גישות ניסויית כדי הנדסת רקמות

שמי עלי קמאסי ואני כיום פרופסור עוזר בחטיבה למדעי הבריאות וטכנולוגיה של Harvard MIT. יש לי מינוי משותף עם בית הספר לרפואה של הרווארד, ובאופן ספציפי בבית החולים Brigham and Women's, שהוא שותף של בית הספר לרפואה של הרווארד. תחומי המחקר שלי הם בהנדסת רקמות בקנה מידה מיקרוסקופי ובתחום הביו-מכניקה.

הרקע האקדמי שלי הוא יותר לכיוון של, ובתחילה התחלתי בהנדסה כימית. למדתי לתואר ראשון בהנדסה כימית באוניברסיטת טורונטו, ובהמשך התעניינתי מאוד בהנדסה מוכוונת ביולוגיה. לכן עשיתי תואר שני בהנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת טורונטו, ועסקתי ספציפית בדיפרנציאציה של תאי גזע.

לאחר מכן הגעתי ל-MIT ועשיתי את הדוקטורט שלי עם פרופסור Robert Langer בביו-הנדסה. לאחר מכן, אחרי מספר חודשי פוסט-דוקטורט, התמניתי לתפקידי הנוכחי. תחומי המחקר שבהם אנו מתמקדים נמצאים ממש בממשק שבין ביולוגיה, הנדסה ומדע החומרים.

אם כן, מה שאנו מנסים לעשות הוא להתמודד עם שאלות שביולוגים מנסים לענות עליהן מזה זמן רב, אך לנסות לעשות זאת בדרך שלא הייתה אפשרית בעבר, על ידי הבאת טכנולוגיות חדשות ונקודות מבט חדשות להבנת השאלות הללו. אחת מהבעיות הרפואיות המרכזיות שאנו מנסים לפתור היא למעשה המחסור באיברים. כיצד אנו מייצרים איברים תלת-ממדיים שניתן יהיה להשתיל, שכן, כפי שניתן לראות, קיים מחסור עצום בתרומות איברים, ומטופלים רבים זקוקים לאיברים להשתלה וישנן רשימות המתנה ארוכות מאוד.

אחד הדברים שאנו ואנשים אחרים בתחום הנדסת הרקמות מנסים לעשות הוא לפתח גישות שבאמצעותן נוכל ליצור רקמות מלאכותיות. באותו קו מחשבה, אחת הבעיות המרכזיות הקיימות כיום, שבאה לידי ביטוי גם בתחום גילוי התרופות ומציאת תרופות חדשות, היא כיצד ניתן ליצור מודלים טובים יותר המייצגים רקמות מחוץ לגוף, כדי שנוכל לבחון תרופות וחומרים כימיים ולראות מהן השפעותיהם על סוגי רקמות אלה. ברגע שנוכל לעשות זאת כראוי, נוכל להגיע ליכולת ניבוי טובה בהרבה לגבי אילו תרופות יהיו יעילות בפועל.

כך שלא יהיו, אתם יודעים, השליפות של התרופות לאחר שהן אושרו והתופעות הלוואי, וניתן יהיה לקיים תהליך טוב בהרבה של גילוי תרופות. התקנים מיקרופלואידיים הם תת-סעיף של מה שאנו מכנים טכנולוגיות בקנה מידה מיקרוסקופי. ובשأن טכנולוגיות בקנה מידה מיקרוסקופי, אני, אולי אסביר קודם כל מהן.

מה שהם מנסים לעשות הוא לחקות את המורכבות של רקמות ביולוגיות או מערכות ביולוגיות. רוב התאים הם בגודל של עשרות מיקרומטרים. וכדי להבין באמת תאים בממדים הללו, נדרשות טכנולוגיות המאפשרות להנדס את מה שהתא רואה ואת מה שהתא חש בסביעות מימדים הנעות מטווחים קטנים בהרבה מ-10 µm ועד לטווחים הגדולים מ-10 µm.

כך ניתן להשתמש בתאים בודדים ולהיות מסוגלים לתמרן את סביבתם. לכן, מערכת כמו מיקרופלואידיקה מאפשרת לנו להפעיל בקרה הדוקה מאוד על האופן שבו גורמים מסיסים מועברים לתאים. דוגמה לכך היא היכולת להשתמש בערוץ מיקרופלואידי וליצור בו מדרג ריכוזים של כימואטרקטנט, פקטור גדילה או ציטוקין.

