תגובת גיניארד
מקור: Vy M. דונג ופאבן קרוז, המחלקה לכימיה, אוניברסיטת קליפורניה, אירווין, קליפורניה
ניסוי זה ידגים כיצד לבצע כראוי תגובת Grignard. היווצרות של ריאגנט…
1. היווצרות ריאגנט של גרינגארד
- יבש להבה בקבוקון תחתון עגול מצויד מוט ערבוב מגנטי.
- הוסיפו מגנזיום (מ"ג, 1.1 equiv.) לבקבוקון התחתון העגול.
- מוסיפים כמות קטנה של יוד (אני2,כמה גבישים). תוספת של יוד היא כדי לעזור להסיר כל MgO על פני השטח של Mg. הסרת MgO מאפשר Mg ו aryl / אלקיל halide לבוא במגע ולהגיב. Sonication או תוספת של מתיל יודיד או 1,2-dibromoethane יכול גם לעזור עם חניכה.
- מצננים את תערובת התגובה ל-0 מעלות צלזיוס עם אמבט מי קרח
- הוסיפו באיטיות תמיסת THF (1 מ') של אליל ברומיד (1 equiv.) לבקבוקון התחתון העגול עם מגנזיום.
- לאחר הוספת הפתרון של אליל ברומיד, מערבבים את תערובת התגובה במשך 3 שעות בטמפרטורת החדר.
2. תוספת נוקלאופילית
- בבקבוקון עגול נפרד מיובש להבה, מוסיפים טרנס-cinnamaldehyde (0.85 equiv.) ו THF (0.5 M ביחס לטרנס-cinnamaldehyde) וקוררים ל 0 °C (5 °F).
- הוסיפו באיטיות את תמיסת ה-THF של ריאגנט גרינגארד (אליל-מגנזיום ברומיד) לתמיסת הטרנס-סינמלדהיד.
- לאחר התוספת, לחמם את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר על ידי הסרת אמבט מי קרח ומערבבים במשך 4 שעות.
- עקוב אחר התקדמות התגובה באמצעות TLC על ידי חיפוש היעלמותו של טרנס-סינמלדהיד.
- לאחר השלמת התגובה, מצננים את התערובת ל-0 מעלות צלזיוס עם אמבט מי קרח.
- לאט לאט להרוות את התגובה עם פתרון מימי רווי של אמוניום כלוריד (NH4Cl).
- מעבירים את התערובת למשפך מפריד ומחלצים את השכבה הממית עם אתיל אצטט 3x.
- שלבו את השכבות האורגניות ושטפו עם מים ומי מלח (תמיסה מימית רוויה של NaCl).
- יבש את השכבה האורגנית עם MgSO4נטול מים , לסנן, ולאדות את הממס באמצעות אידוי סיבובי.
- לטהר את השאריות הגולמיות באמצעות כרומטוגרפיה של עמוד פלאש.
תגובת גריניארד היא כלי שימושי ליצירת קשרי פחמן-פחמן בסינתזה אורגנית.
תגובה זו התגלתה לפני יותר ממאה שנה על ידי כימאי צרפתי בשם ויקטור גריניאר ועל כך זכה בפרס נובל בשנת 1912.
תגובת גריניארד מורכבת משני שלבים. השלב הראשון הוא תגובה של אורגנוהליד עם מתכת מגנזיום, הקיימת בדרך כלל בצורה של סיבובים. זה מוביל להיווצרות במקום של מגיב אורגנומגנזיום הליד AKA Grignard.
השלב השני הוא התגובה בין מגיב זה לתרכובת המכילה קרבוניל כמו אלדהיד, קטון או אסטר, ובהתאם לתרכובת המשמשת, מיוצר אלכוהול משני או שלישוני, המורכב מחלקים אורגניים הן מהמגיב והן מהתרכובת המכילה קרבוניל.
בסרטון זה נציג פרוטוקול שלב אחר שלב להכנת אלילמגנזיום ברומיד, מגיב גריניארד שנמצא בשימוש תכוף במעבדות כימיה. לאחר מכן יבוצע ההליך לתגובה של מגיב זה עם טרנס-צינמאלדהיד כדי להשיג אלכוהול משני. לבסוף, נבחן כמה יישומים של תגובה זו.
