פתוח של השלפוחית (Vesicostomy) במודל חולדה לניקוז שתן בלחץ נמוך במחקרים על שלפוחית נורוגנית

Martha Georgina Brandtner; Evelyn Beyerer; Michael Kleindorfer; Karin Roider; Sophina Bauer; Lukas Lusuardi; Ludwig Aigner; Elena Esra Keller

doi:10.3791/72631

מאמר שיטה

פתוח של השלפוחית (Vesicostomy) במודל חולדה לניקוז שתן בלחץ נמוך במחקרים על שלפוחית נורוגנית

47 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72631

⸱

28 באוגוסט 2026

Martha Georgina Brandtner^*¹ , Evelyn Beyerer^*² , Michael Kleindorfer²^,³ , Karin Roider² , Sophina Bauer³ , Lukas Lusuardi³ , Ludwig Aigner² , Elena Esra Keller²^,³

¹Department of Pediatric and Adolescent Surgery, Landeskrankenhaus - University Clinic, Paracelsus Medical Private University, ²Institute of Molecular Regenerative Medicine, Paracelsus Medical Private University, ³Department of Urology and Andrology, Landeskrankenhaus - University Clinic, Paracelsus Medical Private University

^* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מספק שיטה סטנדרטית לביצוע וסיקוסטומיה עורית (cutaneous vesicostomy) וטיפול בפצעים לאחר הניתוח בחולדות, המאפשרים ניקוז שתן רציף בלחץ נמוך למחקרים פרה-קליניים של פגיעות בחוט השדרה.

תקציר

החולדה היא מודל בעלי החיים העיקרי למחקר פרה-קליני על שיבוש תפקוד דרכי השתן התחתונות ממקור נוירוגני (nLUTD) המושרה על ידי פגיעה בחוט השדרה (SCI). בשל הדמיון האנטומי והתפקודי לבני אדם, חולדות משחזרות באופן מדויק השלכות פתולוגיות מרכזיות של SCI. עם זאת, נותר פער תרגומי מכריע: בעוד שניהול שלב השפך הסטנדרטי בבני אדם נשען בדרך כלל על קטטרז רציף או לסירוגין, גישות מקבילות אינן ישימות במכרסמים. הפרקטיקה הנפוצה של ריקון ידני של השפך יוצרת לחצים תו-שלפחית גבוהים באופן חריג, העשויים להוביל להטיה מתודולוגית על ידי עידוד עצמאי של עיצוב מחדש פתולוגי של השלפחית לאחר SCI. פרוטוקול זה מתאר וזיקוסטומיה עורית בחולדות, יחד עם ניהול פצעים לאחר הניתוח, כדי לבסס ניקוז שתן רציף בלחץ נמוך למחקר פרה-קליני של SCI. וזיקוסטומיה עורית — יצירה כירורגית של סטומה בין כיפת השלפחית לדופן הבטן התחתונה — מאפשרת ניקוז שתן רציף, ובכך שומרת על נתיב ניקוז בעל התנגדות נמוכה ועוקפת את השופכה. בדרך זו, ניתן להימנע מאגור שתן מופרז ומלחצים תו-שלפחית גבוהים, ובכך להתקרב לקונספט של דה-קומפרסיה רציפה בלחץ נמוך המשמשת קלינית בשלב המוקדם לאחר הפגיעה באמצעות הסטת שתן סופרה-פוביקה או טרנס-ורטרלית, תוך הכרה בכך שמנגנוני אגירה וסגירה תקינים מבוטלים. השפעות טיפוליות שעלולות להיסתר אחרת על ידי מילוי יתר חוזר ונשנה וריקון ידני של השלפחית בלחץ גבוה עשויות לפיכך להיות מזוהות ביתר קלות. יתרה מכך, וזיקוסטומיה מציעה אסטרטגיה רעיונית להפחתת מגבלות הקשורות למין במחקר פרה-קליני של SCI. אורך השופכה הגדולconsiderably במכרסמים זכרים גורם להתנגדות גבוהה יותר של זרימה החוצה, מה שהופך את הריקון הידני של השלפחית לקושי משמעותית יותר ובפועל מגביל את מרבית המחקרים הפרה-קליניים לבעלי חיים נקבות, למרות השכיחות הגבוהה של מטופלים זכרים במקרי SCI קליניים. כאסטרטגיית ניקוז חלופית, לוזיקוסטומיה יש פוטנציאל להרחיב את פרדיגמות ניהול השלפחית הניסיוניות ולהגביר את הרלוונטיות התרגומית של מחקרים עתידיים, בעוד שהיתכנותה ותוצאותיה בחולדות זכרים ידרשו ביסוס בעבודות המשך ייעודיות.

מבוא

תפקוד תקין של שלפוחית השתן נשען על פעולה מתואמת של שריר השלפוחית וסוגר השתן, המושגת באמצעות רשת נוירונלית מורכבת הכוללת את המוח, מערכת העצבים המרכזית (CNS) ומערכת העצבים ההיקפית (PNS), המאפשרת שליטה מודעת בדרכי השתן התחתונות (LUT)¹^,². המורכבות של מנגנונים אלו ומעגליהם הפועלים כמתג³ הופכת את תפקוד השלפוחית לרגיש למגוון רחב של פגיעות ומחלות. בהתאם לכך, בעקבות פגיעה בחוט השדרה (SCI), כמעט כל המטופלים חווים פגיעה בתחושה ובשליטה בשלפוחית השתן⁴^,⁵. המונח שלפוחית נוירוגנית מקיף קשת רחבה של ליקויי תפקוד המשפיעים על אגירת שתן ו/או על התרוקנויות, בהתאם למאפייני הפגיעה. בפרט, פגיעות מעל רמת השקרה (suprasacral) מובילות לפעילות יתר של שריר הדטרוסור בשילוב עם פעילות יתר של הסוגר, שלעיתים קרובות מלווה באובדן תיאום בין השניים — מצב המכונה דיססינרגיה בין הדטרוסור לסוגר (DSD) — דבר הגורם לאגירת שתן מופרזת וללחצים תוך-שלפוחיתיים גבוהים⁶^,⁷. מצב זה עלול לגרום לנזק חמור ל-LUT, לסכן את שלמות דרכי השתן העליונות (UUT), ואם לא יטופל, להוביל לסיבוכים מסכני חיים⁸. ניקוז שתן לסירוגין או רציף באמצעות קטטר מייצג את הסטנדרט הנוכחי לניהול תפקוד השלפוחית בבני אדם לאחר SCI, ובכך מונע מילוי יתר של השלפוחית באמצעות הליך בטוח וללא לחץ⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹².

מאחר שאין כיום טיפול יעיל לפגיעות בחוט השדרה (SCI) והניהול של תפקוד לקוי של דרכי השתן התחתונות הנוירוגניות (nLUTD) הנלווה לכך הוא בעיקר סימפטומטי, פיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשניות נותר בעדיפות מחקר מרכזית. מודלים של בעלי חיים מאפשרים חקירה של מנגנוני מחלה ברמת מורכבות הדומה לזו של בני אדם, תוך שהם מספקים הומוגניות גבוהה בתוך הקבוצה תחת תנאים ניסיוניים סטנדרטיים¹³. מבין אלו, החולדה היא המודל הפרה-קליני העיקרי, ורוב מחקרי ה-SCI נערכים במין זה¹⁴^,¹⁵. העדפה זו משקפת את הדמיון האנטומי והתפקודי שלה לבני אדם, תגובה פתולוגית הניתנת לשחזור וזמינות רחבה. עם זאת, נותר פער תרגומי משמעותי העשוי להגביל את הפרשנות ואת הרלוונטיות הקלינית של ממצאים הקשורים לשלפוחית השתן המופקים ממודלים של מכרסמים.