וכעת הדבר מאפשר לנו לנסות לדמות את מה שקורה במהלך התפתחות נורמלית או בתוך מערכות ביולוגיות, שבהן קיימים מדרגי ריכוזים לאורך האורגניזם, אשר למעשה מכוונים את התא לגבי מה שעליו לעשות. באמצעות מערכות מיקרופלואידיות, אנו יכולים ליצור סוגים אלו של מורכבות ביולוגית באופן מהיר ומבוקר, ולאחר מכן לנתח את התנהגות התאים ישירות בחשיפה למדרגי ריכוזים אלו או לאותים מוכווני-מרחב וביולוגיה. הנדסת רקמות החלה ככל הנראה לפני כ-20 עד 30 שנה, עם הרעיון לנסות להשתמש בתאים הניתנים להשתלה ולמזג אותם עם חומרים, כך שנוכל ליצור רקמות תלת-ממדיות טובות יותר; בתחילה זה התחיל באנשים שניסו להשיג חומרים מתכלים ביולוגית וליצור מהם קצפים.

וכך, כידוע, אלו הם מבנים נקבוביים מאוד. לאחר מכן זורעים תאים בתוך הספוגים הללו. כאשר התאים נעים בתוך הספוג, הם שוקעים במיקומים ספציפיים, וככל שהזמן עובר, התאים יתחילו להפריש את המטריצה הביולוגית שלהם.

ומכיוון שחומרים אלו הם מתכלים ביולוגית, הם מתפרקים עם הזמן ומה שנותר הוא רקמה ביולוגית מלאה. גישה זו הייתה שימושית במיוחד עבור איברים פשוטים יותר, כגון סחוס. למעשה, פותחו דברים כמו עור מלאכותי שקיבל אישור של ה-FDA.

לכן, הדבר היה בר-ביצוע מבחינה קלינית. התחום שבו גישה זו עשויה להזדקק לעזרה נוספת הוא ביחס למבנים מורכבים יותר, כגון הלב או הכבד, שבהם קיימות אינטראקציות בין תאים מבוקרות מאוד, ומורכבות וארכיטקטורה מבוקרות מאוד בקנה מידה מיקרוסקופי. כך, אחד הרעיונות המקוריים בהנדסת רקמות היה שכאשר מניחים את התאים, הם מסדרים את עצמם מחדש כדי לייצר למעשה חלק מהמורכבות שרואים בגוף התקין.

אך הדבר הזה, וזה אכן קורה במידה מסוימת, אך הוא לא קורה באופן מלא. לכן, איבר בהנדסת רקמות ברמת המיקרו-מבנה עדיין יהיה שונה מרקמה ביולוגית טבעית באמת. זאת משום שהתאים פשוט אינם מתארגנים באופן עצמאי כפי שהיו עושים באופן מלא במהלך, במהלך, במהלך ההתפתחות.

אם כן, מה שאנו מנסים לעשות, בכל הנוגע לקנה מידה מיקרוסקופי ולהובלת הנדסת רקמות בקנה מידה מיקרוסקופי, הוא לנסות לשחזר את המורכבות הזו. אם כך, כיצד אנו עושים זאת? ומהן רמות המורכבות שאנו שואפים לייצר?

ובכן, אחד הדברים הוא שרקמות שעוברות וסקולריזציה הן עשירות מאוד בכלי דם, והדבר מספק לרקמה חמצן, רכיבי תזונה ודברים אחרים שהיא זקוקה להם. לכן, נכון לעכשיו, קשה מאוד להנדס רכיבי רקמה גדולים ולהצליח לספק לכל התאים את כמויות החמצן והרכיבים התזונתיים המתאימות. דבר אחד שטכנולוגיות בקנה מידה מיקרוסקופי מאפשרות לנו לעשות הוא פוטנציאלית להנדס את מיקרו-וסקולריזציה ישירות במבנים התלת-ממדיים שלנו.

דבר נוסף שטכנולוגיות בקנה מידה מיקרוסקופי מאפשרות לנו לעשות הוא לנסות לשלוט באופן שבו סוגי תאים שונים מקיימים אינטראקציה בתוך מבנה תלת-ממדי זה. כך, ייתכן שתרצו שסוג תא מסוים יימצא במבנה ספציפי, ושסוג תא משני יהיה לצדו, בדיוק כפי שקורה בגוף. באמצעות טכנולוגיות בקנה מידה מיקרוסקופי, אנו יכולים לנסות לשחזר את סוגי הגאומטריות והמורכבויות הללו, הקיימות בגוף, בתוך המבנה התלת-ממדי שלנו.

