למנוע את התפשטות המלריה וקדחת דנגי באמצעות יתושים מהונדסים גנטית

שמי אנתוני ג'יימס. אני מינוי מפוצל במחלקות למיקרוביולוגיה וביולוגיה מולקולרית ולאחר מכן ביולוגיה מולקולרית וביוכימיה כאן באוניברסיטת קליפורניה אירווין. המעבדה שלי עובדת על פיתוח תשובות לשאלה הפשוטה האם לגנטיקה יש מה לתרום לשליטה במחלות הנישאות על ידי וקטורים.

והמקרה הספציפי שלנו, אנחנו מתעניינים במחלות המועברות על ידי יתושים, מלריה וקדחת דנגי. מלריה היא המחלה הגדולה ביותר המועברת על ידי וקטור במונחים של תמותה אנושית שהורגת אדם אחד בערך כל 20 עד 30 שניות, בממוצע על פני שנה. נגיף הדנגי אינו משמעותי כל כך במונחים של תמותה אנושית, אך הוא בעיה מרכזית של בריאות הציבור המשפיעה על כמעט מחצית מאוכלוסיית העולם, ועלולה להשפיע על כמעט מחצית מאוכלוסיית העולם עם כ-50,000 מאה אלף מקרים בשנה.

ובאזורים הטרופיים, הגישות הנוכחיות לשליטה במחלות הנישאות על ידי וקטורים, במיוחד מלריה ונגיפי דנגי, מתמקדות בשליטה על הווקטור באמצעות שימוש בקוטלי חרקים או צמצום בתי גידול של זחלים, זחלים ובתי גידול רבייה. המקרה של מלריה, שימוש בתרופות טיפוליות ומניעתיות ואמצעי בקרה המונעים גישה של אנשים ליתושים. זה כולל שימוש בכילות ואמצעי הגנה אישיים אחרים שמונעים מהיתושים להגיע לאנשים.

אז אנחנו שואלים את השאלה כפי שציינתי אם לגנטיקה יש מה להציע או לא, ויש שני תחומים שבהם אנחנו שוקלים את הגנטיקה. האחת היא פיתוח טכניקות גנטיות שמפחיתות את אוכלוסיות היתושים. זה נקרא צמצום אוכלוסייה.

והתחום השני הוא החלפת אוכלוסייה. וכאן הרעיון הוא לקחת גנים שיעניקו עמידות לפתוגנים ספציפיים ואיכשהו לגרום להם להיכלל באוכלוסיות בתדירות גבוהה. אנחנו קוראים לזה החלפת אוכלוסייה.

אז היו שתי תצפיות מעניינות שאפשרו לנו לחשוב שלגנטיקה יש תפקיד בשליטה על מחלות הנישאות על ידי וקטורים. הראשון הוא שאם תסתכלו על כל החרקים או פרוקי הרגליים, וזה כולל קרציות שניזונות מדם, תגלו שלא כל פרוקי רגליים שניזונים מדם מעבירים את כל המחלות. אז זה מצביע על כך שיש כמה מגבלות מארח של פתוגנים אלה, וזה מתברר כנכון.

וכשאתה חושב על הגבלות מארחים, אתה מתחיל לחשוב על גנטיקה. התצפית השנייה הייתה שאם אתה מסתכל על אוכלוסיית חרקים שמתפשטת בטכניקות פשוטות מאוד, אתה יכול לבחור בתוך קבוצת החרקים הזו אוכלוסייה שהיא רגישה מאוד ואחת שהיא מאוד עקשנית. לאחר שעשיתם זאת, אתם יכולים לבצע הכלאות גנטיות פשוטות ולענות על שאלות לגבי כמה גנים מעורבים, האם יש דומיננטיות פשוטה, קשרים רצסיביים או לא.

ומהתצפיות הללו, הייתה לנו אינדיקציה ברורה מאוד לכך שגנטיקה חשובה למין יתוש מסוים כדי לתמוך בהתפתחות של פתוגן ספציפי. והרעיון היה, ובכן, האם זה לא יהיה נהדר אם נוכל איכשהו לגרום לגנים המעניקים עמידות להתפשט בכל האוכלוסיות? והיתרונות של זה יהיו שנתמקד ספציפית בפתוגן והימנע משימוש בדברים כמו קוטלי חרקים, שיש להם השפעה רבה על אורגניזמים שאינם מטרה או ניהול סביבתי כדי לצמצם אתרי רבייה, שיש להם השפעה עמוקה על הסביבה.