למרות שחולדות מפתחות nLUTD בעקבות SCI המדמה מאפיינים מרכזיים הנצפים בבני אדם, ניהול השפות שונה באופן משמעותי בין המינים. מכיוון שקתטרים לסירוק לסירוגין וגישות אחרות לניקוז שתן קבוע אינן ישימות בדרך כלל בחולדות, פינוי השתן משיג באופן שגרתי באמצעות ריקון ידני של השפות¹⁶. טכניקה זו, המקבילה לתמרון Credé¹⁷, אשר בדרך כלל אינו מומלץ בפרקטיקה קלינית, יוצרת לחצים תוך-שפיתיים גבוהים באופן ניכר. כתוצאה מכך, היא עלולה להכניס הטיה מתודולוגית על ידי קידום עצמאי של עיצוב מחדש פתולוגי של השפות לאחר SCI, ובכך להפחית את הרלוונטיות התרגומית של ממצאים ניסויים או להסוות השפעות טיפוליות אמיתיות. מגבלה נוספת נובעת מהבדלים אנטומיים תלוי-מין. האורך הגדולconsiderably של השופחלקה בזכרים של מכרסמים גורם להתנגדות גבוהה יותר לזרימה, מה שהופך את הריקון הידני של השפות לקשה הרבה יותר ובפועל מגביל את מרבית מחקרי ה-SCI הפרה-קליניים לבעלי חיים נקבות¹⁴. בהתחשב בכך שרוב מקרי ה-SCI הקלינייםים מתרחשים בזכרים¹⁸^,¹⁹, פער זה מדגיש עוד יותר את הצורך באסטרטגיות חלופיות לניהול השפות במודלים פרה-קליניים של SCI בחולדות.

וזיקוסטומיה עורית (Cutaneous vesicostomy) כוללת יצירה כירורגית של סטומה בין שלפוחית השתן לבין דופן הבטן התחתונה, על ידי קידום כיפת השלפוחית אל העור וקיבועה באמצעות תפרים. פעולה זו מאפשרת ניקוז שתן רציף תוך שמירה על נתיב ניקוז בלחץ נמוך ומעקף של השופכה. וזיקוסטומיה עורית, המשמשת בעיקר בילדים עם מצבים רפואיים מורכבים או כאשר אפשרויות ניקוז קונבנציונליות אינן מתאימות, מספקת הסטה אמינה של השתן עם דרישות תחזוקה מינימליות ושיעור סיבוכים נמוך²⁰^,²¹^,²². מעבר ליישומה הקליני, וזיקוסטומיה בוצעה בהצלחה גם במודלים של מכרסמים²³^,²⁴^,²⁵^,²⁶, אם כי לא בהקשר של SCI.

במחקר שנערך לאחרונה¹⁶, התייחסנו למגבלות התרגומיות הקשורות לריקון ידני של השלפוחית במודלים פרה-קליניים של פגיעה בחוט השדרה (SCI) והצגנו וסיקוסטומיה בחולדות יחד עם משטר לניהול פצעים לאחר הניתוח שאפשר מעקב ממושך. השוואה ישירה בין שתי גישות הניהול של השלפוחית הראתה שינויים מבניים גדולים יותר בשלפוחית בעקבות ריקון ידני, בעוד שבעקבות וסיקוסטומיה הראו בעלי החיים ערכים קרובים יותר לאלה של ביקורת בריאה במספר פרמטרים. באופן הבולט ביותר, עובי דופן השלפוחית עלה מממוצע של 768.26 µm (SD 28.05) בחולדות בריאות ל-1181.94 µm (SD 289.56) חודשיים לאחר SCI עם ריקון ידני של השלפוחית, כאשר בחלק מהבעלי החיים הגיעו הערכים עד ל-1485 µm. לעומת זאת, חולדות שנוהלו באמצעות וסיקוסטומיה הראו עובי דופן שלפוחית ממוצע של 963.08 µm (SD 68.82), ורק בעל חיים אחד חרג מ-1000 µm.

מחקר זה מספק פרוטוקול סטנדרטי לביצוע וסיקוסטומיה (vesicostomy) בחולדות, כולל טיפול פרי-אופרטיבי וניהול פצעים פוסט-אופרטיבי, כדי לאפשר ניקוז שתן רציף בלחץ נמוך הניתן לשחזור במחקרי SCI פרה-קליניים. הפרוטוקול נועד להקל על שחזור הטכניקה ולסייע לחוקרים לקבוע את התאמתה למחקרים שבהם ריקון ידני של השלפוחית בלחץ גבוה עלול להוביל להטיה מתודולוגית, או למחקרים שבהם רצוי לכלול זכרים. מטרת פרויקט זה הייתה לבסס פרוטוקול וסיקוסטומיה סטנדרטי לחולדות עם SCI ולהעריך את היתכנותו ובטיחותו לאורך תקופת מעקב של חודשיים. בנוסף, יושם משטר סטנדרטי לניהול פצעים פוסט-אופרטיבי כדי למזער סיבוכים הקשורים לעור ולשמור על פתיחות הסטומה באמצעות כיול קבוע.

פרוטוקול

במחקר זה נעשה שימוש בחולדות Lewis נקבות בנות שלושה חודשים. למרות שפרוטוקול זה פותח בעיקר כדי למנוע ריקון ידני של השלפוחית לאחר SCI, פרטי פרוצדורת ה-SCI מסוג חבטה (contusion) אינם מופיעים כאן, אך תוארו בעבר. כל הפרוצדורות אושרו על ידי הגוף המשפטי הממשלתי האוסטרי למחקר בעלי חיים (BMWFW-202-0.062.928 ו-BMWFW-2023-0.848.340) ובוצעו בהתאם להנחיות המקומיות לשימוש בבעלי חיים ולהנחיות ARRIVE. באופן כללי, פרוצדורת הוויסיקוסטומיה (vesicostomy) ארכה כ-15 דקות.

1. הכנה טרום-ניתוחית

הכינו אזור עבודה סטרילי, הכולל מיקרוסקופ או משקפי הגבהה (הגדלה של 2.5–3.5×), את כל כלי הניתוח הנדרשים ומסדי חימום.
חממו מראש את מסדי החימום ל-30°C–35°C (חום גוף) ושמרו על טמפרטורה זו לאורך כל הניתוח. החליפו את מסדי החימום אם הטמפרטורה שלהם יורדת מתחת ל-30°C במהלך הליכים כירורגיים ממושכים.

2. הכנת בעלי החיים

הרדמה
1. השתמשו במשטר הרדמה כללית המתאים להליך הכירורגי.
2. הכינו תערובת הרדמה טרייה המכילה medetomidine (0.15 mg/kg), midazolam (2 mg/kg), ו-fentanyl (0.05 mg/kg) בהתאם לטבלת החישוב המצורפת (Table 1). בחרו את מינון ההרדמה ואת נפח ההזרקה הסופי התואם על סמך משקל הגוף הקרוב ביותר למשקלו המדויק של בעל החיים, והזריקו את התערובת תוך-שרירית באמצעות מזרק 1 mL מצויד במחט 27G.
הכנה לניתוח
1. לאחר הרדמת החולדה, גלחו את הבטן התחתונה עד לאזור הנריץ.
2. שטפו את שטח הניתוח פעמיים עם מים חמימים וסבון.
3. שטפו את שטח הניתוח פעמיים עם מים נקיים וחמימים.
4. חטאו את שטח הניתוח פעמיים עם תערובת של 7.5% povidone-iodine ו-70% אלכוהול, כולל אזור הנריץ.
5. הזריקו תת-עורית 1.5 mg enrofloxacin ו-0.2 mg meloxicam ארוך-טווח, מומסים ב-0.2 mL של 0.9% sodium chloride (NaCl) שחומם מראש.
6. הזריקו תת-עורית 3 mL של 0.9% NaCl שחומם מראש כדי לפצות על אובדן נוזלים.
7. מרחו משחת עיניים 2% dexpanthenol על שתי העיניים כדי למנוע התייבשות של הקרנייה.
8. הניחו את בעל החיים בשכיבה על הגב על משטח חימום שחומם מראש והתאימו את המיקרוסקופ או את משקפי ההגדלה.
9. וודאו כי הושג מישור הרדמה כירורגי הולם על ידי ביצוע בדיקת נסיגה נוציספטיבית בשתי הרגליים האחוריות לפני תחילת הניתוח.
10. אם רפלקס הנסיגה עדיין קיים, המתינו 2 דקות וחזרו על בדיקת הנסיגה הנוציספטיבית. המשיכו בפעולה זו במרווחים של 2 דקות עד להיעלמות הרפלקס.

