החלפת אוכלוסייה אסטרטגיות אוכלוסיות וקטור שליטה ושימוש Wolbachia pipientis עבור כונן גנטי

שמי ד"ר ג'ייסון רסקון. אני מרצה בכיר בבית הספר לבריאות הציבור בלומברג של ג'וןס הופקינס, במחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה, וכן במכון למחקר מלריה של ג'וןס הופקינס. תחומי העניין שלי רחבים ועוסקים בקשר שבין הגנטיקה של אוכלוסיות הווקטורים לבין האפידמיולוגיה של פתוגנים המועברים על ידי ווקטורים.

מלריה היא המחלה המועברת על ידי וקטורים החשובה ביותר בעולם כיום. היא גורמת למספר עצום של מקרי מוות; הנתונים משתנים, אך היא גובה את חייהם של בין מיליון ל-3 מיליון בני אדם בשנה.

רובם הם ילדים מתחת לגיל חמש באפריקה. לכן זו בעיה עצומה. וזה לא רק במונחים של תמותה, אלא זהו גם נטל כבד במונחים של תחלואה ובריאות הציבור, וכן נטל על הכלכלה של האזורים הללו שבהם המחלה פועלת; זוהי באמת בעיה.

אתם יודעים, בדרום אמריקה, באפריקה ובאסיה, זוהי מעין בעיה עולמית והיא שבה היא מופיעה מחדש. לכן, מערכת כונן גנטי (Gene drive) היא זו שהופכת את האסטרטגיות הללו, תיאורטית, לאפשריות מבחינה כלכלית. הרעיון הוא שניתן למעשה להשמיד את האוכלוסייה באמצעות מספר קטן מאוד של חרקים שעברו שינוי גנטי.

והמנגנון, מנגנון הכוננה הגנטית (gene drive), יפיץ את התכונה הזו באוכלוסייה לתדירות גבוהה. הדרך לחשוב על כך היא שבמצב רגיל, נניח שיצרתם חרק טרנסגני שיש לו עותק אחד של הגן, מכיוון שחרקים אלו הם בדרך כלל דיפלואידיים. יש להם שני עותקים של כל כרומוזום.

ואם הם יפגשו פרט מסוג בר (wild type) על בסיס מקרי בלבד, ניתן לצפות ש-50% מהצאצאים שלהם יחזיקו בתכונה זו. ולאחר מכן, 50% מהצאצאים הללו יחזיקו בה. כך היא פשוט תדלל עם הזמן.

מנגנון של כונן גנים (gene drive) קובע כי באמצעות מגוון של מנגנונים או אסטרטגיות שונות, למעלה מ-50% מהצאצאים יישאו את התכונה. לפיכך, תדירותה תעלה בפועל עם הזמן, במקום להידלל או להישאר באותה תדירות. ראשית, אנו זקוקים למערכת כונן גנים.

בפועל, אין כיום מערכת דחף גנים (gene drive) חיונית שקיימת מחוץ למעבדה. ישנן מספר מערכות שיכולות לעבוד בתנאים מסוימים בסביבות מעבדה מבוקרות מאוד, אך אין לנו עדיין דבר שנמצא בשלב שבו נוכל להטמיע אותו בפועל באוכלוסיות שדה טבעיות. כעת נבחנים מגוון של מנגנוני דחף גנים שונים.

לכולן יש יתרונות, לכולן יש חסרונות, ולכן נראה שאין אחת שהיא עליונה מטבעה על פני אחרות. כך, Akia Pipi היא חיידק המועבר במורשת אימהית חובה. היא קשורה באופן הדוק ל-Rickettsia, והיא מועברת באופן בלעדי, לפחות לאורך זמן אקולוגי, מהאם לצאצאיה.

אם כן, האם נגועה והיא ממליטה צאצאים נגועים, בעוד שהזכר אינו נגוע, וזאת באמצעות מגוון מנגנונים שונים בטבע. זהו ככל הנראה החיידק האנדו-סימביוטי הנפוץ ביותר על פני כדור הארץ. ההערכה היא שהוא קיים בעד 75% מכלל החרקים הידועים.

