריות שנאספו, המרת נתוני CiteSpace צריכה להסתיים ללא טעויות, וצמתים מרכזיים של מדינות צריכים להיות מובחנים בבירור ברשת שיתוף הפעולה. עבור מודול ניתוח רשת PPI, התוצרים הצפויים כוללים גרף רשת PPI עם ≥250 צמתים ו-≥3,000 קשתות, וכן רשימה של 20 גני המרכז המובילים המדורגים לפי דרגה. נקודות הביקורת הן: סף האמון ב-STRING צריך להיות מוגדר ל-0.700, דרגת הצומת הממוצעת שמחושבת על ידי Cytoscape צריכה להיות ≥20, והרשת לא צריכה להכיל צמתים מבודדים מנותקים. עבור מודול ניתוח ההעשרה של KEGG, התוצרים הצפויים הם גרף נקודות של עשרת המסלולים המשמעותיים המובילים וגרף של מסלול–רשת מטרה. נקודות הביקורת דורשות שניתוח ההעשרה יניב p < 0.05 ו-q < 0.05, שלאחר הוצאת קטגוריות "מחלות אנושיות" ו"מטבוליזם", לפחות 5 מסלולים יישארו, ושגרף הנקודות מראה מגמת ירידה ברורה בספירת הגנים בדירוג.

figure-results-1
איור 1: דיאגרמת ון של תוצאות שליפת מסדי נתונים. תרשים זה ממחיש את מספר הרשומות שנאספו ממאגרי הנתונים Scopus ו-Web of Science Core Collection (WoSCC), וכן את מספר הרשומות הכפולות שהוסרו. השטח החופף מייצג רשומות כפולות שזוהו על ידי DOI, והרשומות הייחודיות הסופיות המשמשות לניתוח ביבליומטרי מסומנות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-2
איור 2: תפוקת מחקר במחלת ריאה אינטרסטיציאלית-יתר לחץ דם ריאתי וציטוטים (2016–2025). תפוקת פרסומים שנתית ומגמות ציטוטים במחקרי ILD ו-PH (2016–2025). תרשים הסדרות מציג את מספר המאמרים השנתי, בעוד שגרף הקווים מייצג את תדירות הציטוטים המצטברת. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-3
איור 3: תפוקת פרסומים לאומית/אזורית ושיתוף פעולה בינלאומי. (א) דירוג פרסום וציטוט ארצי; (B) דיאגרמת אקורדים לשיתוף פעולה בין-מדינתי; (ג) אשכולות רשתות שיתוף פעולה בינלאומיות. דירוגי פרסום וציטוט לאומיים, קישורי שיתוף פעולה בין-מדינתיים באמצעות דיאגרמת אקורדים, ודפוסי קיבוץ של רשתות שיתוף פעולה בינלאומיות מוצגים בתרשים זה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-4
איור 4: תפוקת פרסום כתב עת וציטוט. (א) עשרת כתבי העת המובילים לפי נפח פרסום; (ב) כתבי עת מובילים לפי השפעת הציטוטים; (C) רשת הופעות משותפת של כתב העת. מדורגים לפי נפח הפרסום וספירת הציטוטים, עשרת כתבי העת המובילים מוצגים עם מדדי ההשפעה והרבעונים שלהם. הרשת מציגה באופן אינטואיטיבי את כמות פרסומי כתב העת ואת מערכות היחסים שיתופיות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-5
איור 5: רשת שיתופי פעולה עם סופרים בעלי פרודוקטיביות גבוהה. (א) עשרת המחברים הפרודוקטיביים המובילים; (ב) עשרת המחברים המובילים לפי השפעת ציטוט; (ג) רשת שיתופי פעולה בין כותבים. המחברים סווגו לפי מספר הפרסומים והשפעת הציטוטים. השתייכות המדינות של עשרת המחברים המובילים נאספה מקבצי Web of Science שהורדו והוצגה באיור. רשת האשכול ממחישה בצורה ברורה ואינטואיטיבית דפוסי שיתוף פעולה בין כותבים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-6
איור 6: הופעה משותפת של מילות מפתח והתפתחות תמטית. (א) אשכולות של הופעות משותפת של מילות מפתח; (B) 25 מילות מפתח מראש; (ג) ציר הזמן של התפתחות מילות מפתח. ניתוח מילות מפתח בוצע באמצעות CiteSpace עם מדד g מוגדר ל-10 ואלגוריתם יער אקראי. מפת ההופעה המשותפת נוצרה על ידי התאמת גודל וצבע הצומת, ובוצעה ניתוח אשכולות על הצמתים כדי לקבל את מפת האשכול. תצוגת ציר הזמן ממחישה בעיקר את מגמות המחקר והשינויים בעשור האחרון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-7
איור 7: ניתוח ציטוט משותף של מקורות. (א) ניתוח אשכולות של מקורות משותפים. (ב) רשת ציטוטים משותפים של מקורות מצוטטים מאוד. (ג) עשרים ההפניות המובילות עם פרצי הציטוטים החזקים ביותר. ניתוח ייחוס משותף בוצע באמצעות CiteSpace עם מדד g מוגדר ל-10 ואלגוריתם היער האקראי. רשת הציטוט המשותף-נוצרה על ידי התאמת גודל וצבע הצומת, ובוצעה ניתוח אשכולות על הצמתים כדי לקבל את מפת האשכולות, שחשפה תחומי מחקר נושאיים שונים. זיהוי פיצוצי ציטוטים זיהה את 20 המקורות המובילים עם התפרצויות הציטוט החזקות ביותר ואת תקופות הפעילות שלהם, עם דגש על השתקפות השינויים במוקדי המחקר בעשור האחרון. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-8
איור 8: זיהוי מטרות מרכזיות הקשורות לתחלואה נלווית של ILD-PH ונתיבים מועשרים. (A) דיאגרמת ון המציגה גנים חופפים הקשורים ל-ILD ו-PH. (B) רשת אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI). (ג) 20 יעדי המרכז המובילים שזוהו מרשת ה-PPI. (ד) ניתוח העשרת מסלולי KEGG של מטרות גנטיות חופפות. (ה) רשת אינטראקציה הממחישה את הקשרים בין מסלולי האיתות לגנים המטרה המתאימים להם. גנים הקשורים לתחלואה נלווית התקבלו כנקודת מפגש בין יעדי ILD ו-PH מ-GeneCards. רשת PPI (≥ ביטחון 0.700) נבנתה באמצעות STRING, הוצגה ב-Cytoscape, ו-20 המרכזים הראשונים נבחרו לפי דרגת צומת. בוצע העשרת KEGG (q < 0.05, תיקון BH), ללא מחלות ומסלולי חילוף חומרים אנושיים. נבנתה רשת מסלול-יעד כדי להראות קשרים בין מסלולי איתות לגנים המתאימים להם. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