משקל גוף (g)	Medetomidine (1 mg/mL), mL	Midazolam (5 mg/mL), mL	Fentanyl (0.05 mg/mL), mL	נפח כולל (mL)
10	0.015	0.04	0.010	0.065
125	0.019	0.05	0.013	0.082
150	0.023	0.06	0.015	0.098
175	0.026	0.07	0.018	0.14
20	0.030	0.08	0.020	0.130
225	0.034	0.09	0.023	0.147
250	0.037	0.10	0.025	0.163
275	0.041	0.1	0.028	0.179
30	0.045	0.12	0.030	0.195
325	0.049	0.13	0.03	0.212
350	0.052	0.14	0.035	0.27
375	0.056	0.15	0.038	0.24
40	0.060	0.16	0.040	0.260
425	0.063	0.17	0.043	0.276
450	0.067	0.18	0.045	0.292
475	0.071	0.19	0.048	0.309
50	0.074	0.20	0.051	0.325
525	0.078	0.21	0.053	0.341
50	0.082	0.2	0.055	0.357
575	0.086	0.23	0.058	0.374
60	0.089	0.24	0.060	0.389

טבלה 1: מינוני הרדמה תוך-שרירית לחולדות. נפחים של medetomidine (1 mg/mL), midazolam (5 mg/mL), ו-fentanyl (0.05 mg/mL) הנדרשים להכנת תערובת ההרדמה התוך-שרירית עבור חולדות השוקלות 100–60 g. נפח ההזרקה הכולל מייצג את סכום הנפחים של התרופות הבודדות.

3. הכנת שלפוחית השתן

כדי לאפשר ביצוע של vesicostomy ללא מתח, בצעו חתך עורי לאורכי של 3 mm בקו האמצע באמצעות להב סכין מנתחים מס' 1, תוך ייצוב העור באמצעות פינצטה עם ווים (Adson), במרחק של כשני שלישים בין זוגות הפטמות השני והשלישי (בספירה מכיוון זנבי אל קדמי). חתך זה תואם לגובה כיפת השלפוחית.
זהו את השרירים הבטניים התת-עוריים ואת ה-linea alba. חתכו את הפסציה החיצונית באמצעות הסכין, בצעו דיסקציה קהה של שכבות השרירים הבטניים באמצעות מספרי מיקרו, ולאחר מכן חתכו בזהירות את הפריטונאום ופתחו את חלל הבטן באמצעות פינצטת מיקרו עם ווים.
כדי לזהות את השלפוחית בתוך חל הבטן, הרימו בעדינות את שני הצדדים של שכבות השרירים הבטניים במיקום החתך כדי לשפר את השקיפות ואתרו את השלפוחית מתחת לרקמה השומנית. אם לא ניתן לזהות את השלפוחית, בצעו קטטרז דרך השופכה וחזרו על תהליך האיתור.

4. השמה של קטטר תו-שופחתי

מלאו את שלפוחית השתן באמצעות קטטר טרנס-אורטראלי כדי להקל על זיהוי השלפוחית.
מרחו ג'ל סיכוך על קטטר ורידי פריפרי 24G (ללא מוליך) ועל פתח השופכה. הרימו את העור שסביב השופכה בעזרת פינצטה משננת קטנה והחדירו את הקטטר בזווית של כ-10° כדי לאפשר מיקום לאטראומטי.
הסב את הקטטר בצורה לאטראומטית דרך השופכה עד לגובה עצם הפובס. הורידו את הקטטר עד שיה מקביל לגופו של בעל החיים והמשיכו להחדירו בעדינות אל תוך שלפוחית השתן. אם נתקלתם בהתנגדות במרחק של כ-1 cm בתוך השופכה, הוציאו את הקטטר לחלוטין וחזרו על פעולת ההחדרה. אם הקטטר נחלק בצורה חלקה למשך לפחות 2 cm, המשיכו למילוי השלפוחית.
אשרו את הצלחתו של מיקום הקטטר על ידי עירוי איטי של sodium chloride אל השלפוחית ללא התנגדות. אם מיקום הקטטר לא הצליח, המזרק ייחסם, ונסיגה קלה של הקטטר תגרום לדליפת sodium chloride מהשופכה.

5. מיקום השלפוחית

מלאו את שלפוחית השתן בכמות מקסימלית של 40 µL של 0.9% NaCl שחומם מראש. ודאו שהמילוי מתבצע בצורה חלקה ללא עלייה בלחץ ההזרקה. עקבו חזותית אחר מילוי השלפוחית ואשרו שהיא נשארת ממורכזת בתוך חל הבטן. שימו לב שנפח השלפוחית הפיזיולוגי תלוי בגיל החיה, במשקל הגוף ובזן, ועשוי להשתנות. עבור חולדות לואיס (LEW/Crl) בגיל 12 שבועות השוקלות 20–230 g, נפח השלפוחית הפיזיולוגי המקסימלי הוא כ-500 µL. השאירו את הקתטר התת-שפחתי במקומו ומלאו שוב את השלפוחית במידת הצורך.
בחנו את השלפוחית וזהו את אתר הוסיקוסטומיה (vesicostomy) המתוכנן, מתחת לכיפת השלפוחית על הדופן הוונטרלית של השלפוחית.
הניחו שתי תפרים מקבעים (stay sutures) שטחיים באמצעות Vicryl מצופה 6-0 במיקומי השעה 3 ו-9 משני צדי אתר החתך המתוכנן. אבטחו את קצוות התפרים בעזרת תופסנים כדי לשמור על מיקום השלפוחית.

6. וסיקוסטומיה של שלפוחית השתן

תפסו בזהירות את כיפת השלפוחית בעזרת פינצטה מיקרוסקופית מעוקלת ובצעו חתך אורכי של 3 mm באמצעות להב סקלפל מס' 1. ודאו שהחתך חוצה את כל שכבות דופן השלפוחית כדי לאפשר ניקוז מיידי של שתן.
בחנו את החתך ובמידת הצורך הרחיבו אותו בעזרת מספרי מיקרו לכ-3 mm.
השתמשו בתפרי הקיבוע (stay sutures) כדי למקם את השלפוחית לתפירה. הסירו את הקטטר התת-שפחתי.
התחילו בתפירה עם Vicryl מצופה 6-0 במיקום של השעה 12, תוך העברת התפר מהצד הלומנלי של דופן השלפוחית דרך העור, תוך השמטת שכבת השריר. הניחו תפרי המשך במיקומים של השעות 6, 8, 10, 2 ו-4, עד שפתח השלפוחית יצמוד לחלוטין לעור. הסירו את תפרי הקיבוע לאחר שהשלפוחית קובעה באופן מאובטח.
הווסיקוו את הפתוח השלפוחיתי (vesicostomy) כשלם כאשר רירית השלפוחית צמודה לחלוטין לעור הבטן ללא מרווחים נראים, וכשניתן להחדיר בקלות מוט כיול לתוך פתח הפתוח השלפוחיתי שרוחבו 3–5 mm.
הניחו ארבעה תפרי תיל מפלדת אל-חלד במרחק של כ-4–5 mm מקצה הסטומה כדי למנוע מהבעל ללקק או ללעוס אתר הניתוח. העבירו כל תיל דרך העור באמצעות מחט 20G, הדקו אותו בשני קשרים פשוטים וגזרו את קצוות התיל לאורך של כ-2 mm.

7. כיול וחביש פצע

נקה את העור מסביב למקום בעזרת מים נקיים, ולאחר מכן בצע דגירה למשך 10 min עם חומר חיטוי המתאים לריות, כגון תמיסת sodium hypochlorite בריכוז 0.2%.
החדר מוט כיול סטרילי בעובי של כ-6–1 Charrière (1 Charrière = קוטר של כ-0.3 mm) אל תוך ה-vesicostomy כדי להעריך את קוטר הסטומה.
השתמש במוט כיול העובר בצורה חלקה וממלא את חלל הסטומה מבלי לגרום להפיכה פנימה (invagination) של שולי הפצע.
מרח בנדיבות דבק עורי מקומי על עור הבטן הגולח, על הרקמה שסביב ה-vesicostomy ועל פתח הסטומה.
סובב את מוט הכיול ללא הפסקה בתוך ה-vesicostomy עד שהדבק התייבש (כ-10 s), רצוי בסיוע של אדם שני, כדי למנוע את סגירת ה-vesicostomy. תמונות מייצגות של ה-vesicostomy מיד לאחר הניתוח ולאחר ההחלמה מוצגות ב-איור 1.