והיא מניפולטיבית ביחס לרבייה של המאכסן באופן שנועד למקסם את ההעברה שלה לדור הבא. מכיוון שזכרים הם מאכסנים ללא מוצא עבור חיידק זה, היא פועלת כדי למקסם את מספר הנקבות המודבקות. כך, במערכות מסוימות, היא תהפוך זכרים גנטיים לנקבות פונקציונליות, או תהפוך נקבות לגנטיות כך שהן כלל לא יצטרכו להזדווג.

הן יכולות פשוט להוליד צאצאים נקביים נגועים, אשר בתורם יולידו צאצאים נקביים נגועים. ויתורים. Akia גורמת לתופעה הנקראת אי-תאימות ציטופלזמית.

וכאן נכנסים לתמונה הזכרים, מכיוון שהם מהווים עבור החיידק מאוכלים ללא מוצא (dead end hosts), הם משמשים כסוסי טרויה להורדת הכשירות של נקבות שאינן נגועות באוכלוסייה. כך, אם זכר נגוע מזדווג עם נקבה שאינה נגועה, הוא מעקר אותה. מנגד, נקבות נגועות אינן נפגעות, בין אם הן מזדווגות עם זכר נגוע ובין אם עם זכר שאינו נגוע.

לפיכך, לנקבות נגועות יש יותר צאצאים מכיוון שכל ההזיווגים שלהן אינם עקריים. צאצאים אלה נגועים בעצמם, וגם הם מולידים יותר צאצאים. כך יכול החיידק הזה להתפשט במהירות באוכלוסיות ולהגיע לשכיחות גבוהה.

אם כן, הרעיון הוא להשתמש ביכולת זו של ה-akia להתפשט בתוך אוכלוסיות כדרך להחדרת גנים רצויים לאותן אוכלוסיות. כך, ככל שה-akia מתפשט, הגן הרצוי שלכם, נניח גן לעמידות למלריה, יתפשט באמצעות "הסעה גנטית" (genetic hitchhiking). ה-akia נפוץ מאוד בקרב חרקים.

אם בוחנים יתושים בכלל הסוגים של היתושים, כמעט כל סוג מזוהם. לא כל מין בתוך סוג מסוים מזוהם, אך ישנם מינים בתוך כל סוג למעט חריגים. אין זיהומים טבעיים ידועים של חריגים.

כלומר לא anis gambier, ולא שום אנומליה. וזהו למעשה תחום עניין מרכזי עבור קבוצת המחקר שלי. אנחנו מנסים להדביק Anis והצלחנו, לפחות להראות, ש-wbaa יכול להדביק תאי anis gambier.

אם כן, בתרבית תאים. ואנחנו מנסים להעביר ממערכת תרבית תאים in vitro זו למערכת יתושים in vivo, אך איש עדיין לא ביצע זאת בפועל. לכן, הדבר הוא פשוט יחסית.

יש לכם כלוב של יתושים שאינם נושאי הגן שלכם, ויש לכם זן מסוים של יתושים שכן נושא אותו, נניח שהוא מקושר ל-Akia או למנגנון אחר של כניעה גנטית (gene drive). אתם למעשה זורעים באוכלוסיית הכלוב הנאיבית שלכם יתושים מהאוכלוסייה הניסויית, בתדירויות שונות, ומגדלים אותם. אתם דוגמים באופן אקראי בכל דור, וממשיכים כך דור אחרי דור כדי לבחון כיצד התדירות של אותו גן משתנה לאורך זמן. כך תוכלו להמשיך את התהליך עד למספר דורות מסוים.

ניתן לבצע זאת עד שהגן שלכם מגיע לתדירות קבועה מראש, או עד שהגן אובד. אלו סוגים של ניסויים פשוטים מאוד לביצוע במעבדה. זה למעשה רק, אתם יודעים, רבייה של יתושים בכל דור כפי שאתם עושים בדרך כלל.