לפני הוספת הריאגנטים, יש לייבש בקבוק בנפח 50 מ"ל ומוט ערבוב כדי להסיר את כל שאריות המים, ולאחר מכן לקרר לטמפרטורת החדר תחת אטמוספירה של חנקן. זה קריטי מכיוון שריאגנטים של גריניארד רגישים מאוד ללחות.
לאחר מכן, הוסיפו סיבובי מגנזיום מיובשים בתנור וכמה גבישי יוד שיקלו על התחלת התגובה על ידי הסרת כל ציפוי תחמוצת מגנזיום מהמתכת. לאחר מכן, הוסף 24 מ"ל של THF נטול מים.
מניחים את הבקבוק באמבט מי קרח כדי להפחית את החום הנוצר, ותוך ערבוב מוסיפים לאט לאט אליל ברומיד באמצעות מזרק. לאחר מכן הוציאו את הבקבוק מאמבט מי הקרח ואפשרו לתערובת התגובה להגיע לטמפרטורת החדר. כדי להבטיח את השלמת התגובה, השתמש בכרומטוגרפיה של גז כדי לפקח על צריכת אליל ברומיד.
לאחר שתגובת גריגנארד מוכנה לשימוש, התכוננו לשלב הבא בתגובה. מוסיפים לבקבוק מיובש באש של 200 מ"ל ומערבבים טרנס-צינמאלדהיד ו-30 מ"ל THF נטול מים, ומערבבים תחת אטמוספירת חנקן. זה חשוב שכן בנוכחות לחות המגיב של גריניארד ייהרס, ולא יגיב עם התרכובת המכילה קרבוניל.
מערבבים את תמיסת הטרנס-צינמאלדהיד ב-0 מעלות, ומכניסים מחט בעלת קצה כפול לחלל הראש, כאשר הקצה השני מוכנס לחלל הראש של הבקבוק המכיל את המגיב של גריניארד. הסר את הבלון המלא בחנקן מהקינמאלדהיד, והוסף קו חנקן לבקבוק גרינארד.
הפעל לחץ חיובי עם קו החנקן כדי להעביר את המגיב של גריניארד לתוך הסינמאלדהיד. לאחר השלמת התוספת, החלף את המחט הכפולה בחיבור בלון, הסר את האמבטיה הקרה וערבב בטמפרטורת החדר. כדי לקבוע אם התגובה הושלמה, השתמש בכרומטוגרפיה של שכבה דקה כדי לפקח על צריכת טרנס-קינמאלדהיד.
לאחר שנקבע כי התגובה הושלמה, יש לקרר את התערובת ל -0 מעלות, ותוך כדי ערבוב להוסיף בזהירות 30 מ"ל תמיסת אמוניום כלוריד מימית רוויה ו -50 מ"ל אתיל אצטט. הפרד את השכבות באמצעות משפך הפרדה, וחלץ את השכבה המימית עם שלוש מנות של 50 מ"ל של אתיל אצטט. שלבו את התמציות האורגניות במשפך ההפרדה, ושטפו בתמיסת נתרן כלוריד מימית רוויה בנפח 50 מ"ל.
הסר שאריות מים מהשכבות האורגניות המשולבות על ידי הוספת כ-500 מ"ג מגנזיום גופרתי, ולאחר מכן סנן את המוצק ושטוף עם אתיל אצטט נוסף. לרכז את התערובת בלחץ מופחת, ולטהר את החומר הגולמי באמצעות כרומטוגרפיה של עמודת הבזק.
כדי לאמת את מבנה המוצר, יש להמיס 2 מ"ג מהחומר המיובש בממס דוטראט של 0.5 מ"ל ולנתח באמצעות פרוטון NMR.
כעת, לאחר שראינו נוהל מעבדה לדוגמה, בואו נראה כמה יישומים שימושיים של תגובת גריניארד.
Phorboxazole A הוא מוצר טבעי שהוכח כבעל תכונות אנטיבקטריאליות, אנטי-פטרייתיות ואנטי-פרוליפרטיביות חזקות, מה שמניע מאמצים בפיתוח הליכים סינתטיים לייצורו. תגובת גריניארד משמשת בשלב מפתח בסינתזה זו, שבה אוקסזוליל-מתילמגנזיום ברומיד תוקף לקטון קרבוניל ליצירת ביניים המיקטלית. בעוד שתגובת גריניארד מיושמת באופן נרחב, תגובות לוואי יכולות להתרחש בהתאם לאופי המצע, ויש לקחת אותן בחשבון בעת תכנון סינתזה חדשה.