תהליך ריפוי עור במכרסמים, DPI 0 ו-DPI 53, ניסוי ריפוי פצעים, מדדי קנה מידה.
איור 1מראה מייצג של ה-vesicostomy מיד לאחר הניתוח ולאחר ההחלמה. תמונות מייצגות של אתר הוסיקוסטומיה (vesicostomy) מיד לאחר הניתוח וחבישת הפצע ביום 0 לאחר הפגיעה (DPI 0) (משמאל), ולאחר ההחלמה ביום 53 לאחר הפגיעה (DPI 53), זמן קצר לפני השלמת תקופת המעקב בת 56 הימים (חודשיים) (מימין). התמונה המוכנסת מציגה תצפית בהגדלה גבוהה יותר של הוסיקוסטומיה מיד לאחר הניתוח. סרגלי קנה מידה = 1 ס"מ (תמונות סקירה כללית) ו-2 מ"מ (תמונה מוכנסת). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

8. אנטגוניזם

בטלו את השפעת ההרדמה הכללית (לא לפני שעה מהגשת חומרי ההרדמה) על ידי הזרקה תת-עורית של תערובת atipamezole (0.76 mg/kg) ו-flumazenil (0.2 mg/kg) באמצעות מזרק של 1 mL המצויד במחט 27G, בהתאם ל-טבלה 2.
כדי לאפשר התאוששות ללא סטרס, הניחו את החיה בכלוב הביתי שלה לפני מתן תערובת התרופות המנטרלות. עקבו אחר החיה באופן רציף עד להשבתה מלאה של ההכרה. השאירו את הכלוב הביתי תחת מנורת חימום בחדר התאוששות נפרד למשך 3 h.

משקל גוף (ג)	אטיפמזול (5 מג/מ"ל), מ"ל	פלוماזניל (0.1 מ"ג/מ"ל), מ"ל	נפח כולל (מ"ל)
100	0.015	0.20	0.215
125	0.019	0.25	0.269
150	0.023	0.30	0.323
175	0.026	0.35	0.376
200	0.030	0.40	0.430
225	0.034	0.45	0.484
250	0.037	0.50	0.537
275	0.041	0.55	0.591
300	0.045	0.60	0.645
325	0.049	0.65	0.699
350	0.052	0.70	0.752
375	0.056	0.75	0.806
400	0.060	0.80	0.860
425	0.063	0.85	0.913
450	0.067	0.90	0.967
475	0.071	0.95	1.021
500	0.074	1.00	1.074
525	0.078	1.05	1.128
550	0.082	1.10	1.182
575	0.086	1.15	1.236
600	0.089	1.20	1.289

טבלה 2: מינוני נגוף חומרי הרדמה תת-עוריים עבור חולדות.נפחים של atipamezole (5 mg/mL) ו-flumazenil (0.1 mg/mL) הנדרשים להכנת תערובת נגופי חומרי הרדמה תת-עורית עבור חולדות השוקלות 10–600 g. נפח ההזרקה הכולל מייצג את סכום נפחי התרופות הבודדות.

9. סילוק פסולת

השליכו חפצים חדים (למשל, מחטי מזרקים ושאריות של תיל פלדת אל-חלד) לתוך מיכל ייעודי ומאושר לחפצים חדים. השליכו את כל הפסולת הביולוגית והכירורגית בהתאם לנהלי הבטיחות הביולוגית של המוסד.

10. טיפול לאחר הניתוח

טיפול לאחר ניתוח
1. יש להחדיר enrofloxacin (במינון 1.5 mg, פעם ביום, תת-עורית) ו-meloxicam ארוך טווח (במינון 0.2 mg, פעמיים ביום, תת-עורית) במהלך 5 הימים הראשונים לאחר הניתוח. יש להוסיף 0.9% NaCl מחומם מראש בתת-עורית לפי הצורך כדי לפצות על אובדן נוזלים.
2. יש להמשיך במתן enrofloxacin במינון נמוך (0.5 mg, פעם ביום, תת-עורית) לאורך כל תקופת המעקב.
3. יש לחדש או להגביר את הטיפול האנטיביוטי וה/או הנוגש אם נצפים סימני כאב או זיהום במהלך הבדיקות היומיות. במקרים אלה, יש להחדיר את אותם מינוני אנטיביוטיקה ונוגשים ששימשו במהלך 5 הימים הראשונים לאחר הניתוח.
4. יש להתחיל קורס אנטיביוטי של 5 ימים במינון סטנדרטי אם חלו שינויים במאפייני השתן (למשל, hematuria או שתן עכור הנמשכים במשך 3 ימים) ו/או אם חל שינוי במצב העור סביב ה-vesicostomy (למשל, עור אדמומי הנמשך במשך יומיים ללא שיפור). יש לחדש את הטיפול הנוגש בתקופות של hematuria ו/או עם הופעת פלאק עורי, ולהמשיך בטיפול עד להחלמת התסמינים.
5. יש לבצע כיול של ה-vesicostomy מדי יום. יש להתחיל עם מוט כיול הקטן לפחות במידה אחת מקוטר הסטומה שתועד בעבר, ולמרוח ג'ל סיכוך לפני ההחדרה. אם מוט הכיול עובר בצורה חלקה, יש לחזור על הפעולה עם המידה הגדולה הבאה ולתעד את המידה הגדולה ביותר שעברה בצורה חלקה.
6. ניתן להפחית את תדירות הכיול למספר פעם בכל יומיים לא לפני 3 שבועות מהניתוח, ורק אם מידת הכיול נותרה יציבה במשך לפחות 3 ימים רצופים.
7. ברגע שהדבק העורי מתחיל להתקלף (בדרך כלל 3–5 ימים לאחר הניתוח), יש לנקות את העור סביב האזור מדי יום באמצעות חומר חיטוי המתאים לריות, כגון תמיסת sodium hypochlorite בריכוז 0.04%, ולאחר מכן למרוח שכבת הגנה לחותית על בסיס שמן. יש להעריך את הריפוי של הפצע לפי מערכת הניסוף של הפצע ומראה הפצעים המייצגים המוצגים ב-Figure 2A,B.
8. יש להסיר את חוטי הפלדה הנירוקה 7 ימים לאחר הניתוח.
ניטור לאחר ניתוח
1. יש לנטר את כל בעלי החיים מקרוב לאורך כל התקופה שלאחר הניתוח.
2. יש לבדוק כל בעל חיים לפחות פעמיים ביום לאיתור סימני כאב או אי-נוחות לפי ה-Rat Grimace Scale²⁷, נפיחות חריגה, דימום, שינויים אחרים באתר הניתוח והפרשת porphyrin מוגברת. יש להעריך את ה-vesicostomy באמצעות מערכת ניסוף הפצעים המוצגת ב-Figure 2A,B ולתעד את מידת הכיול כפי שמוצג ב-Figure 2C.
3. יש לשמור רשומות מפורטות עבור כל בעל חיים ולתעד באופן קבוע את הפרמטרים הבאים:
  1. משקל גוף (ביחס לערך שלפני הניתוח)
  2. מצב כללי (פרווה, עיניים, שפם, אוזניים ונשימה)
  3. התנהגות הליכה (למשל, הליכה נוקשה או לא יציבה)
  4. מאפייני השתן (למשל, שינוי בצבע או ריח חזק)
  5. מידת כיול ה-vesicostomy
  6. מצב העור סביב ה-vesicostomy