דרגהקאנטרימסמכיםציטוטיםציטוט ממוצע למאמרחוזק הקישור הכולל
1ארה"ב8232194326.7523
2איטליה271703726.0448
3צרפת237817234.5407
4בריטניה231976442.3447
5יפן205322115.7147
6סין185297816.168
7גרמניה184793243.1443
8קנדה153598239.1282
9ספרד133512238.5294
10אוסטרליה123433435.2217

טבלה 1: עשר המדינות המובילות בתפוקת פרסומים ותדירות ציטוטים. הנתונים נאספו מאוסף הליבה של Web of Science וממסדי הנתונים של Scopus ב-9 במרץ 2026, ואוחדו לאחר הסרת כפילות. המדינות דורגו לפי מספר הפרסומים הכולל (מסמכים). "עוצמת הקישור הכוללת" מציינת את סכום חוזקי שיתוף הפעולה עם מדינות אחרות ברשת המחברים המשותפים של VOSviewer. ממוצע הציטוט למאמר מחושב כציטוטים / מסמכים.

דרגהמחברמסמכיםציטוטיםקאנטרי
1נתן, סטיבן די452446ארה"ב
2לוני, דיוויד27784צרפת
3קוטין, וינסנט271347צרפת
4המברט, מארק261675צרפת
5ניקפור, מנדנה22250אוסטרליה
6אלנור, יניק21482צרפת
7סטיבנס, וונדי20236אוסטרליה
8האצ'ולה, אריק20706צרפת
9חנה, דינש20755ארה"ב
10פראודמן, סוזנה17163אוסטרליה

טבלה 2: עשרת המחברים המובילים הפרודוקטיביים בתחום ILD ו-PH. המחברים דורגו לפי מספר הפרסומים הכולל. רק מחברים עם לפחות 3 פרסומים נכללו. ספירת הציטוטים מייצגת את סך כל הפעמים שפרסומי המחבר במאגר הנתונים צוטטו. השתייכות למדינה מבוססת על המוסד הראשי של המחבר כפי שנרשם במאמרים שנאספו.

דרגהמילות מפתחרוזן
1אנושי2311
2יתר לחץ דם ריאתי2289
3מחלת ריאות אינטרסטיציאלית2201
4מאמר1719
5בני אדם1544
6נקבה1444
7זכר1410
8בוגר1276
9גיל העמידה903
10מחקר קליני מרכזי897

טבלה 3: עשרת מילות המפתח המובילות לפי תדירות. מילות מפתח נאספו ממאגר הנתונים המשוכפל ונותחו באמצעות CiteSpace. תדירות מציינת את מספר ההופעות של כל מילת מפתח בשדות הכותרת, התקציר או מילת המפתח של הספרות שנאספה. מונחי אינדוקס גנריים מוקצים אוטומטית על ידי מסדי הנתונים ומשקפים פרקטיקות אינדוקס במקום מוקד מחקר ספציפי.

דרגהמילות מפתחמרכזיות
1אנושי0.95
2מאמר0.71
3אזאתיופירין0.44
4מאפיין קליני0.43
5ניסוי מבוקר אקראי (נושא)0.42
6טיפול בקורטיקוסטרואידים0.41
7בני אדם0.39
8מאמר קליני0.35
9דוח מקרה0.35
10קוצר נשימה0.28

טבלה 4: עשרת מילות המפתח המובילות לפי מרכזיות. המרכזיות חושבה באמצעות CiteSpace לזיהוי מילות מפתח המשמשות כגשרים בין אשכולות מחקר שונים. ערכי מרכזיות גבוהים יותר מעידים על קישוריות חזקה יותר ותפקיד מתווך גדול יותר ברשת ההופעה המשותפת.