אם כן, ישנם שיקולים אתיים רבים. אני חושב שראשית, עלינו להיות בטוחים שזה אכן יעבוד; האם זה יהיה טוב יותר מהאסטרטגיות הזמינות כעת? אנשים רבים חשים חוסר אמון מולד באורגניזמים שעברו שינוי גנטי באופן כללי.

לכן עלינו להיות מסוגלים להתייחס לכך. כאשר משחררים יתושים שעברו שינוי גנטי, נניח, למדינה א' שמעוניינת בהם, בעוד שמדינה ב' השכנה אינה מעוניינת בהם, היתושים הללו לא יכבדו את הגבול. לפיכך, אם מנגנוני הנעת הגנים (gene drive) יעבדו כפי שאנו רוצים שיעבדו, הגן הזה יתפשט, והיתושים הללו ינשאו את הגן הזה למעשה לכל מקום בטווח התפוצה של המין.

לפיכך, יש צורך לטפל בסוגיות פוליטיות, אתיות, חברתיות ומשפטיות אלו באופן יסודי למדי. עלינו לוודא שלא נחמיר את המצב במקום לשפרו. לכן, אנו שואפים להבין את כל המתרחש בסביבה עוד לפני שנשחרר אותם בפועל.

אם כן, שוב, ישנן שתי קטגוריות שונות. ישנם המכשולים המדעיים, שהם חמורים, אך אנו עובדים עליהם. ומצד שני, ישנם המכשולים החברתיים, האתיים והמשפטיים.

ואני, אני חושב שעם הזמן נהיה מסוגלים לטפל בסוגיות המדעיות. כלומר, אין באמת מנגנון gene drive שעובד בבזנזים שיהיה רלוונטי. ישנם כמה מחקרים עדכניים מאוד שנראים מבטיחים מאוד ב-Drosophila, אך הם עדיין לא הועברו לבזנזים.

אבל אני חושב שאלו, אלו הם סוגי הדברים שעליהם אנו עובדים, ויודעים, עשינו התקדמות רבה ב-10, 15 השנים האחרונות. אנחנו נעשה התקדמות רבה ב-10 השנים הבאות. ואני באמת חושב שהסוגיות המדעיות הן בסופו של דבר ניתנות לפתרון, ברגע שיהיו בידינו זני יתושים אלו שמתאימים לשחרור, אנשים יצטרכו למעשה לאפשר לנו לשחרר אותם.

ואני חושב שסוגים אלו של מכשולים יהיו הרבה יותר, הרבה יותר קשים להתגברות מאשר הסוגיות המדעיות. וזהו דבר שידרוש זמן רב. וייתכן שבסופו של דבר אנשים פשוט לא ירצו לקבל אותם.

ובאמת, אתם יודעים, אין הרבה שאנחנו יכולים לעשות בנידון אם זה המצב באותה נקודה. לכן באופן כללי, יש לא מעט מימון. כלומר, תמיד נוכל להשתמש ביותר מימון, אבל אתם יודעים, ה-National Institutes of Health, ה-WHO וקרן גייטס משקיעים כיום הרבה כסף במחלות המועברות על ידי וקטורים.

מלריה ודנגי בפרט. אני חושב ש, אתם יודעים, מבחינת הכספים הזמינים, יש הרבה מהם. הם לא צריכים ללכת כולם למסלול אחד ספציפי, אתם יודעים, הם לא צריכים ללכת כולם לפיתוח פיתוחיים גנטית של יתושים.

זה לא צריך ללכת כולו לקוטלי חרקים. אבל אנחנו באמת צריכים, אתם יודעים, לגוון את האסטרטגיות שלנו ולנסות באמת לתקוף את הבעיה הזו מכל הזוויות. אבל יש שם מימון.

כלומר, גיוס מימון הוא קשה עבור כולם כרגע, אבל.