ניתוח ריפוי פצעים; גרפים של מדד פצע וגודל כיול; תצלומי התאוששות מפציעה.
איור 2ריפוי פצעים לאחר ניתוח וכיול של ה-vesicostomy במהלך המעקב. (A) ציון הפצע באתר הוזיקוסטומיה במהלך תקופת המעקב שנמשכה 7 שבועות. (ב) תמונות מייצגות של ציוני פצעים 1–4, הממחישות את ההתקדמות ממראה פצע רגיל להיווצרות כיב (ulcer). בעלי חיים עם נגעים פתוחים בעור הוצאו מהמחקר בהתאם לקריטריונים שהוגדרו מראש. סריג קנה מידה = 5 מ"מ. (ג) גודל כיול הוסיקסטומיה שנמדד ביחידות Charrière במהלך תקופת המעקב. הנתונים בפאנלים A ו-C מוצגים כממוצע ± סטיית תקן (SD). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

תוצאות

סך הכל 18 חולדות עברו וסיקוסטומיה (vesicostomy). כדי לבס את הטכניקה, הפרוצדורה בוצעה תחילה בשישה בעלי חיים ללא פגיעה בחוט השדרה (SCI), על מנת לוודא את הבטיחות וההיתכנות הבסיות שלה ולהעריך את הטיפול הפוסט-אופרטיבי בבעלי חיים בריאים. לאחר מכן, בוצעה וסיקוסטומיה בשילוב עם פגיעת דחיסה (contusion) בבית החזה בחוט השדרה בגובה החוליות T8/T9 ב-12 בעלי חיים. מתוכם, שישה בעלי חיים שימשו לדיוק נוסף של פרוטוקול הטיפול בפצע לאחר הניתוח עבור בעלי חיים עם SCI. המשטר שהתקבל יושם לאחר מכן בקבוצה שנייה של שישה בעלי חיים כהוכחת היתכנות. המצב הכללי הושווה לבעלי חיים שקיבלו פגיעת דחיסה בבית החזה בחוט השדרה בלבד (טבלה 3).

קבוצה	מספר בעלי חיים (n)	וסיקוסטומיה (Vesicostomy)	מדעים	סוג הפגיעה	מיקום הפגיעה	ציון BBB מרבי, ממוצע (SD)	תקופת מעקב
וזיקוסטומיה	6	כן	לא	—	—	21.0 (0.0)	1–2 חודשים
מדעים	8	לא	כן	חבטה בעוצמה של 250 kDyn	T8/T9	8.19 (2.84)	חודשיים
וסיקוסטומיה + פגיעה בחוט השדרה (שיפורים בניהול הפצעים)	6	כן	כן	חבלה של 250 kDyn	T8/T9	10.33 (3.05)	1–2 חודשים
וסיקוסטומיה + פגיעה בחוט השדרה (SCI)	6	כן	כן	חבטרה של 250 kDyn	T8/T9	10.67 (0.75)	חודשיים

טבלה 3: קבוצות ניסוי. סקירה של קבוצות הניסוי שנכללו במחקר, כולל מספר בעלי החיים, מצב הוסיקוסטומיה (vesicostomy), פגיעה בחוט השדרה (SCI), מאפייני הפגיעה, ציון תנועתיות מקסימלי לפי מדד Basso, Beattie, and Bresnahan (BBB), ותקופת המעקב. ציוני BBB מוצגים כממוצע (סטיית תקן, SD).

פרוצדורת הוסיקוסטומיה (vesicostomy) הייתה פשוטה מבחינה טכנית, ללא סיבוכים תוך-ניתוחיים, דימומים או פגיעה באיברים סמוכים (איור 1). במהלך סדרת הניסויים הראשונה, נדרש עדכון של פרוטוקול הטיפול בפצע לאחר הניתוח בהתייעצות עם מומחה לטיפול בפצעים, וזאת בשל גירוי של העור שנגרם משילוב של תנועתיות מוגבלת בעקבות SCI וחשיפה רציפה לשתן. לאחר יישום פרוטוקול הטיפול המעודכן בפצע לאחר הניתוח המתואר לעיל, לא נצפתה הידרדרות של העור בדרגה גבוהה יותר. עם כיול קבוע לשמירה על פתיחות הוסיקוסטומיה, כל ששת בעלי החיים בקבוצת הוכחת ההיתכנות השלימו את תקופת המעקב בת 2 חודשים, מה שהוביל לשיעור הצלחה פרוצדורלי של 10%. תפקוד מאגר של השלפוחית, שהתבטא בזרימת שתן מהוסיקוסטומיה בעקבות לחיצה עדינה על הבטן, נצפה ב-91.84% מהבדיקות לאורך המחקר.

הווסיקוסטומיה הוערכה באופן קבוע באמצעות מערכת דירוג פצעים בעלת ארבע נקודות להערכת ריפוי הפצע לאחר הניתוח (איור 2A). ציון 1 ייצג עור תקין, ציון 2 הצביע על אדמומיות של העור, ציון 3 הצביע על סימני דלקת, וציון 4 הצביע על היווצרות כיב (אולקוס) (איור 2B). בעלי חיים עם נגעים פתוחים בעור היו מוחרגים מהמחקר. לאחר ירידה ראשונית במצב הפצע במהלך השבועיים הראשונים לאחר הניתוח, עם ציון פצע ממוצע של 1.88 (SD 0.32), ריפוי הפצע נשאר יציב, עם ציונים ממוצעים שנעו בין 2.0 ל-2.3 לאורך תקופת המעקב של חודשיים (איור 2A). שום בעל חיים לא דרש החרגה. בסך של 10 מקרים, מינון ה-enrofloxacin הנמוך הועלה זמנית מ-0.5 mg ל-1 mg (פעם ביום, תת-עורית) למשך 2–5 ימים עקב הרעה בציון הפצע, ירידה במשקל הגוף או שינוי בולט בריח השתן שעלול היה להעיד על זיהום חריף בדרכי השתן. ה-Enrofloxacin לא דרש החלפה באנטיביוטיקה חלופית באף בעל חיים.

החל מקוטר ממוצע של הפתח השפחתי ביום הניתוח של 10.3 Charrière (SD 0.94), גודל הכיול פחת במהירות במהלך שלושת השבועות הראשונים לממוצע של 6.70 Charrière (SD 1.09). לאחר מכן, קצב ההפחתה האט, והגיע לגודל כיול ממוצע של 5.3 Charrière (SD 0.94) בסיום תקופת המעקב של חודשיים (איור 2C). נצפתה נטייה להיצרות ספונטנית של הסטומה. בשבעה מקרים, פתחים שפחתיים שנסגרו זמנית נפתחו מחדש בזהירות על ידי הגדלה הדרגתית של גודל מוט הכיול, החל מלפחות שני גדלים מתחת לקוטר האחרון שתועד. חמישה מאירועים אלו התרחשו במהלך השבעה הימים הראשונים לאחר הניתוח.

בעקבות שלב הריפוי הראשוני, לא נצפו סימנים של כאב או אי-נוחות. בעלי החיים הפגינו הגבלות התנהגותיות מינימליות המיוחסות לוסיקסטומיה (vesicostomy). המצב הכללי, כולל משקל הגוף, היה דומה בין בעלי החיים שעברו וסיקסטומיה לבין אלו שסבלו מ-SCI בלבד (איור 3).

שינוי במשקל הגוף לאחר SCI; גרף קווי; SCI לעומת Vesicostomy+SCI; תוצאות ניסיוניות.
איור 3שינוי במשקל הגוף בעקבות פגיעה בחוט השדרה. שינוי באחוז משקל הגוף ביחס לערך שלפני הניתוח בחולדות עם פגיעה בחוט השדרה (SCI) שטופלו באמצעות ריקון ידני של השלפוחית (SCI) או בפתח שלפוחית (Vesicostomy + SCI) במהלך תקופת מעקב של 7 שבועות. הנתונים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן (SD). אנא לחצו כאן להצגת גרסה גדולה יותר של איור זה.