ובניגוד לשימוש בקוטלי חרקים ובתרופות מונעות, אנחנו לא מצפים שזה יתפתח כראוי שהיתושים האלה אי פעם, או שלטפילים שגדלים ביתושים תהיה אי פעם עמידות כלשהי אליהם. אז הרעיון הוא להיות מסוגל לפתח אסטרטגיה שבה יש לך יתוש עמיד לחלוטין למחלות ולא צריך לדאוג מהשפעות לא ממוקדות. אז כשהסתכלנו על גזענות טבעית חוזרת, הגישה האטרקטיבית הייתה לראות איך אם נוכל להשיג חלק מהגנים הטבעיים האלה ולהגדיל את התדירות שלהם באוכלוסיות, אז נוכל לקבל אוכלוסייה עמידה למחלות.

אבל התברר, לפחות בימים הראשונים, לשים את ידינו פיזית על הגנים האלה היה קשה מאוד. אז הקבוצה שלנו ומספר אחרים נקטו בגישה סינתטית לחלוטין שבה הרעיון היה לבנות בעצם גן שיוכל להעניק עקשנות. ובנסיבות אלה, חילקנו את הגן לשני מרכיבים פשוטים, חלק ביקורת שיגיד לך מתי והיכן וכמה מחומר מסוים לייצר.

ואז חלק אפקטור זיהום, שהוא התוצר הממשי שנוצר על ידי הגן הזה שיכול להעניק עמידות. ולכן, בניתוח שלנו של האופן שבו אנו הולכים לבנות את הגנים הללו, החלטנו שזה יהיה חשוב וחכם אם חלקי הבקרה ימקמו את מולקולת האפקטור באותו חלק של היתוש שבו היו הטפילים. ולכן חיפשנו גנים מווסתים התפתחותית שיאפשרו לנו לשים משהו במקום הנכון.

והדבר הזה, שוב, הוא מולקולת האפקטור, וזה החלק האמיתי של המולקולה שנוצר על ידי הגן שמפריע ישירות לטפילי המלריה או לנגיפים. ועבור עבודת המלריה, פיתחנו מה שנקרא נוגדנים חד-שרשרת שמפריעים לקשר לטפילים ומפריעים ליכולתם לפלוש לרקמות היתושים. ועבור נגיפי הדנגי, אנו מפתחים מה שנקרא אסטרטגיית RNAi, המשתמשת בתכונות התאיות של היתוש כדי לפרק את הנגיפים כשהם מנסים להשתכפל בתוך היתוש.

אז כששקלנו לראשונה לייצר את הגנים הסינתטיים האלה, פירקנו את הבעיה לחלקים מרכיבים. והחלק הראשון היה להדגים במעבדה שאנחנו יכולים למעשה לייצר יתוש שבדרך כלל מעביר פתוגן לכזה שלא יכול. וכדי לעשות זאת, כפי שרמזתי קודם, היינו צריכים רצפי בקרה שיבטאו את מולקולת האפקטור שנצטרך כדי להיות מסוגלים לייצר מולקולת אפקטור, ואז נזדקק למעשה לטכנולוגיה כלשהי, טכנולוגיית טרנסגנזה שתאפשר לנו להכניס את הגן המלאכותי הזה לתוך היתוש.

וכך בעשור האחרון בערך, זה מה שעבדנו עליו ואני מאוד מתעניין בו, העמיתים שלנו שהתעניינו ועשו לא מעט התקדמות בתחום הזה. עם זאת, לאחר שפיתחנו את היתושים האלה במעבדה, היינו זקוקים למנגנון שיעביר את הגן הזה מהמעבדה לשדה. והיינו זקוקים לתהליך כלשהו שיאפשר לגן הזה לגדול בתדירות באוכלוסייה שהייתה, מעבר לסוגי הגידול שהייתם רואים עם הברירה הטבעית.

ולכן מנגנונים מסוג זה נקראים מערכות הנעה גנטית, ומה שהם עושים זה שהם בוחרים חרקים שנושאים את הגן המעניין שלך, ויש להם מספר תכונות, אבל שתי התכונות העיקריות הן שהם מעורבים או משהו שמתרחש כתוצאה מהזדווגות, אבל מגביר את תדירות הגנים בקצב הרבה יותר גבוה ממה שהיית מצפה באמצעות ברירה טבעית ליתרון סלקטיבי כלשהו על הגן הזה. לכן כשחשבנו לפתח את מערכות ההנעה הגנטית האלה, זיהינו מיד שאנחנו מדברים על החדרת אורגניזמים מהונדסים גנטית לסביבה הפתוחה. ובאופן לא מפתיע, היו חששות וחרדות משמעותיים הקשורים לרדו, עם שחרור חומרים מהונדסים גנטית לטבע.

והיה לנו חשוב לזהות אילו חששות משמעותיים יהיו קשורים לשימוש באורגניזמים מהונדסים גנטית, ואז לשלב אותם עם המדע שיש לנו במאמץ להפחית את הבעיות הקשורות לשימוש בהם. וכך פיתחנו את מה שאנו מכנים קריטריונים עיצוביים שלוקחים בחשבון בנוסף לטבע הביולוגי של האורגניזמים שאנו מפתחים בקריטריונים מעבדתיים, אך גם קריטריונים הקשורים לדאגות סוציולוגיות ותרבותיות ואחרות שיהיו לאנשים. אז אלה הופכים לקריטריונים לעיצוב.