לדוגמה, אם המצע הוא קרבוניל מעוכב, המגיב של גריניארד יכול להגיב כבסיס, להפחית את הפרוטונים של המצע ולהניב אנולאט. לאחר העבודה, חומר ההתחלה מתאושש. לחלופין, יכולה להתרחש תגובת חיסול בטא-הידריד, מה שמוביל להפחתת הקרבוניל לאלכוהול.
כדי לדכא את תגובות הלוואי הללו, מתווספים לתגובה מלחי לנתניד כגון סריום (III) כלוריד, כאשר המלחים מתואמים עם החמצן הקרבונילי, ומגבירים את האלקטרופיליות של הקרבוניל. זה בתורו מאפשר למגיב גריניארד להוסיף לקרבוניל כדי לתת את המוצר הרצוי ומפחית את שיעור המוצרים הלא רצויים.
לדוגמה, בתגובה בין ציקלופנטיל מגנזיום כלוריד לציקלוהקסנון, תוצר סילוק הבטא-הידריד שולט, אם לא מוסיפים צריום שלוש כלוריד. עם זאת, כאשר אותה תגובה מתבצעת בנוכחות מלח הצריום, מוצר התוספת הרצוי מתקבל בתשואה גבוהה.
זה עתה צפיתם בהקדמה של JoVE לתגובת גריניארד. כעת עליך להבין את עקרונות תגובת גריניארד, כיצד לבצע ניסוי וכמה מהיישומים שלו. תודה שצפית!
View the full transcript and gain access to JoVE Science Education videos
Q1: What is a Grignard reagent and how is it formed?
A Grignard reagent, or organomagnesium halide, forms when an organohalide reacts with magnesium metal turnings. This organometallic reagent is created in situ and serves as a nucleophile in subsequent reactions. The formation requires anhydrous conditions and an inert atmosphere since Grignard reagents are extremely sensitive to moisture and will be destroyed in its presence.
Q2: Why must glassware be flame-dried before preparing a Grignard reaction?
Flame-drying removes all traces of water from the flask and stir bar, which is critical because Grignard reagents are highly sensitive to moisture. Any residual water would destroy the reagent and prevent it from reacting with the carbonyl-containing compound. An inert nitrogen atmosphere must also be maintained throughout the procedure to protect the reagent.
Q3: What is the role of iodine in initiating a Grignard reaction?
Iodine crystals facilitate initiation of the Grignard reaction by removing the magnesium oxide coating from the metal surface. This oxide layer can inhibit the reaction between magnesium and the organohalide. By removing this coating, iodine enables efficient contact between the magnesium metal and the alkyl halide, allowing the reaction to proceed smoothly.
Q4: How does the Grignard reagent react with carbonyl compounds to form alcohols?
The Grignard reagent acts as a nucleophile and attacks the electrophilic carbonyl carbon in aldehydes, ketones, or esters. This nucleophilic attack forms a new carbon-carbon bond, creating an intermediate that yields a secondary or tertiary alcohol upon workup. The alcohol product contains organic portions from both the Grignard reagent and the carbonyl compound.
Q5: What side reactions can occur with hindered carbonyl substrates in Grignard reactions?
With hindered carbonyls, the Grignard reagent can act as a base, deprotonating the substrate to form an enolate and recovering starting material. Alternatively, beta-hydride elimination can occur, reducing the carbonyl to an alcohol instead of producing the desired addition product. Lanthanide salts like cerium(III) chloride suppress these side reactions by coordinating with the carbonyl oxygen and enhancing its electrophilicity.
Q6: How are Grignard reaction products purified and characterized?
After workup with ammonium chloride and ethyl acetate, the organic layers are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. The crude material is purified using flash column chromatography. Product structure is verified by dissolving the dried material in deuterated solvent and analyzing by proton NMR to confirm the desired carbon-carbon bond formation.
Q7: What are practical applications of the Grignard reaction in organic synthesis?
The Grignard reaction is used in synthesizing complex natural products like phorboxazole A, which exhibits antibacterial, antifungal, and antiproliferative properties. In this synthesis, an oxazolyl-methylmagnesium bromide attacks a lactone carbonyl to form a hemiketal intermediate. The reaction's ability to form new carbon-carbon bonds makes it invaluable for constructing complex organic molecules in pharmaceutical and materials research.