דיון

פרוטוקול זה מספק את התיאור המפורט הראשון של וזיקוסטומיה (vesicostomy) במכרסמים כשיטה לניקוז שתן רציף בלחץ נמוך לאחר פגיעה בחוט השדרה (SCI). מעבר לתיאור הטכניקה הניתוחית, אנו מספקים פרוטוקול מקיף לניהול פצעים לאחר הניתוח, אשר התברר כקריטי להשגת מעקב ממושך ומוצלח. כיוון שהחולדה היא מודל בעלי חיים קטנים והמטרה היא ליצור פתח שלפוחית השתן קטן ככל האפשר כדי להגביל השפעות מתערבות ולעודד ריפוי פצעים, נעשה שימוש יעיל במיוחד בזכוכית מגדלת (הגדלה של 2.5–3.5×) או במיקרוסקופ ניתוחי. השוואה ישירה של גדלי הוזיקוסטומיה (3 mm לעומת 5 mm) איששה את עליונותה של החתך הקטן יותר בביצועינו. אם גישה זעיר-פולשנית זו אינה ישימה מבחינה טכנית, הגדלת גודל החתך הבטני עשויה להקל על הגישה. עם זאת, לפני תפירת שלפוחית השתן, יש להקטין שוב את החתך הבטני ל-3 mm כדי ליצור ממדי וזיקוסטומיה אופטימליים. יתרה מכך, הגישה שלנו תוכננה ליצור וזיקוסטומיה גבוהה, המאפשרת תפקוד חלקי של שלפוחית השתן כמאגר (שנצפה ב-91.84% מהמקרים לאורך תקופת המעקב) ומידה מבוקרת של התרחבות שלפוחית השתן עם מעורבות השופכנים. למרות שההליך הכירורגי עצמו הוא פשוט מבחינה טכנית וכרוך בסיכון נמוך לסיבוכים תוך-ניתוחיים, הטיפול האינטנסיבי בפצעים לאחר מכן — ובמיוחד בשלב הראשוני לאחר הניתוח — עשוי להוות את החיסרון העיקרי של שיטה זו. מניעת סגירה ספונטנית של הוזיקוסטומיה חיונית לשמירה על ניקוז שתן רציף ומצריכה כיול קבוע. ביצוע הליך זה באופן בטוח וניתן לשחזור דורש שני מפעילים, מה שמטיל דרישות משמעותיות מהצוות, במיוחד מכיוון שיש לבצע כיול לפחות פעם ביום במהלך שלושת השבועות הראשונים לאחר הניתוח, ולאחר מכן מדי יומיים.

חשובה באותה מידה היא השגרה הקפדנית של טיפול בפצע והגנה על העור. הווסיקוסטומיה (vesicostomy) מהווה מטבעה נקודת כניסה פוטנציאלית לנשאי מחלות, והעור שסביבה חשוף ללא הרף לשתן, מה שהופך את האזור לרגיש למסרציה (maceration) ולזיהום. בשיתוף פעולה עם מומחה לטיפול בפצעים, פיתחנו ושיפרנו באופן שיטתי את פרוטוקולי הטיפול בפצעים לפני ובאחרי הניתוח המתוארים כאן. מרכיבים מרכזיים כוללים הכנה של שטח ניתוח נקי עם הסרה נרחבת של שיער, מריחה של דבק עור לאיטום שולי הפצע הטריים במהלך שלב ההחלמה הראשוני, וניקוי קבוע לאחר מכן באמצעות תמיסת סבון עדינה ומדוללת וחומר חיטוי התואם לריריות. שימון העור התברר כגורם מכריע במיוחד להחלמת הפצע, ובכך סייע להתחדשות מהירה של העור ולצמיחה מחודשת של שיער. מריחה נדיבה יומית של שכבת הגנה לחוחה על בסיס שמן הוכחה כיעילה מאוד בשימור לחות העור ובסיפוק מחסום נגד מגע ישיר עם שתן. לאחר שצמיחת השיער הוכשרה, שלמות העור שוקמה בדרך כלל, וניתן היה להפחית את עוצמתם של אמצעי הטיפול בפצע.

בעוד שקתטרציה היא אסטרטגיית ניהול השלפוחית הסטנדרטית בחולים לאחר SCI⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹², מחקרים פרה-קליניים בבעלי חיים—שבוצעו בעיקר בחולדות¹⁴^,¹⁵—מוגבלים באופן משמעותי בהיבט זה. הפרקטיקה הנפוצה של ריקון ידני של השלפוחית (manual bladder expression) מכניסה הטיות מתודולוגיות למחקרים הבוחנים את ה-LUT על ידי יצירת לחצים תוך-שלפוחיתיים שאינם פיזיולוגיים ומתיחת רקמה מוגברת. בנוסף, הגבלתה המעשית בעיקר לנקבות מהווה הגבלה רלוונטית למחקר פרה-קליני של SCI בחולדות. קתטרציה דרך השופכה (Transurethral catheterization) היא אפשרית בחולדות נקבה אך דורשת בדרך כלל טשטוש (למשל, isoflurane), דבר המהווה הגבלה מרכזית. יתרה מכך, חולדות מרוקנות את השלפוחית בערך כל 8–10 min²⁷; לפיכך, יהיה צורך לבצע קתטרציה מספר פעמים ביום כדי למנוע התרחבות יתר של השלפוחית, מה שמגביל עוד יותר את מעשיותה כאסטרטגיית ניקוז שגרתית. וזיקסטומיה (Vesicostomy) מספקת גישה מעשית לניקוז שתן רציף בלחץ נמוך בחולדות ערות לאחר SCI¹⁶ ועשויה להפחית את ההשפעות המבלבלות הקשורות לריקון ידני חוזר של השלפוחית. עם זאת, הרלוונטיות התרגומית שלה דורשת הגדרה מדויקת. בניגוד לאסטרטגיות קליניות לניהול השלפוחית, כגון קתטרציה לסירוגין, קתטרים קבועים או ריקון רפלקסיבי, וזיקסטומיה יוצרת מצב של הסטת שתן רציפה ללא מחזורי מילוי וריקון פיזיולוגיים. ככזו, היא אינה משחזרת באופן ישיר מצבים קליניים נפוצים, אלא ממדלת שלפוחית במצב של דה-קומפרסיה מתמדת.

במחקר הנוכחי, בוצעה וסיקסטומיה (vesicostomy) במכוון כסטומה גבוהה בצרימת השפות, המאפשרת תפקוד חלקי של מאגר, רמה מבוקרת של התרחבות השפות ומעורבות של השופכנים. תצורה זו שומרת על התנגדות נמוכה במוצא תוך מניעת קריסה מלאה של השפות, ובכך היא מקריבה באופן הדוק יותר את הקונספט של ניקוז רציף בלחץ נמוך המשמש קלינית להגנה על דרכי השתן העליונות בילדים עם חסימה במוצא או שלפוחית שתן נוירוגנית²⁸. למרות שמנגנוני אגירה ובקרת מתן שתן נורמליים נותרים מבוטלים, תצורת הוסיקסטומיה הגבוהה עשויה למתן מאמץ קיצוני של דופן השפות ולקדם מילוי פיזיולוגי יותר של השפות וזרימה שופכנית מאשר הרגזה סופרא-פובית פשוטה או ריקון ידני חוזר של השפות. עבודה אחרונה שהשתמשה במודל עכברי של וסיקסטומיה עורית הדגימה כי שיבוש של מחזור האגירה-ריקון הנורמלי בתנאים של הסטה זמנית של השתן גורם לשחזור (remodeling) בולט של השפות, כולל עלייה ניכרת בעובי ה-lamina propria, הפחתה בחלקו של השריר החלק של הדטרוסור, תגובות כיווץ לקויות, ויסות למעלה (upregulation) של Mrgprb2, ורגישות מוגברת ל-Substance P. ממצאים אלו תומכים בקונספט שניקוז רציף בלחץ נמוך כשלעצמו מייצג מצב פתופיזיולוגי מובחן ולא קירוב ניטרלי לניהול קליני סטנדרטי של השפות²⁶. בהתאם לממצאים אלו, יש לראות וסיקסטומיה בחולדות לאחר SCI בראש וראשונה כמודל של דה-קומפרסיה ממושכת של השפות ושיבוש של מחזורי השפות, ולא כתחליף ישיר לניקוז רב-פעמי באמצעות קטטר או לריקון רפלקסיבי.

