הערכת תפקיד חסינות המארח בזיהום מיקובקטריאלי באמצעות מודל דג זברה

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

מודל דג זברה זה מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית של טיפולים נגד שחפת המכוונים למארח, וזאת על ידי הבהרת תפקוד הגרנולומה התלוי בלימפוציטים ובלימה של החיידקים. הוא מספק מערכת רלוונטית למחלה לצורך תיקוף של יעדים אימונומודולטוריים לפני זיהוי מובילים (leads) במסלולי פיתוח פרה-קליניים. המודל תומך בביטחון חיזוי בתיקוף היעדים על ידי קישור תפקוד תאי מערכת החיסון לתוצאות של בקרת הזיהום.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות על קשר הדדי (crosstalk) בין לימפוציטים למקרופאגים בהיווצרות גרנולומות ובבלימה בקטריאלית.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף תפקודי של יעדים במסלולים אימונומודולטוריים באמצעות שימוש במאבקי השוואה של סוגי פרא (wild-type) ומאבקים חסרי לימפוציטים.
• ערך מדעי: תומך בביטחון חיזוי על ידי קישור הפעלת מקרופאגים תלוית-לימפוציטים להפצה בקטריאלית מופחתת ויתרון הישרדותי.

סריקה ופיתוח בדיקה

• ערך מדעי: הכנת מודלים מאושרים של זיהום לצורך סריקת תרכובות, באמצעות קביעת מדדי הישרדות ועומס חיידקי התלויים במינון.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של אתגר הזיהום באמצעות הזרקה לבטן וניטור התאוששות, להשגת נקודות קצה הדירות של גרנולומה ותמותה.
• ערך מדעי: מאפשר הערכה כמותית של ההשפעה הטיפולית על בלימת החיידקים באמצעות יצירת גרף הישרדות וכבידור CFU.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• ערך מדעי: תואם לאימונופתולוגיה של שחפת בבני אדם באמצעות מבנה גרנולומה משומר ובקרה בקטריאלית תלויה בלימפוציטים.
• ערך תפעולי: מספק רצף מאישוש פגיעה במטרה לבדיקת יעילות פרה-קלינית, תוך שימוש בהישרדות ובעומס בקטריאלי כסממנים ביולוגיים תרגומיים.
• ערך מדעי: תומך בהחלטות קידום מותאמות סיכון על ידי הדגמת השפעות המודולציה של המטרה על בקרת הזיהום לעומת הפצתו.

שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד

המודל משתלב בתהליכי עבודה של שלבי הגילוי המוקדמים על ידי מתן אפשרות לבדיקת היפותזות על מודולטורים של מערכת החיסון, התקדמות לפיתוח בדיקות (assays) לסריקת תרכובות, וסיוע בקבלת החלטות מקדימות-קליניות של go/no-go בהתבסס על מדדי בקרת זיהום.

• ביולוגיה של גילוי: תומכת בחקירה מכניסטית של תפקידי הלימפוציטים בהפעלת מקרופאגים ובשלמות הגרנולומה לצורך הפחתת סיכונים של מטרות טיפוליות.
• סריקה: מספקת מוכנות לבדיקה באמצעות פרוטוקולי הדבקה סטנדרטיים, ניטור הישרדות וכמתית עומס חיידקי לצורך תיקוף פגיעות (hit validation).
• אנליטיקה: מייצרת גרפי הישרדות ונתוני CFU המאפשרים השוואה כמותית של השפעות הטיפול על בלימת הזיהום.
• מחקר תרגומי: מקשרת בין תוצאות גרנולומה בדגי zebrafish לבין פתולוגיה של שחפת בבני אדם באמצעות מנגנוני חיסון שמורים לצורך התאמה של סממנים חיזויים (predictive biomarkers).
• שימוש חוזר ארגוני: מכוננת פלטפורמת אתגרי-הדבקה הניתנת לשימוש חוזר לסריקה איטרטיבית של מווסתים חיסוניים על פני מספר מחלקות של מטרות.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: הריגה בקטריאלית תלויה בלימפוציטים מספקת בסיס מכניסטי לתעדוף יעדים למודולציה אימונולוגית המכוונים למארח על פני גישות אנטי-מיקרוביאליות גרידא.
• ערך תפעולי: נהלי זיהום והחלמה סטנדרטיים בדגי זהב (zebrafish) מבטיחים הדירות בין אתרים וצוותים לצורך תיקוף עקבי של יעדים.
• ערך אסטרטגי: מאפשר קבלת החלטות מוקדמת יותר לגבי המשך התקדמות (go/no-go) על ידי חיזוי הסיכון לכישלון קליני עקב הפעלה חיסונית בלתי מספקת, ובכך מפחית את שיעור הנשירה בשלבים מאוחרים.
• השפעה על פורטפוליו: מסייע בתעדוף יעדים מותאם סיכונים על ידי כימות התרומה של מסלולים חיסוניים לבקרת הזיהום לעומת בריחה בקטריאלית.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בגידול דגי זבב, הרדמה וטכניקות של מיקרו-הזרקה למערכת הבטן.
• נדרשת גישה למעבדות ברמת בטיחות ביולוגית 2 (BSL 2) לטיפול ב-Mycobacterium marinum ותרבית צלחות 7H10 לצורך אימות הריכוז (titer).
• נדרש סטנדרזציה רב-תחומית של דירוג הזיהום, ניטור ההישרדות ונקודות סיום הומניות באמצעות tricaine methanesulfonate.
• התהליך כרוך בשיקולי התאמה בעת הרחבה לזבב בשלב הזחלה או לזני mycobacterial אחרים, בשל הבדלים בבשלות החיסונית ובנתיבי הזיהום.
• מגבלות מעשיות כוללות שונות בלוחות הזמנים של הבשלת הגרנולומה והצורך בקווי מוטציות חסרי לימפוציטים כדי לבודד את תרומתם של רכיבי מערכת החיסון.

שאלות נפוצות בביופארמה