לכן איננו חייבים בהכרח לקוות שהם יתרכבו עצמית ישירות בתוך הפיגומים. ישנם מספר אתגרים. אחד האתגרים העיקריים בנוגע לאופן שבו אנו יכולים להנדס רקמות הוא שגם אם ניצור רקמה תלת-ממדית, אנו עדיין נרצה שהיא תהיה פונקציונלית; ישנם מגוון תפקודים מכניים, ביוכימיים ומטבוליים שרקמות נורמליות מבצעות, ואשר איברים מהונדסים אלו צריכים, ביסודו של דבר, להשיב ולחקות.

הבעיה כעת היא שאיברים רבים המיוצרים בהנדסת רקמות אינם מגיעים לביצועים הביולוגיים של האיברים הטבעיים. חלק מהבעיה נובע מסוגי החומרים שבהם אנו משתמשים כיום, שאינם בהכרח אופטימליים למגוון יישומים שונים. כמו כן, אנו עדיין זקוקים להבנה טובה יותר של הביולוגיה של ההתפתחות והביולוגיה של ריפוי פצעים, כדי שנוכל לשחזר תנאים שיאפשרו לתאים בתוך פיגומים תלת-ממדיים אלו להגיע למלוא הפוטנציאל שלהם, כפי שהיה קורה בגוף במהלך התפתחות נורמלית או ריפוי פצעים נורמלי, כך שנוכל להגיע למבנים סופיים המדמים באמת רקמות שהתפתחו או שסבחו באופן מלא.

והביולוגיה עדיין נחקרת ומפותחת. כך ש, אתם יודעים, זהו היבט אחד – הביולוגיה, היבט אחר הוא חומרים טובים יותר. ולבסוף, אני חושב שבעיה גדולה היא עדיין מקור התאים.

אתם יודעים, זו הסיבה שחשוב מאוד לנסות לבחון מקורות תאים חלופיים, כיוון שתאי הגוף שלנו, אתם יודעים, תאי הגזע הבוגרים הם מקור פוטנציאלי מאוד ויאבילי לתאים. כמו כן, דברים כמו תאי עובריים וגם גישות חדשות שאנשים מוצאים, שימוש בתאי עור או בתאים אחרים כדי להשיג תאים פרימיטיביים מאוד שבהם ניתן לנסות להכווין את התמיינותם ולהשיג מקור ויאבילי של תאים. לכן הייתי אומר שאלו שלוש בעיות מרכזיות, אתם יודעים, חומרים טובים יותר, הבנה טובה יותר של הביולוגיה והשגת מקור תאים טוב יותר במהלך חמש השנים הבאות.

יהיו שינויים רבים בכל הנוגע להפיכת טכנולוגיות מיקרו-סקאליות אלו לישימות באופן רחב יותר עבור ביולוגים ומהנדסי רקמות כאחד. אני חושב שאנשים רבים מבינים כעת עד כמה חשוב לחקור את הביולוגיה וליצור רקמות ברזולוציית מיקרו-סקאלית. אני מאמין שזו תהיה מגמה שתימשך בשנים הקרובות.

ואני חושב שהיבט נוסף הוא שיהיה הרבה יותר אינטראקציה בין האנשים במוצר הסופי, בין אם אלו הרופאים הקליניים, ה-FDA או גופים רגולטוריים אחרים, לבין אנשי העסקים. כך שיהיה יותר ויותר קשר בין הגופים הללו לבין החוקרים הבסיסיים, כדי לנסות למעשה לחזור ולבדוק מהן הבעיות המרכזיות במסחור של חלק מהמדע שפותח, ואני חושב, וכיצד נעשה זאת בצורה בטוחה ואחראית מבחינה אתית.

אני חושב שמבחינה מדעית עדיין יש צעדים משמעותיים שנותר לבצע, וגם ביחס לדברים אחרים, עדיין יהיו הרבה דברים שיושגו; אני סבור שחמש שנים לכל הפחות יהיו הצעדים הראשונים, וב-10 עד 15 השנים הבאות הדברים באמת יהיו מעניינים ביחס לאופן שבו חלק מהטכנולוגיות הללו – ובמיוחד ביחס להנדסת רקמות וליישום של טכנולוגיות אלו במערכי בדיקה לגילוי תרופות ודברים דומים – ישמשו ביישומים בעולם האמיתי. זה תלוי מאוד באיזה איבר אנחנו מדברים ובאיזה סוג של יישום מדובר. ברור שהיישום הראשון והברור ביותר עבור רקמות מלאכותיות הוא בתחום גילוי התרופות או בתחום האבחון, שבהם מנסים להבין טוב יותר או להשיג מודלים פיזיולוגיים טובים יותר שניתן להחזיק בתרבית רקמה מחוץ לגוף, ולהיות מסוגלים לנתח אותם, לבחון אותם כדי להבין טוב יותר את הביולוגיה או לבחון אותם כדי להבין את הכימיקלים או התרופות היעילות. ואני חושב שבסוג זה של תחום, האתגר המרכזי הוא באמת להשיג משהו שמדמה את הרקמה הטבעית בצורה המלאה ככל האפשר, כך שאם מבנה הרקמה שלכם מעיד שמשהו הוא רעיל, תוכלו להיות בטוחים מאוד שאם תכניסו אותו לבעל חיים, הוא יהיה רעיל, וזה יהיה בעל יכולת ניבוי גבוהה לגבי התגובה שתקבלו בבעל החיים.

אם כן, אני חושב שבאשר ליישומים טיפוליים ממשיים, ישנם עדיין הרבה יותר מכשולים שיש להתגבר עליהם. לדעתי, המכשולים העיקריים הם כיצד יתנהגו סוכנים טיפוליים אלו, אתם יודעים, בטווח הקצר ובטווח הארוך, כיוון שאיש לא באמת מבין כיצד, נניח, תאים זרים – למשל, תאים מהנדסי רקמה או תאים המופקים מתאי גזע עובריים או מאנשים אחרים – יתנהגו בגוף שלי או בגופו של מישהו אחר בטווח הארוך. בנוסף, אני חושב שישנן גם שאלות אתיות אחרות, כמו למשל, מהו מקור התאים הטוב ביותר שהוא גם אחראי מבחינה אתית, אך גם בר ביצוע מבחינה מדעית וקלינית. ובכל הנוגע להנדסה של איברים, אני חושב שהשאלה המרכזית היא האם ניתן להשיג משהו שיהיה גם בטוח וגם יתפקד כראוי. וכמובן, ישנם מנגנוני רגולציה רבים שכל איבר מהנדס רקמה חייב לעבור.

ואני חושב שמינהל ה-FDA בנקודה זו מתחיל לבחון כיצד להסדיר בפועל רקמות ביולוגיות שאנשים מהנדסים עבור יישומים טיפוליים. ואני חושב שישנם מקרה או שניים של תקדימים למוצרים מסוג זה שעברו למסחור, אך עדיין אין נתיב סטנדרטי מאוד שבו יודעים בדיוק מה יקרה כדי להביא משהו מהמעבדה למוצר סופי. בנוגע לחלק מהרקמות הביולוגיות המלאכותיות הללו, זה תלוי מאוד באיבר. כך למשל, עבור משהו כמו עור, כבר יש לנו את זה.

עבור איבר כמו לב, לב שלם, הייתי אומר שאנחנו רחוקים מאוד. אתם יודעים, הייתי אומר אולי, ובכן כנראה 50 [שנים], אני רוצה להיות מאוד שמרני. זה עשוי לקרות מוקדם יותר, אך ישנם אתגרים רבים כדי להשיג משהו שיהיה תקין, בעל המורכבות הנכונה ויתפקד כראוי כפי שרקמה ביולוגית רגילה מתפקדת.

אבל אני חושב שבכל הנוגע לדברים קטנים יותר, כמו רקמת לב, אתם יודעים, ולא לב שלם, אנחנו הרבה יותר קרובים. והייתי אומר שבכל הנוגע ליישום קליני ולמשהו שעבר בפועל את התהליך הרגולטורי, זה אפשרי בתוך, אתם יודעים, 15 שנים, להגיע למצב שבו יהיו חלקי רקמת לב ניתנים להשתלה שניתן יהיה לבצע. ואני חושב שרוב השלב הזה יהיה השלב הרגולטורי, כי נכון לעכשיו אישור של תרופה לוקח 12 שנים.

לכן, גם אם יש לנו כעת משהו שנראה לנו מושלם, יידרשו לפחות עשור כדי לוודא שהוא בטוח ושהוא גם ממלא את התפקיד הראוי, כדי שנוכל להשתמש בו באופן נרחב בחולים.