תכונה זו עשויה להועיל לחקר תגובות פנימיות של השלפוחית לדה-עצב (denervation) בתנאים של התנגדות מינימלית במוצא. יחד עם זאת, מעקף מלא של השופחל eliminating רכיבים רלוונטיים מבחינה קלינית של תפקוד לקוי של דרכי השתן התחתונות, כולל התנגדות השופחל, פעילות הסוגר החיצוני ו-DSD. כתוצאה מכך, המודל פחות מתאים למחקרים המתמקדים בחסימה של מוצא השלפוחית או באינטראקציות בין השלפוחית לסוגר.

יתרה מכך, ניקוז שתן רציף מבטל ביעילות את מנגנוני האחסון והאיפוק הרגילים, אשר עשויים להשפיע באופן עצמאי על פיזיולוגיית השלפוחית, על הגמישות (compliance) ועל עיצוב מחדש של הרקמה. ממצאים ממודל וסיקוסטומיה בעכברים²⁶ מצביעים על כך ששיבוש של מחזור האחסון והריקון הרגיל עלול להפחית את הרגישות הכולנרגית למרות ביטוי ללא שינוי של רצפטורים מוסקריניים, מה שמעיד על שינויים במסלולי איתות במורד הזרם. יש לקחת גורמים אלו בחשבון בעת פרשנות של הישמיות התרגומית (translational applicability) של ממצאים שהושגו באמצעות מודל זה. יתרה מכך, וסיקוסטומיה מאפשרת את האפשרות התאורטית למדל שלבים שונים של ניהול שלפוחית לאחר SCI באותו בעל חיים. במהלך השלב החריף לאחר הפגיעה, ניקוז רציף בלחץ נמוך דרך וסיקוסטומיה גבוהה עשוי לדמות אסטרטגיות קליניות כגון קטטרים ששוהים בשופכה או קטטרים סופרא-פוביים וצורות אחרות של הסטת שתן השואפות להגן על השלפוחית ועל ה-UUT על ידי הימנעות מלחצים תוך-שלפוחיתיים גבוהים ומעיכוב בשתן. במהלך שלב כרוני מאוחר יותר, סגירה כירורגית של הוסיקוסטומיה עשויה לאפשר מעבר למצב של אחסון וריקון בלחץ גבוה, הדומה יותר למטופלים המטופלים באמצעות קטטריזציה לסירוגין נקייה (clean intermittent catheterization), שבהם מילוי השלפוחית, ריקון חלקי ולחצי אחסון מוגברים תורמים לעיצוב מחדש ולתפקוד לקוי בטווח הארוך.

גישה מדורגת שכזו עשויה להקל על מחקרים אורך המשווים התאמות מבניות, תפקודיות ומולקולריות של השלפוחית תחת דה-קומפרסיה רציפה לעומת תנאי אחסון מחודשים בתוך אותו מודל SCI. בכך היא עשויה לסייע בהפרדה בין מרכיבים הקשורים לפגיעה לבין מרכיבים הקשורים לניקוז של nLUTD, ולגשר על הפער בין פרדיגמות ניסוייות פרה-קליניות לבין האבולוציה הזמנית של ניהול השלפוחית בפרקטיקה הקלינית. נכון להיום, קונספט זה נותר היפותטי ודורש מחקרים עתידיים ייעודיים כדי לבסס את ההיתכנות, הבטיחות, השחזוריות ואת הפרופילים אורידינמיים שיתקבלו לאחר סגירת ה-vesicostomy. לבסוף, למרות שתיאורטית vesicostomy עשויה להקל על ניהול השלפוחית בשני המינים על ידי עקיפת אתגרים הקשורים לצנתור השופכה, המחקר הנוכחי בוצע אך ורק בחולדות נקבה. מודלים קיימים של vesicostomy במכרסמים, כולל המחקר בעכברים שתואר לעיל, הוקמו באופן דומה בעיקר בבעלי חיים נקבות, מה שמדגיש כי ראיות חזקות התומכות בישימות ללא תלות במין נותרו מוגבלות. לכן, הנתונים הנוכחיים מדגימים היתכנות רק בחולדות נקבה, ומחקרים נוספים נדרשים כדי לקבוע אם ניתן להשיג תוצאות דומות בזכרים ולהעריך הבדלים פוטנציאליים תלויי-מין.

ביצוע וסיקוסטומיה (Vesicostomy) בחולדות עם פגיעה בחוט השדרה (SCI) מספק שיטה פשוטה וניתנת לשחזור לניקוז שתן רציף בלחץ נמוך, במיוחד כאשר היא מבוצעת כוסיקוסטומיה גבוהה המאפשרת תפקוד חלקי של השלפוחית כמאגר. למרות שהמודל אינו משחזר קטטרציה לסירוגין ועוקף את ההתנגדות השופכנית ואת הדינמיקה של הסוגרים, הוא מספק סביבה מבוקרת לחקירת תגובות פנימיות של השלפוחית לדנרבציה (denervation) ולשיבוש של מחזור האחסון והריקון בתנאים של התנגדות מינימלית במוצא. לפיכך, היישום התרגומי שלו מוגבל בעיקר למחקרי עיצוב מחדש של השלפוחית, דה-קומפרסיה ותחזוקה כללית של השלפוחית, והנתונים הנוכחיים מוגבלים לבעלי חיים נקבות. מחקרים עתידיים צריכים להרחיב את המודל לזכרים ולהעריך סגירה מדורגת של הוסיקוסטומיה כדי להחזיר תנאי אחסון בלחץ גבוה, ובכך לשקף טוב יותר ניהול קליני כרוני של השלפוחית.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין ניגודי עניינים.

