הערכת נוירומודולציה מטבולית הנגרמת על ידי גירוי מוחי עמוק חריף בחולדות באמצעות In vivo FDG-PET

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

שיטה זו מאפשרת לצוותי מו"פ בביופארמה להעריך באופן כמותי נוירומודולציה מטבולית המושרה על ידי התערבויות נוירומודולטוריות, כגון גרייה עמוקה של המוח. באמצעות מיפוי שינויים במטבוליזם של גלוקוז באמצעות FDG-PET, היא תומכת בתיקוף מטרות ובצמצום סיכונים מכניסטיים בתוכניות פרה-קליניות במדעי המוח. גישה זו מספקת ביטחון ניבוי להעברת אסטרטגיות נוירומודולציה משלב הגילוי לשלב הפיתוח הפרה-קליני.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן השערות טיפוליות על ידי קישור גרייה עצבית להשלכות מטבוליות במעגלי מוח הרלוונטיים למחלה.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות מדדים מטבוליים מדידים המשקפים מעורבות של רשת עצבית.
• ערך חיזוי: תומך במיון תיק המטרות (portfolio triage) על ידי זיהוי המטרות הנוירומודולטוריות המייצרות תגובות מטבוליות חסונות וניתנות לשחזור.

סריקה ופיתוח בדיקות

• ערך מדעי: הכנת מערכות ביולוגיות שעברו תיקוף לסריקת תרכובות, באמצעות ביסוס פנוטיפים מטבוליים בקו 基סל ובמצב עירור.
• ערך תפעולי: מספק מדידות כמותיות וסטנדרטיות של ספיגת FDG, המאפשרות הדירות של הבדיקה בין מעבדות ובנקודות זמן שונות.
• מוכנות לסריקה: מאפשר הערכה מהימנה של תרכובות המווסתות פעילות נוירונלית על ידי אספקת קריאה מטבוליים תפקודית.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• המשכיות תרגומית: מגשרת בין תובנות מכניסטיות משלב הגילוי לבין תיקוף פרה-קליני, על ידי הדגמה של השפעות מטבוליות תלויות-מינון ותלויות-זמן של הגירוי.
• הלימה של סמנים ביולוגיים: תומכת בזיהוי סמנים ביולוגיים מטבוליים המתואמים עם מעורבות המטרה (target engagement) ומודולציה תפקודית במעגלים עצביים.
• קידום מותאם סיכונים: מספקת בסיס להחלטות go/no-go באמצעות כימות ההשפעה המטבולית של נוירומודולציה, ובכך מפחיתה עמימות במחקרי מנגנון הפעולה.

שילוב זרימת עבודה וצינור עיבוד (Pipeline)

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מבדיקת השערות לגבי מטרות, דרך זיהוי מובילים (leads) ועד לתיקוף פרה-קליני, ובמיוחד עבור תוכניות המתמקדות בניורו-מודולציה.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת השערות על ידי חשיפת אזורי המוח המעורבים מבחינה מטבולית או מודחקים לאחר גרייה, ובכך מבהיר את מעורבותם של מסלולים שונים.
• סריקה: מאפשר מוכנות של בדיקות באמצעות קריאות FDG-PET הניתנות לשחזור, המכמתות שינויים מטבוליים המושרים על ידי גרייה, ובכך תומכות בהשוואת השפעת תרכובים.
• אנליטיקה: מייצר הבדלי T-map כמותיים ומדדי ערך קליטה סטנדרטיים (standardized uptake value) המאפשרים השוואה בין תנאים שונים והערכה סטטיסטית של השפעות נוירומודולטוריות.
• מחקר תרגומי: מקשר לרצף פרה-קליני על ידי אספקת נקודות סיום מטבוליות שניתן לעקוב אחריהן לאורך זמן במודלים של מחלות.
• שימוש חוזר ארגוני: מבסס יכולת דימות הניתנת לשימוש חוזר לצורך הערכת אסטרטגיות נוירומודולציה מגוונות על פני מספר אינדיקציות מטרה ומודליות טיפוליות.

השפעה תפעולית ועסקית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי במנגנון המטרה על ידי קישור ישיר בין הגירוי לבין ההשלכות המטבוליות ברשתות נוירונליות.
• ערך תפעולי: מבטיח הדירות באמצעות מינון FDG סטנדרטי, תזמון ספיגה ופרוטוקולי דימות הממזערים שונות ביולוגית וטכנית.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי כך שמאפשר הפחתת סיכונים מוקדמת של מטרות נוירומודולציה, ובכך מפחית כשלים בשלבים מאוחרים עקב מנגנון לא ברור.
• השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם סיכונים על ידי אספקת נתונים מטבוליים כמותיים להשוואת מטרות גירוי ולהכוונת החלטות השקעה.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות בניתוחים בבעלי חיים קטנים, טיפול ברדיוטרייסרים ומכשירים של דימות micro-PET.
• תלוי בגישה לסיקלוטרון FDG או לרדיופארמצבטיה, סורק PET/CT לבעלי חיים קטנים, וכלי השתלה של אלקטרודות DBS סטריאוטקסיות.
• מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית בין קבוצות למדעי המוח, דימות ופרמקולוגיה כדי להבטיח פרמטרי גרייה ותזמון ספיגה עקביים.
• כולל שיקולי התאמה בעת המעבר ממודלים של חולדות למינים אחרים או לרקעים גנטיים רלוונטיים למחלה.
• מגבלות מעשיות כוללות פרוטוקולי בטיחות קרינה, הגבלות תזמון עקב דעיסת הטראייסר, והצורך בסריקות ביקורת בקו הבסיס כדי לבודד השפעות ספציפיות לגרייה.

שאלות נפוצות בנושא ביו-פארמה