אז שלושה מהם שאני הולך לדבר עליהם כאן בקצרה, חופפים פנימה, בתחומים האלה. הראשונה היא שכל מה שאנחנו מפתחים במונחים של מערכת הנעה גנטית צריך לעבוד במה שהייתם מכנים מסגרת זמן אנושית, לא מסגרת זמן אבולוציונית. אז זה משהו שצריך להפיץ גן מספיק מהר כדי שנוכל לראות משהו קורה כתוצאה ממנו.

ואנחנו חושבים בסדר גודל של חמש עד עשר שנים. וזה היה רעיון שפותח לראשונה על ידי נורה פקי, שהכירה בכך שבהינתן 10,000 שנה אנחנו יכולים לעשות משהו, אבל מערכת ההנעה הגנטית שאנחנו מדברים עליה הייתה צריכה לעבוד בתוך מסגרת זמן הרבה יותר אנושית. הדאגה והקריטריון השני וכנראה הגדול ביותר שיש לנו הוא שכל מה שאנחנו מפתחים עבודה על אורגניזם המטרה בלבד, כלומר, אין לו את היכולת או שהוא מושבת אם הוא באמת יוצא מחרק המטרה שלנו.

וזה חשוב כי החשש של רוב האנשים הוא שאתה מייצר משהו במעבדה והם חושבים שזה בסדר, אבל שהוא ייצא לטבע ואיכשהו יתפשט למינים שאינם מטרה. ולכן אחד החששות העיצוביים העיקריים שלנו הוא שנבנה משהו שיפעל רק במין היעד ויהיה מושבת אם איכשהו ייחצה ממין היעד. הדבר השלישי שהוא די משמעותי, כמובן, הוא שזה חייב לעבוד.

עבודה פירושה יותר מאשר רק מדע והגבלת מינים, למשל. זה חייב להיות חסכוני. זה חייב להיות משהו שבאמת עובד במסגרת סבירה, וכדי שזה יהיה משהו שיכול להיות בר השגה לעשות.

אז אלה כמה מהקריטריונים לעיצוב שאנחנו בדקנו. הם לא כולם. ואני, ואני מתאר לעצמי שחלק מהקריטריונים ישתנו ככל שהחוויה שלנו תתקדם, אבל אני מתאר לעצמי ששלושת הקריטריונים האלה ישתנו יישארו אותו הדבר.

אז לפני שכל הרעיון הזה בפועל, והפרקטיקות יכולות להיות מיושמות, מספר דברים צריכים לקרות. נחזור לרעיון הזה, אתה יודע, קודם כל, זה חייב לעבוד. אנחנו צריכים להיות מסוגלים להראות במעבדה שהחרקים שאנחנו מפתחים באמת עמידים לפתוגנים שאנחנו מכוונים אליהם.

ואז אנחנו צריכים להיות מסוגלים להראות שמנגנון ההנעה הגנטית פועל כפי שאנו מצפים לעשות זאת. במקרה האחרון, אנחנו מתכננים לעשות ניסויים בכלובים, להכיל ניסויים בכלובים כך שלא יהיה שחרור לשדה שיכניס את הגן ליתוש אנדוגני או נגזר מהיתושים האנדוגניים באתר המטרה, ואז לשאול, האם יש לו את היכולת לנוע? אז זה הולך להיות חשוב עבורנו לעשות.

עם זאת, אני חושב שזה קריטי להבין שזה לא מדען כמוני שהולך להמליץ על ביצוע ניסוי שדה אי פעם. זו תהיה למעשה תוצאה של מודלים מתמטיים שמשתמשים בפרמטרים שהם מפתחים, ושאנחנו מספקים יכולים לתת למוסד בריאות הציבור מושג חזק אם מה שפיתחנו באמת יעבוד בצורה חסכונית או לא. אז ההמלצות יגיעו למעשה מאנשי מקצוע בתחום בריאות הציבור שיש להם מומחיות במודלים, והם אלה שיוכלו להגיד שמשהו הוא לא או ללכת או לא ללכת.

אנחנו לא צופים שלאנשי המעבדה כמוני יהיה הרבה מידע מעבר לאספקת הנתונים הגולמיים למודלים על מנת שהם יוכלו להשתמש בהם. כשהתחלנו לעשות את העבודה הזו, הסתכלנו סביבנו כשאמרנו שאנחנו, כי עמיתיי ואני עובדים כצוות בזה, אבל חיפשנו סביבנו מבנים קיימים שיאפשרו לנו להעריך מה נצטרך לעשות במונחים של טיפול במצב האתי של שימוש באורגניזמים מהונדסים גנטית. ובעוד שיש לא מעט נתונים זמינים על שימושים חקלאיים ושימוש בצמחים וכו', היה מעט מאוד בספרות שפורסמה על השימוש בחרקים מהונדסים גנטית.