דרגהרוזןמקורות מצוטטים
168חנה ד', 2017, טרשת מערכתית @ לנסט, V390, עמ' 1685-1699
241Thenappan T, 2021, טרפרוסטיניל שנשאף ביתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת ריאות אינטרסטיציאלית @ N ENGL J MED, V384, P325-334
336Celermajer DS, 2019, הגדרות המודינמיות וסיווג קליני מעודכן של יתר לחץ דם ריאתי @ EUR RESPIR J, V0, P53
432קוטין V, 2020, ספקטרום מחלות ריאה פיברוטיות @ N ENGL J MED, V383, P958-968
529שלובין OA, 2020, הבעיה עם יתר לחץ דם ריאתי קבוצה 3 במחלת ריאות בין-רקעית: דילמות באבחון והדילמה של הטיפול @ CHEST, V158, עמ' 1651-1664
627גהלמן מ', 2019, נינטדניב למחלת ריאות אינטרסטיציאלית הקשורה לטרשת מערכתית @ N ENGL J MED, V380, P2518-2528
726קוטין V, 2019, נינטדניב במחלות ריאה אינטרסטיציאליות פרוגרסיביות פיברוזינג @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
826ריצ'לדי L, 2022, פיברוזיס ריאתי אידיופתי (עדכון) ופיברוזיס ריאתי מתקדם במבוגרים: הנחיות קליניות רשמיות של ATS/ERS/JRS/ALAT @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V205, P0
924Clements PJ, 2016, מיקופנולאט מופטיל לעומת ציקלופוספאמיד דרך הפה במחלת ריאות אינטרסטיציאלית הקשורה לסקלרודרמה (SLS II): ניסוי מקביל כפול-סמיות אקראי מבוקר @ Lancet Respir Med, V4, P708-719
1023Hoeper MM, 2022, 2022 הנחיות ESC/ERS לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם ריאתי @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

טבלה 5: עשרת המקורות המצוטטים ביותר. ההפניות המצוטטות נאספו ממאגר הנתונים המשוכפל ונותחו באמצעות CiteSpace. "ספירה" מתייחסת לתדירות שבה התייחסות צוטטה במשותף בספרות. מוצגים רק הפניות עם מספר הציטוטים המשותפים הגבוה ביותר.

דרגהמרכזיותמקורות מצוטטים
10.42Clements PJ, 2016, מיקופנולאט מופטיל לעומת ציקלופוספאמיד דרך הפה במחלת ריאות אינטרסטיציאלית הקשורה לסקלרודרמה (SLS II): ניסוי מקביל כפול-סמיות אקראי מבוקר @ Lancet Respir Med, V4, P708-719
20.41Barbera JA, 2017, טיפול משולב ראשוני עם אמבריסנטן וטדלפיל ביתר לחץ דם עורקי ריאה הקשור למחלת רקמות חיבור (CTD-PAH): ניתוח תת-קבוצה מניסוי AMBITION @ ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227
30.32Hachulla E, 2013, הישרדות ביתר לחץ דם עורקי ריאתי הקשור לטרשת מערכתית בעידן הניהול המודרני @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
40.26ויסובטי ס', 2019, טיפול בשכיחות ותוצאות של יתר לחץ דם ריאתי ומחלת ריאות אינטרסטיציאלית במקביל בטרשת מערכתית @ דלקת מפרקים ראומטולית, V71, P1339-1349
50.25דימופולוס ק', 2014, בוסנטן ביתר לחץ דם ריאתי הקשור לדלקת ריאות בין-ריאותית פיברוטית אידיופתית @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V190, P208-217
60.24סמית' פ', 2021, טרפרוסטיניל שנשאף ביתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת ריאות בין-רקעית @ N. ENGL. J. MED, V384, עמ' 325-334
70.24Pausch C, 2022, פנוטיפינג של יתר לחץ דם ריאתי אידיופתי: ניתוח רישום @ LANCET RESPIRMED, V10, P937-948
80.21קוטין V, 2019, נינטדניב במחלות ריאה אינטרסטיציאליות פרוגרסיביות פיברוזינג @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
90.21בגטי מ', 2016, 2015 הנחיות ESC/ERS לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם ריאתי: כוח המשימה המשותף לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם ריאתי של האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) והאגודה האירופית לנשימה (ERS): נתמך על ידי: האגודה האירופית לקרדיולוגיה ילדים ומולדת (AEPC) @ האגודה הבינלאומית להשתלות לב וריאות (ISHLT), VEur. לב J, עמ' 67-119
100.21האפיפיור JE, 2018, אלגוריתמים לטיפול בטרשת מערכתית לפי מומחים @ דלקת מפרקים ראומטול, V70, P1820-1828

טבלה 6: עשרת ההפניות המובילות מבחינת מרכזיות. המרכזיות חושבה באמצעות CiteSpace. הוא מודד את חשיבותו של הפניה כגשר שמחבר בין אשכולות קו-ציטוט שונים. ערכים גבוהים יותר מצביעים על כך שההפניה ממלאת תפקיד מרכזי בשילוב נושאי מחקר מגוונים.