תודות

המחברים מודים למומחית לטיפול בפצעים Gerlinde Wiesinger על תרומתה רבת הערך לאופטימיזציה של פרוטוקול ניהול הפצעים.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
0.9% נתרבן כלורי (סודיום כלוריד)	Fresenius Kabi, גראץ, אוסטריה	—	סליין סטרילי
מחט תת-עורית 20G	Servoprax, וזל, גרמניה	REF L1 0201	משמש להנחת תיל פלדת אל-חלד
קתטר ורידי פריפרי 24G	B. Braun, סמפאך, שוויץ	סימוכין 4254074B	משמש כקטטר טרנס-ורתראלי (ללא סטילט)
מחט תת-עורית 27G	B. Braun, מלסונגן, גרמניה	סימוכין 4657705	משמש להזרקות
חוט תפר Vicryl מצופה 6-0	Ethicon, פורטו ריקו, ארה"ב	REF V134H	משמש לקיבוע של השלפוחית השתן
תמיס לשטיפת פצעים Actimaris Wound Irrigation Solution forte	ActiMaris, אפנצל, שוויץ	סימוכין 30350	תמיסת נתרבן היפוכ לוריט בריכוז 0.2%
תמיסה לשטיפת פצעים Actimaris sensitive	ActiMaris, אפנצל, שוויץ	סימוכין 30300	תמיסת נתרבן היפוכ לוריט בריכוז 0.04%
אטיפמהזול (Antisedan 5 mg/mL)	Orion Pharma, אספו, פינלנד	אין מספר קטלוג זמין	מעכב חומרי הרדמה
מקלות כיול לשלפוחית השתן (6–11 צ'רי (Charri)èבמידה והטקסט המקורי היה "re)", ייתכן שמדובר בקיצור של "regarding" (בנוגע ל-), "reply" (מענה/תגובה), או חלק ממילה שנקטעה. מכיוון שאין תוכן להתרגום, אנא ספק את הטקסט המלא.	אין יצרן זמין	לא זמין מספר קטלוגי	משמש לכיול של וסיקוסטומיה (vesicostomy)
להב סכין מנתחים מספר 11 מפלדת פחמן	Aesculap, Tuttlingen, Germany	סימוכין BB511	להב סקאלפל
משחה עינית דקספנתנול (2%)	Fresenius Kabi, גרץ, אוסטריה	סימוכין RA4302436	משחה לעין
Enrofloxacin (Baytril 25 mg/mL)	Elanco, מונהיים, גרמניה	מספר קטלוגי אינו זמין	אנטיביוטיקה
חולדות Lewis נקבות (בנות 12 שבועות)	Charles River Laboratories, סולצפלד, גרמניה	—	בעלי חיים ניסייתיים
פנטניל (50 µg/mL)	hameln pharma, המלן, גרמניה	אין מספר קטלוג זמין	חומר הרדמה
פלומאזניל (0.1 מג/מ"ל)	Fresenius Kabi, גראץ, אוסטריה	מספר קטלוגי לא זמין	נוגד חומרי הרדמה
משטח חימום	לנריק, ליטלהמפטון, בריטניה	מספר קטלוגי אינו זמין	משמש לשמירה על טמפרטורת הגוף
פינצטה מסוג אדסון עם קեռן (Hooked Adson forceps)	Fine Science Tools, היידלברג, גרמניה	11019-12	טיפול ברקמות
פינצטות מיקרו עם וו	Medicon, טוטלינגן, גרמניה	13.71.62	פינצטות למיקרוכירורגיה
מלוקסיקאם בעל השפעה ממושכת (Metacam 5 mg/mL)	Boehringer Ingelheim, אינגלהיים אם ריין, גרמניה	מספר קטלוגי אינו זמין	משכך כאבים
ג'ל סיכוך (Cathejell C)	מונטאוויט, אבסאם, אוסטריה	מספר קטלוג אינו זמין	משמש לקטטריזציה דרך השופכה ולכיול של פתח שלפוחית השתן (vesicostomy)
Medetomidine (Sedator 1 mg/mL)	Dechra, אאולנדורף, גרמניה	אין מספר קטלוג זמין	חומר אלחוש
מיקרוסקופ או משקפי הגדלה כירורגיים (2.5–3.5×)	Evident Europe GmbH, וינה, אוסטריה	Olympus SZ61	נעשה בו שימוש במהלך מיקרו-כירורגיה
מספריים מיקרוסקופיים (מספרי Bonn)	Fine Science Tools, היידלברג, גרמניה	14084-08	מספרי מיקרו-כירורגיה
פינצטת Mosquito להומיסטזיס	Fine Science Tools, היידלברג, גרמניה	13009-12	משמש לקיבוע תפרי ייצוב (stay sutures)
שכבת הגנה לחמיכה על בסיס שמן	פנין, רוביגו, איטליה	אין מספר קטלוג זמין	הגנה על העור לאחר ניתוח
תמיסת פובידון-יוד (7.5%)	B. Braun, מלסונגן, גרמניה	מספר קטלוגי אינו זמין	חומר חיטוי לעור
ידית סקלפל מספר 3	Fine Science Tools, היידלברג, גרמניה	10003-12	מתאים ללהב סקאלפל מספר 11
פינצטה קטנה עם שיניים	Fine Science Tools, היידלברג, גרמניה	11050-10	משמש למניפולציה של עור אזור השפות השפתיים (periurethral)
חוט פלדת אל-חלד	Vöמל, קרונברג, גרמניה	מספר קטלוגי אינו זמין	משמש לתפרי תיל מגינים
מזרק, 1 מ"ל	Becton Dickinson, וינה, אוסטריה	סימוכין 303172	משמש למתן חומרי הרדמה ואנטגוניסטים
דבק עור מקומי	Ethicon, פורטו ריקו, ארה"ב	סימוכין AHVM12	דבק עורי

מקורות

Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci. 2008;9(6):453-66.
de Groat WC, Yoshimura N. Anatomy and physiology of the lower urinary tract. Handb Clin Neurol. 2015;130:61-108.
de Groat WC, Wickens C. Organization of the neural switching circuitry underlying reflex micturition. Acta Physiol. 2013;207(1):66-84.
Taweel WA, Seyam R. Neurogenic bladder in spinal cord injury patients. Res Rep Urol. 2015;7:85-99.
Weld KJ, Dmochowski RR. Effect of bladder management on urological complications in spinal cord injured patients. J Urol. 2000;163(3):768-72.
Panicker JN, Fowler CJ, Kessler TM. Lower urinary tract dysfunction in the neurological patient: clinical assessment and management. Lancet Neurol. 2015;14(7):720-32.
Panicker JN. Neurogenic bladder: epidemiology, diagnosis, and management. Semin Neurol. 2020;40(5):569-79.
Savic G, et al. Long-term survival after traumatic spinal cord injury: a 70-year British study. Spinal Cord. 2017;55(7):651-8.
Kinnear N, et al. The impact of catheter-based bladder drainage method on urinary tract infection risk in spinal cord injury and neurogenic bladder: a systematic review. Neurourol Urodyn. 2020;39(2):854-62.
Sartori AM, et al. Summary of the 2024 update of the European Association of Urology Guidelines on neurourology. Eur Urol. 2024;85(6):543-55.
Ong HL, et al. Conservative bladder management and medical treatment in chronic spinal cord injury patients. J Clin Med. 2023;12(5):2021
Abrams P, et al. A proposed guideline for the urological management of patients with spinal cord injury. BJU Int. 2008;101(8):989-94.
Barre-Sinoussi F, Montagutelli X. Animal models are essential to biological research: issues and perspectives. Future Sci OA. 2015;1(4):FSO63.
Ferreira A, Nascimento D, Cruz CD. Molecular mechanisms operating in animal models of neurogenic detrusor overactivity: a systematic review focusing on bladder dysfunction of neurogenic origin. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3273.
Doelman AW, et al. Assessing neurogenic lower urinary tract dysfunction after spinal cord injury: animal models in preclinical neuro-urology research. Biomedicines. 2023;11(6):1539.
Bauer S, et al. Translational pitfalls in SCI bladder research: the hidden role of urinary drainage techniques in the rat model. Biology (Basel). 2025;14(8):928.
Chang SM, et al. Urologic status of 74 spinal cord injury patients from the 1976 Tangshan earthquake, and managed for over 20 years using the Crede maneuver. Spinal Cord. 2000;38(9):552-4.
GBD SCI Collaborators. Global, regional, and national burden of spinal cord injury, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2023;22(11):1026-47.
Ding W, et al. Spinal cord injury: the global incidence, prevalence, and disability from the Global Burden of Disease Study 2019. Spine (Phila Pa 1976). 2022;47(21):1532-40.
Di Benedetto V, et al. Vesicostomy in childhood: indications and results. Pediatr Surg Int. 1996;11(5-6):348-50.
Vallasciani S, et al. Permanent cutaneous vesicostomy: a pragmatic approach to safely manage lower urinary tract dysfunction in pediatric patients with chronic and life-limiting conditions and neuropathic bladders. Front Pediatr. 2024;12:1409608.
Donmez MI, et al. Long-term outcomes of cutaneous vesicostomy in patients with neuropathic bladder caused by spina bifida. J Pediatr Urol. 2017;13(6):622.e1-622.e4.
Carpenter AR, Becknell B, Hirselj DA, McHugh KM. Urinary diversion via cutaneous vesicostomy in the megabladder mouse. Methods Mol Biol. 2012;886:393-402.
Seyam RM, et al. Penile autotransplantation in rats: an animal model. Urol Ann. 2013;5(4):255-8.
Becknell B, et al. Struvite urolithiasis and chronic urinary tract infection in a murine model of urinary diversion. Urology. 2013;81(5):943-8.
Teimouri A, Wilcox DT, Malykhina AP, Wood D. Structural and functional bladder changes associated with disrupted voiding cycle in a murine model of cutaneous vesicostomy. J Pediatr Urol. 2026;22(1):105675.
Herrera GM, Meredith AL. Diurnal variation in urodynamics of rat. PLoS One. 2010;5(8):e12298.
Salih EM, et al. Temporary vesicostomy in pediatrics: what are the potential predictors of functional and morphological improvement of the upper urinary tract? J Pediatr Urol. 2021;17(6):834.e1-834.e9.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

הליך וסיקוסטומיה פגיעה בחוט השדרה דרכי השתן התחתונות ניהול שלפוחית השתן מחקר פרה-קליני הסטת שתן עיצוב מחדש של שלפוחית השתן

מאמר זה פורסם

הסרטון יגיע בקרוב

עדכנו אותי: