שיטה להדפסה ביולוגית תלת-ממדית של אסטרוציטים קורטיקליים של מורין

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

ביודפוס תלת-ממדי של אסטרוציטים מאפשר יצירה של מודלים של רקמה עצבית רלוונטיים פיזיולוגית לצורך תיקוף מטרות והפחתת סיכונים מכניסטיים בגילוי תרופות למערכת העצבים המרכזית (CNS). גישה זו תומכת בביטחון חיזוי על ידי אספקת מערכת הניתנת לשחזור ורלוונטית לבני אדם לבחינת מסלולים המתווכים על ידי אסטרוציטים ומנגנוני דלקת עצבית. היא נותנת מענה לנקודת מפנה קריטית בתהליכי הגילוי, שבה מידול גליאלי לא מספק מוביל לכישלון תרגומי באינדיקציות של מחלות ניווניות של מערכת העצבים ומחלות נוירופסיכיאטריות.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של היפותזות טיפוליות ספציפיות לאסטרוציטים בהקשר תלת-ממדי המשקף את הארכיטקטורה הקורטיקלית הטבעית.
• ערך תפעולי: מספק פלטפורמה סטנדרטית לתיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות אסטרוציטים ראשוניים של עכברים בסביבה מיקרוסקופית ניתנת לכיוונון.
• ערך חיזוי: תומך בהפחתת סיכונים מכניסטיים על ידי מידול של תקשורת גליאלית-נוירונלית הקריטית למעורבות במטרות במערכת העצבים המרכזית (CNS) ולהערכת בטיחות.

סריקה ופיתוח בדיקה (Assay)

• ערך מדעי: מייצר תוצרי רקמה דמויי-עצבים הניתנים לכימות, המתאימים לדימות בעתק גבוה (high-content imaging) ולסריקה פנוטיפית של מודולטורים המשפיעים על היצמדות, התפשטות או יצירת רשתות של אסטרוציטים.
• ערך תפעולי: מספק מבנים מודפסים בביו-הדפסה בעלי הדירות, עם קינטיקה מוגדרת של קשירה צולבת (crosslinking), המאפשרת סטנדרטיזציה של הבדיקה בין צוותי מחקר שונים.
• יכולת הרחבה: תומך בפורמט של פלטות עם מספר בארות לצורך אפיין תגובה למינון וסריקת ספריות תרכובות בתוכניות מחקר של מערכת העצבים המרכזית (CNS).

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• המשכיות תרגומית: מקשר בין גילויים בביולוגיה של אסטרוציטים לבין תיקוף פרה-קליני על ידי שמירה על נאמנות פנוטיפית ברקמה דמוית-עצבית בתלת-ממד.
• מערכת רלוונטית למחלה: מאפשרת מידול של אסטרוציטוזיס וגליוזיס תגובית בהקשרים של מחלות ניווניות של מערכת העצבים כאשר היא מועשרת בגירויים פתולוגיים.
• <קידום מותאם סיכונים: מספק בסיס להחלטות המשך (go/no-go) על ידי מתן מדדים מוקדמים להשפעות של תרכובות על נוירוטוקסיות או נוירופרוטקציה המתווכות על ידי אסטרוציטים.

שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד

השיטה משתלבת ברצף הגילוי של מערכת העצבים המרכזית (CNS), החל מבדיקת השערות ראשונית לגבי המטרה ועד לאופטימיזציה של המולקולה המובילה, ובכך היא מספקת שלב ביניים להפחתת סיכונים ביולוגיים לפני תיקוף in vivo.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בהבהרת מסלולים ובתיקוף מטרות על ידי מתן אפשרות למניפולציה מבוקרת של אינטראקציות בין אסטרוציטים למטריקס בפורמט תלת-ממדי.
• סריקה: מספק מבנים מוכנים לבדיקה עם פלטים כמותיים על פריסת תאים, שלמות הרשת וביטוי של סמנים ביולוגיים עבור סריקת תרכובות.
• אנליטיקה: מאפשר מדידה של משתנים תלויים כגון מורפולוגיה של אסטרוציטים, פרוליפרציה וביטוי של סמנים (למשל GFAP, S100β) כדי להשוות בין תנאים ניסיוניים.
• מחקר תרגומי: שומר על רלוונטיות פנוטיפית משלב הגילוי ועד לשלבים הפרה-קליניים על ידי שימור התפקוד של האסטרוציטים בנישה ביומימטית.
• שימוש חוזר ארגוני: מייצג יכולת פלטפורמה ישימה על פני מספר מטרות ואפשרויות טיפול במערכת העצבים המרכזית (CNS), ובכך מצמצם פיתוח כפולה של מודלים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון החיזוי במודלים של מטרות במערכת העצבים המרכזית (CNS) על ידי הפחתת ההסתמכות על מונו-קלטורים דו-ממדיים שאינם מצליחים ללכוד את המורכבות הגליאלית.
• ערך תפעולי: מבטיח שחזוריות באמצעות פורמולציה סטנדרטית של ביו-דיו, פרוטוקולי קשירה צולבת ותנאי תרבית מוגדרים.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי מתן אפשרות לגילוי מוקדם של פגיעות המתווכות על ידי גליות, ובכך מפחית נשירה בשלבים מאוחרים בתוכניות למחלות נוירודגנרטיביות.
• השפעה על הפורטפוליו: מקל על תעדוף מותאם-סיכון של מועמדים לטיפול ב-CNS בהתבסס על השפעות במודל רקמה רלוונטי פיזיולוגית המכיל אסטרוציטים.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בבידוד תאים ראשוניים, תפעול מדפסת ביולוגית וטכניקות של קישור צולב פוטו-ואנזימטי.
• תלוי בגישה למדפסת ביולוגית עם יכולת קישור צולב ב-UV ותשתית טיפול סטרילית לעיבוד הידרוג'ל.
• מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של הכנת הדיו הביולוגי, פרמטרי ההדפסה ופרוטוקולי הבשלה לאחר ההדפסה.
• התאמה לאסטרוציטים המופקים מ-iPSC אנושיים או לתאי מודל של מחלה מחייבת תיקוף של תאימות ביולוגית והבשלה תפקודית.
• מגבלות מעשיות כוללות שונות בין סדרות (batch-to-batch) במרכיבי הדיו הביולוגי ואת הצורך באופטימיזציה של משך הקישור הצולב כדי לאזן בין יציבות המבנה לבין חיות התאים.

שאלות נפוצות בביו-פארמה