טבלה משלימה 1: פרמטרי חיפוש במסד נתונים עבור Web of Science Core Collection ו-Scopus. טבלה זו מפרטת את גרסאות מסד הנתונים, תאריכי גישה, שדות חיפוש, טווחי תאריכים, סוגי מסמכים, הגבלות שפה ומסנני נושאים שהוחלו במהלך תהליך שליפת הספרות. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימה 2: רשומות ספרות מלאות שנאספו מ-Web of Science ו-Scopus לפני ואחרי הסרת כפילויות. טבלה זו מציגה את כל הרשומות המיוצאות של כל המסמכים שזוהו מאוסף הליבה של Web of Science ו-Scopus. הטבלה כוללת שלושה חלקים: רשומות מ-WoSCC בלבד, רשומות מ-Scopus בלבד, והרשימה המאוחדת שהוחזרה. רשומות כפולות זוהו והוסרו בהתבסס על DOI. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימה 3: סקריפטים R המשמשים לעיבוד, ניתוח והדמיה של נתונים במחקר זה. טבלה זו מפרטת את כל סקריפטי R ששימשו במחקר זה, כולל אלו לניתוח ביבליומטרי, מיזוג והסרת שכפול נתונים, יצירת דיאגרמות ון, ומשימות סטטיסטיות וגרפיה של גנים מצטלבים. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימים 4: נתונים גולמיים של אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI). טבלה זו מציגה את הנתונים הספציפיים שהורדו ממסד הנתונים של STRING והוצגו במהלך שלב ניתוח ה-PPI. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

טבלה משלימים 5: נתונים גולמיים מפורטים של מסלולי KEGG שנאספו למחקר זה. טבלה זו מציגה את הנתונים הגולמיים המלאים של ניתוח העשרת מסלולים של KEGG (האנציקלופדיה של קיוטו לגנים וגנומים), כולל מזהה מסלול, שם המסלול, מספר הגנים הנכנסים הממופים למסלול, רשימת הגנים המעורבים ופרמטרי ההעשרה הספציפיים. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה מייצג את היישום המשולב הראשון של ביבליומטריקה וביואינפורמטיקה לחקר הנלווה של ILD ו-PH. היא בוחנת באופן שיטתי את מסלול ההתפתחות, מבנה הידע והמגמות המתקדמות בתחום זה בעשור האחרון, ומזהה את גני המרכז ואת מסלולי האיתות המרכזיים שמאחורי מצב נלווה זה ברמה המולקולרית. מנקודת מבט מאקרו-מגמה, מספר הפרסומים השנתי בתחום זה עלה מ-142 בשנת 2016 ל-402 בשנת 2025, מה שמייצג עלייה כמעט פי שלושה, המשקף גידול מתמשך בתשומת הלב האקדמית לתחלואה נלווית של ILD-PH. נצפו עליות משמעותיות בשתי תקופות: 2020–2022 ו-2023–2025. נקודת המפנה בצמיחה סביב 2020 חפפה למגפת הקורונה; ייתכן שהמגפה גרמה בעקיפין לעלייה במחקרים קשורים על ידי החרפה או החרפה של ILD ו-PH. השיא בין 2022 ל-2023 ניתן לייחס להגברת החקירה, האימות והיישום הקליני הראשוני של שיטות טיפול ב-PH-ILD 29,30,31. העלייה האחרונה עשויה להיות מוסברת חלקית על ידי פיתוח טיפולים ממוקדים חדשים ויישום בינה מלאכותית באבחון 32,33,34.

בנוגע לתרומות לאומיות ולשיתוף פעולה בינלאומי, ארצות הברית הובילה עם 823 פרסומים ו-21,943 ציטוטים בסך הכל. מעמדה המרכזי משתקף לא רק בנפח התפוקה אלא גם בעוצמת הקישור הכוללת הגבוהה משמעותית ברשת שיתופי הפעולה הבינלאומית בהשוואה למדינות אחרות, ויוצרת רשת שיתופיות נרחבת. מדינות אירופה, כולל איטליה, צרפת ובריטניה, הצטרפו מקרוב, והיוו אשכול מחקר מקושר מאוד עם קשרים שיתופיים הדוקים. מבין מדינות אסיה, יפן וסין דורגו חמישית ושישית בכמות הפרסומים, בהתאמה, אך מספר הציטוטים למאמר נותר נמוך משמעותית מאלו של מדינות אירופה כמו גרמניה וצרפת, מה שמעיד שההשפעה האקדמית שלהן בתחום זה דורשת שיפור נוסף. מבחינת הפצת כתבי עת, כתבי עת בעלי השפעה גבוהה, כולל European Respiratory Journal ו-Journal of Heart and Lung Transplantation, מפרסמים את הממצאים המשפיעים ביותר בתחום זה, בעוד שכתבי עת מתמחים כמו Journal of Clinical Medicine ו-Pulmonary Circulation תורמים את רוב תפוקת הפרסום. דפוס התפלגות זה מראה כי המחקר בתחום זה מתפרסם בעיקר בכתבי עת למומחים נשימתיים, תוך שילוב שיתופי פעולה רב-תחומיים. ברמת המחבר, החוקר האמריקאי נתן, סטיבן די, דורג ראשון הן בפרסומים והן במספר הציטוטים, מה שהפך אותו לחוקר הליבה המשפיע ביותר בתחום זה. החוקרים הצרפתים לונאי, דייוויד, קוטין, וינסנט והומברט, מארק יצרו את כוח המחקר השני בגודלו שמרכזו בצרפת. התפלגות זו תואמת מאוד את הדומיננטיות של ארצות הברית וצרפת שנצפתה בניתוחי מדינות וכתבי עת, מה שמאשר עוד יותר את התפקידים המובילים של שתי המדינות הללו במחקר תחלואה נלווים של ILD-PH.