ולכן, כחלק מהפרויקט הגדול שלנו, היינו צריכים לכלול מרכיב שעוסק בהיבטים האתיים, החברתיים והמשפטיים של שימוש ביתושים מהונדסים גנטית. וכתוצאה מכך, זו הייתה עקומת למידה מדהימה במונחים של הבאת כל חברי הקבוצה למהירות לגבי מה שנדרש כדי לגרום לזה לקרות. והרשו לי לתת לכם כמה דוגמאות.

לרוב המדינות בעולם הסובלות ממחלות עיקריות אלה אין מבנים רגולטוריים שיכולים לשפוט באופן ביקורתי את השימוש באורגניזמים מהונדסים גנטית. לכן היה לנו חשוב מאוד לזהות מדינות שיש להן תשתית רגולטורית מתאימה שנוכל להתייעץ איתן ולתקשר איתן. וההיסטוריה של מצב כזה היא שמדינות התמודדו לעתים קרובות עם הכנסת אורגניזם מהונדס גנטית, בעיקר במוצרים חקלאיים, נניח תירס מהונדס גנטית או פפאיה או אורז.

והמדינה שאין לה את המבנה הרגולטורי להתמודד עם זה תעביר במהירות חוק שימנע הכנסה של אורגניזמים מהונדסים גנטית בכלל. אם חושבים על זה במובן הפוליטי, זה דבר חכם לעשות. זה אם אתה, אם אתה לא מוכן להתמודד עם זה, תסגור את זה, ותתן לעצמך הזדמנות לפתח את המקצוען, את המבנה הדרוש, לנתח אותו ולהחליט אם יש כאן בעיה או לא.

וברגע שזה קורה, מדינות מקימות את המבנה הרגולטורי הנכון ואז הן הופכות את החוקים ומתחילות לתת לכל מה שהאורגניזם המהונדס גנטית הוא לפחות לעבור בדיקה ואולי בסופו של דבר להשתמש בו. אז כשחשבנו על העבודה שלנו, לא יכולנו לבחור מדינה שבה אנחנו הולכים להיות האירוע המזרז עבורם לפתח את התשתית הרגולטורית שלהם. היינו צריכים למצוא מדינות שכבר עברו את התהליך הזה וכבר הייתה להן מערכת רגולטורית חזקה.

הסיבה שרצינו לעשות את זה היא שלא יהיה לנו זמן להיות שוב האירוע המזרז. עם זאת, רצינו להיות גם במדינה שבה יש מערכת בריאות ציבורית משולבת אנכית היטב, כלומר נטפל בחששות הן ברמה המקומית והן בהמשך, דרך המדינה העירונית הגדולה יותר או המקבילה הפדרלית במבנה הרגולטורי. ורצינו לוודא שהחלטות שהתקבלו, למשל, יקבלו תוקף בכל הרמות.

זה לא היה משהו שהממשלה המרכזית או הממשל הפדרלי התכוונו להציב על הממשל המקומי. רצינו שזה יהיה משהו שכולם יסכימו לו. אז היינו צריכים למעשה להגיע לנסיבות שבהן הייתה מערכת בריאות ציבורית אנכית משולבת היטב.

ואז אנחנו מטפלים, למשל, בסוגיות של מה זה אומר שיש הסכמה קהילתית. איך מגדירים קהילה? אנחנו מגדירים את הקהילה בשלב זה כ"כל האנשים שיכולים להיות מושפעים או פוטנציאליים במובן המיידי מהעבודה שאנחנו מבצעים".

אבל מתברר שהתפנית הזו אינה טריוויאלית, להגדיר ובנסיבות שבהן אתה הולך אחרי הסכמת הקהילה, מה זה אומר לקבל הסכמה קהילתית? האם הצבעה שלילית אחת מספיקה כדי לסגור אותו? מה, אתה יודע, אלה דברים שצריך לפתור.

אז אלה, אלה חלק מהסוגיות האתיות שאנו מתמודדים איתן. אחד המאמצים העיקריים שלנו בעבודה זו הוא לוודא שמההתחלה יש לנו השתתפות מלאה של האנשים באתר השדה, בדיונים שלנו, במאמצים שלנו ובזה, לגרום לזה לקרות. לדוגמה, יש לנו אתר אינטרנט שבאמת נגיש לכולם ויש לנו השתתפות מלאה של מעבדות העבודה הפוטנציאליות שלנו המשתפות פעולה עם אנשים באתר השטח כך שהם יהיו חלק מתהליך התכנון ותהליך היישום.