השילוב בין ביבליומטריקה לביואינפורמטיקה בפרוטוקול זה מציע מסגרת אנליטית דו-שכבתית החורגת מעבר לכל אחת מהשיטות בלבד. ביבליומטריקה לוכדת מגמות מחקר ברמה מאקרו, רשתות שיתוף פעולה ומוקדי התפתחות מהספרות, ומספקת מבט מעל הציפור של התחום. לעומת זאת, ביואינפורמטיקה חופרת נתונים מולקולריים ממאגרי מידע ציבוריים כדי לזהות גנים מועמדים, אינטראקציות עם חלבונים ונתיבים מועשרים. על ידי קישור בין שתי השכבות, גישה זו מאפשרת לחוקרים להעריך האם מטרה מולקולרית או מסלול תואם את תחומי העניין הקליניים המתפתחים, ובכך ליצור השערות הנתמכות בספרות והן סבירות מבחינה מכנית. סינרגיה זו חשובה במיוחד למחלות נלוות מורכבות כמו ILD-PH, שבהן לעיתים קרובות חסרה אינטגרציה בין-תחומית.

לגבי המסלול האבולוציוני של נושאי המחקר, ניתוחי זיהוי הופעות משותף והתפרצויות של מילות מפתח והפניות חושפים יחד מסלול התפתחותי בתחום זה: מהבנת מנגנוני מחלה, דרך חקירת נורמות אבחון וטיפול, ולאחר מכן לניהול מדויק והערכת פרוגנוזה. בשנים 2016–2020, הופעת מילות מפתח של פיצוץ כמו "פתופיזיולוגיה", "יכולת דיפוזיה ריאתית" ו"טומוגרפיה" שיקפה מחקר יסודי על המנגנונים הפתולוגיים של ILD-PH ושיטות הערכת תפקוד/הדמיה ריאתית. בין השנים 2018 ל-2022, מילות מפתח מפורטות כמו "אבחון מבדל", "הנחיות פרקטיקה" ו"סטרואידים" הצביעו על כך שאבחון וטיפול קליניים סטנדרטיים הפכו למוקד תשומת הלב. בין השנים 2021 ל-2025, מילות מפתח מתפרצות כמו "COVID-19", "עייפות", "NT-proBNP", "יחידת טיפול נמרץ" ו"מאפיין תפעולי מקלט" הדגישו שינוי במוקדי המחקר לכיוון דיוק וניהול טיפול קריטי. מגמה אבולוציונית זו נתמכת עוד יותר על ידי ניתוח ייחוס: מחקרים פורצי דרך מוקדמים הקימו את הבסיס האבחוני, כולל סיווג דלקות ריאות בין-תליות אידיופתיות ומחקר DETECT לסקר. מסמכי הנחיות לטווח הביניים, כגון הנחיות ESC/ERS לשנת 2015 ליתר לחץ דם ריאתי, קידמו סטנדרטיזציה של האבחון והטיפול. לאחרונה, פרסומים רבים יותר, כולל הנחיות הפרקטיקה הקלינית המעודכנת של IPF והניסוי בנינטדניב ב-ILD פיברוזינג פרוגרסיבי, סימנו מעבר מטיפול אמפירי להתערבויות מדויקות ממוקדות.

ברמת המנגנון המולקולרי, ניתוח ביואינפורמטיקה זיהה 271 גנים הקשורים לתחלואה נלווית של ILD-PH, וניתוח רשת מאוחר יותר חשף את הבסיס המולקולרי הפוטנציאלי למחלות הנלוות הללו. רשת PPI הראתה קישוריות גבוהה בין 20 גנים מרכזיים, כולל FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR ו-STAT1. מתוכן, FN1 הוא רכיב מרכזי במטריצה החוץ-תאית (ECM) ומשתתף בהרכבת ועיצוב מחדש של מטריצות 35,36,37. התהליך הפיברוטי ב-ILD עלול להוביל להצטברות מופרזת של ECM, אשר משערים כגורם לשיפוץ כלי דם ריאתיים באמצעות מכנוטרנסדוקציה ואיסוף גורמי גדילה. גורמים דלקתיים כמו IL6, TNF ו-IL1B לא רק גורמים לפגיעה דלקתית ב-ILD, אלא גם עשויים להשתתף בהתחלה והתקדמות ה-PH על ידי הפעלת תאי אנדותל וקידום התרבות שריר חלק 38,39,40,41. ניתוח העשרת מסלולי KEGG מיפה עוד יותר את הגנים המרכזיים הללו לרשתות איתות קריטיות, כולל PI3K-Akt, TGF-β, MAPK, HIF-1 ונתיבי איתות אינטגרין. מסלולים אלו אושרו בעבר כמשתתפים בפתוגנזה של פיברוזיס ריאתי ויתר לחץ דם ריאתי. במיוחד, מסלול האיתות של TGF-β מעורב הן בפיברוזיס ריאתי והן בעיצוב מחדש כלי דם, ומשמש כגשר מולקולרי מרכזי המקשר בין ILD ל-PH 42,43,44; מסלול האיתות HIF-1 מווסת היצרות כלי דם ועיצוב מחדש של כלי דם45,46; ומסלול PI3K-Akt מעורב באופן נרחב בהישרדות, התרבות ודלקת של תאים 47,48,49. בהתבסס על ניתוח הביואינפורמטיקה שהוזכר לעיל, מחקר זה מציע באופן ראשוני כי ILD ו-PH עשויים לשתף פעולה עם מסלולי איתות מרובים. המחקר העתידי צריך להתמקד בכיוונים הבאים: ראשית, חקר מנגנונים שכבתיים של תחלואה נלווית של ILD-PH, כולל מאפיינים מולקולריים של תת-קבוצות מובחנות כמו IPF-PH ו-CTD-ILD-PH; שנית, פיתוח תרופות ממוקדות למחלות נלוות וקידום תרגום קליני; שלישית, חיזוק בניית רשתות שיתופות רב-מרכזיות גלובליות.

כדי לשפר את השחזור המעשי של פרוטוקול זה, מחקר זה דן בצעדים הבאים העלולים לבעיות. ראשית, אי-תאימות ייצוא מסד נתונים עלולה להתרחש כאשר מסדי נתונים שונים משתמשים בתגי שדה או פורמטים לא עקביים של קבצים. אנו ממליצים לייצא רשומות בפורמט טקסט פשוט עם סט תגיות סטנדרטי כגון "רשומה מלאה ומקורות מצוטטים" עבור Web of Science ו"ייצוא CSV עם כל השדות הזמינים" עבור Scopus. שנית, קונפליקטים של התאמה כפולה מתעוררים לעיתים כאשר ה-DOI חסר או מכיל וריאציות קטנות כמו רווחים נוספים או אותיות קטנות. הפרוטוקול שלנו משתמש ב-DOI כמפתח העיקרי להסרת כפילויות. אם לרשומה אין DOI, השתמש במפתח מורכב המשלב כותרת, שמות מחברים, שנת פרסום וכתב עת. במקרה של אי-התאמות הנובעות מעיצוב לא עקבי, יש להחיל שלב נרמול מחרוזות שמסיר פיסוק, ממיר לאותיות קטנות וחותך רווחים לבנים. שלישית, רגישות סף בניתוחי ביואינפורמטיקה, כגון חיתוך הציון המשולב ב-STRING או חיתוך ערך p ו-logFC בביטוי שונה, יכולה להשפיע רבות על רשת PPI ורשימות הגנים של המרכז המתקבלות. אם נצפית חוסר יציבות, בחרו סף שמרני יותר או שלבו ראיות ממספר מסדי נתונים. רביעית, שגיאות סינון ופלט של KEGG עשויות להופיע כהערות מסלולים חסרות או כישלון בשליפת מפות מסלולים מעודכנות. זה בדרך כלל נובע מגרסת API של KEGG מיושנת או מקוד אורגניזם שגוי. ודא שהגרסה העדכנית ביותר של כלי ההעשרה, כמו clusterProfiler, מותקנת ושהפרמטר של האורגניזם מוגדר נכון, לדוגמה, "has" לאדם. אם הפלט מכיל מסלולים ללא גנים ממופים, ודאו שמזהי הגנים הנכנסים תואמים לגרסת מסד הנתונים של ההערות. על ידי ניסיון בהתאמות אלו, החוקרים יכולים לזהות ולפתור באופן ראשוני את הבעיות המתאימות.

בסך הכול, פרוטוקול זה משלב זיהוי נקודות חמות ברמת מאקרו באמצעות ביבליומטריקה עם כריית יעדי מחלות נלוות באמצעות ביואינפורמטיקה כגישה חקרנית ראשונית, שעשויה לספק תובנות מועילות למחקר בתחום המחלות הנלוות. עם זאת, יש להכיר במספר מגבלות של פרוטוקול זה. לגבי שחזוריות, ההעברה של מסגרת זו למחלות נלוות אחרות עשויה להיות תלויה בגורמים כמו כיסוי מסדי נתונים, אסטרטגיית חיפוש, מונחי מחלה וזמינות מערכי נתונים מולקולריים רלוונטיים. הרכיב הביבליומטרי אינו כולל מאמרים שאינם באנגלית, מה שעשוי להגביל את המקיפות של מפת הידע. רכיב הביואינפורמטיקה מסתמך על מסדי נתונים ציבוריים עם מקורות נתונים הטרוגניים והרכבי דגימות, מה שעשוי להשפיע על השחזוריות והעקביות בין מערכי הנתונים של התוצאות. בנוסף, תאריך עדכוני מסד הנתונים עשוי גם הוא להשפיע על התוצאות. לבסוף, כל ממצאי הביואינפורמטיקה הם אסוציאטיביים ומייצרים השערות ולא סיבתיים, ועדיין נדרש אימות נוסף באמצעות מודלים של בעלי חיים או מחקרי קוהורט קליניים לפני שניתן ליישם אותם בשאלות מחקר חדשות.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מדווחים שאין ניגודי עניינים בעבודה זו.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מודים בהכרת תודה על התמיכה הכספית מהפרויקט הלאומי למחלות כרוניות לא מדבקות - המדע והטכנולוגיה הלאומית (2024ZD0522300, 2024ZD0522301) ומקרן המכון המרכזי למחקר של האקדמיה הסינית למדעי הרפואה (2022-ZHCH330-01).

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
Bibliometric Online Analysis PlatformK-Synth Srl (Bibliometric)https://bibliometric.comפלטפורמת ניתוח מקוונת; מודול: יחסי מדינות; מייצרת תרשים מיתרי שיתוף פעולה של מדינות; נגישה ב-10 במרץ, 2026
CiteSpaceDrexel University6.4.R1ניתוח ביבליו-מטרי; פרוסת זמן: 2016–2025; סוגי צמתים: מילות מפתח, הפניות; גיזום: Pathfinder + רשתות מפורקות מפורקות
clusterProfiler (חבילת R)Guangchuang Yu et al.4.13.2ניתוח העשרת KEGG; ספים: p < 0.05, q < 0.2
CytoscapeCytoscape Consortium3.10.3ויזואליזציה וניתוח רשת; תוסף: CytoHubba; אלגוריתם: מרכזיות מעלות; משמש לזיהוי גן רכז
GeneCardsWeizmann Institute of Sciencehttps://www.genecards.orgמסד נתונים של מידע על גנים; גרסת מסד נתונים 5.22; נגישה ב-12 במרץ, 2026; קריטריון סינון: ציון רלוונטיות ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.comגורם השפעה של כתב עת וקטורת השגה; נגישה ב-9 במרץ, 2026
KEGGKyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttps://www.kegg.jpמסד נתונים של נתיבים; נגישה דרך ממשק ה-API של clusterProfiler ב-13 במרץ, 2026; מין: hsa
MeSH DatabaseNational Library of Medicine (NLM)https://meshb.nlm.nih.govמסד נתונים לשאילתת מונחי MeSH; נגישה ב-9 במרץ, 2026; משמשת לבניית אסטרטגיית חיפוש
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)סטטיסטיקת נתונים ויצירת תרשים; משמשת לספירת פרסומים, סילוק כפילויות, שרטוט תרשים
org.Hs.eg.db (חבילת R)Bioconductor Core Team3.20.0מסד נתונים להערה של הגנום האנושי; משמשת להמרת מזהי גנים
RR Core Team4.4.2סביבת חישוב סטטיסטית ושרטוט; תאריך ריצה: 13 במרץ, 2026
Scimago GraphicaScimago Lab2כלי ויזואליזציה; פריסה: הקרנת מפה; עקמומיות קצה: 0.5; מיפוי צבע: לפי אשכול
ScopusElsevierhttps://www.scopus.comמסד נתונים להשגת ספרות; מהדורה מלאה של Elsevier Scopus 2026; תאריך השגה: 9 במרץ, 2026
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.orgמסד נתונים לאינטראקציות חלבון-חלבון; נגישה ב-12 במרץ, 2026; סף ציון אינטראקציה: 0.7 (אמון גבוה); סוג רשת: פיזי + פונקציונאלי
VOSviewerLeiden University1.6.20ניתוח ביבליו-מטרי; סוג ניתוח: שיתוף פעולה כתיבה; שיטת נורמליזציה: חוזק קישור
Web of Science Core CollectionClarivate Analyticshttps://www.webofscience.comמסד נתונים להשגת ספרות; מכסה את מסדי הנתונים SCIE ו-SSCI; תאריך השגה: 9 במרץ, 2026

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases. Lancet. 2022;400(10354):769-786.
  2. Maher TM. Interstitial Lung Disease: A Review. JAMA. 2024;331(19):1655-1665.
  3. King CS, Shlobin OA. The Trouble With Group 3 Pulmonary Hypertension in Interstitial Lung Disease: Dilemmas in Diagnosis and the Conundrum of Treatment. Chest. 2020;158(4):1651-1664.
  4. Waxman A, et al. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2021;384(4):325-334.
  5. Rutland C, et al. Pulmonary Hypertension Associated with Interstitial Lung Disease: Screening and Epidemiology. ATS Sch. 2025;6(4):521-522.
  6. Ang HL, et al. Pulmonary Hypertension in Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2024;166(4):778-792.
  7. Nathan SD, et al. Pulmonary hypertension in chronic lung disease and hypoxia. Eur Respir J. 2019;53(1):1801914.
  8. King CS, Nathan SD. Pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2019;25(5):459-467.
  9. Shlobin OA, et al. Pulmonary hypertension associated with lung diseases. Eur Respir J. 2024;64(4):2401200.
  10. Olsson KM, et al. Pulmonary hypertension associated with lung disease: new insights into pathomechanisms, diagnosis, and management. Lancet Respir Med. 2023;11(9):820-835.
  11. van den Bosch L, Luppi F, Ferrara G, Mura M. Immunomodulatory treatment of interstitial lung disease. Ther Adv Respir Dis. 2022;16:17534666221117002.
  12. Kattih Z, Kim HC, Aryal S, Nathan SD. Review of the Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension Associated with Interstitial Lung Disease (ILD-PH). J Clin Med. 2025;14(6):2029.
  13. Wang Y, et al. Research Trends and Hotspots in JAK Inhibitors for Ulcerative Colitis: A Bibliometric Analysis From 2015 to 2024. J Multidiscip Healthc. 2025;18:6755-6771.
  14. Zhao Y, Chen GY, Fang M. Research Trends of Rheumatoid Arthritis and Depression from 2019 to 2023: A Bibliometric Analysis. J Multidiscip Healthc. 2024;17:4465-4474.
  15. Chen GY, et al. Mechanisms of Total Glucosides of Paeony in Alleviating Methotrexate-Induced Liver Injury. Drug Des Devel Ther. 2025;19:3407-3423.
  16. Arruda H, et al. VOSviewer and Bibliometrix. J Med Libr Assoc. 2022;110(3):392-395.
  17. Stelzer G, et al. The GeneCards Suite: From Gene Data Mining to Disease Genome Sequence Analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1-1.30.33.
  18. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-D646.
  19. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2025: protein networks with directionality of regulation. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D730-D737.
  20. Kanehisa M, Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27-30.
  21. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-1699.
  22. Simonneau G, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913.
  23. Tashkin DP, et al. Scleroderma Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomized controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-719.
  24. Kuwana M, et al. Initial combination therapy of ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH) in the modified intention-to-treat population of the AMBITION study: post hoc analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(5):626-634.
  25. Travis WD, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(6):733-748.
  26. Visovatti SH, et al. Borderline pulmonary arterial pressure in systemic sclerosis patients: a post-hoc analysis of the DETECT study. Arthritis Res Ther. 2014;16(6):493.
  27. Subias PE; SEC Working Group for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; Expert Reviewers for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; SEC Guidelines Committee. Comments on the 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(2):102-8.
  28. Raghu G, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.
  29. Valenzuela C, Waterer G, Raghu G. Interstitial lung disease before and after COVID-19: a double threat? Eur Respir J. 2021;58(6):2101956.
  30. DeDent AM, Farrand E. Vaccine-induced interstitial lung disease: a rare reaction to COVID-19 vaccination. Thorax. 2022;77(1):9-10.
  31. Wells AU, Devaraj A, Desai SR. Interstitial Lung Disease after COVID-19 Infection: A Catalog of Uncertainties. Radiology. 2021;299(1):E216-E218.
  32. Hyldgaard C, et al. Immunomodulatory treatment in unclassifiable interstitial lung disease: A retrospective study of treatment response. Respirology. 2023;28(4):373-379.
  33. Ma H, et al. Editorial: Regulatory immune cells in organ transplantation. Front Immunol. 2024;15:1383563.
  34. Carbone RG, et al. Future perspectives in interstitial lung disease: state of the art. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2025;29(3):123-134.
  35. Nishio J, et al. Fibronectin 1 (FN1)-rearranged Mesenchymal Neoplasms: An Updated Review. Cancer Genomics Proteomics. 2026;23(2):156-168.
  36. Wang C, et al. Discovery of an EGFR tyrosine kinase inhibitor from Ilex latifolia in breast cancer therapy. Bioorg Med Chem Lett. 2019;29:1282-1290.
  37. Zeng Y, et al. Fisetin micelles precisely exhibit a radiosensitization effect by inhibiting PDGFRβ/STAT1/STAT3/Bcl-2 signaling pathway in the tumor. Chin Chem Lett. 2025;36:109734.
  38. Behr J, et al. The Role of Inflammation and Fibrosis in Interstitial Lung Disease Treatment Decisions. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(4):392-400.
  39. Montero P, Milara J, Roger I, Cortijo J. Role of JAK/STAT in Interstitial Lung Diseases; Molecular and Cellular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6211.
  40. Stancil IT, et al. Interleukin-6-dependent epithelial fluidization initiates fibrotic lung remodeling. Sci Transl Med. 2022;14(654):eabo5254.
  41. Rastrick J, Birrell M. The role of the inflammasome in fibrotic respiratory diseases. Minerva Med. 2014;105(1):9-23.
  42. Liu Y, et al. Nerandomilast Improves Bleomycin-Induced Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease in Mice by Regulating the TGF-β1 Pathway. Inflammation. 2025;48(4):1760-1774.
  43. Wollin L, et al. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2015;45(5):1434-45.
  44. Sitbon O, et al. Drugs targeting novel pathways in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2025;66(2):2401830.
  45. Luo Y, et al. CD146-HIF-1α hypoxic reprogramming drives vascular remodeling and pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2019;10(1):3551.
  46. Lei W, et al. Expression and analyses of the HIF-1 pathway in the lungs of humans with pulmonary arterial hypertension. Mol Med Rep. 2016;14(5):4383-4390.
  47. Wang J, et al. Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Acta Pharm Sin B. 2022;12(1):18-32.
  48. Bhatt J, Ghigo A, Hirsch E. PI3K/Akt in IPF: untangling fibrosis and charting therapies. Front Immunol. 2025;16:1549277.
  49. Zhu M, et al. Fibroblast Activation Protein Promotes Pulmonary Artery Hypertension via Activation of the PTEN/PI3K/Akt Pathway. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(4):391-407.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

234234

מאמרים קשורים