רישום שינויים בפעילות העצבים הסימפתטיים הכלייתיים בתגובה ללחץ עורקי בחולדות

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

הבנת הפעילות של העצבים הסימפתטיים בכליות (RSNA) מספקת תובנה מכניסטית לגבי הבקרה האוטונומית של ההמודינמיקה הכלית ולחץ הדם, ובכך תומכת בתיקוף מטרות (target validation) בתהליכי גילוי תרופות למחלות קרדיווסקולריות וכליות. שיטה זו מאפשרת הערכה כמותית של מודולציה במסלולים עצביים, ומסייעת בהפחתת סיכונים של תרכובות המכוונות לזרימה סימפתטית או למסלולי הבארו-רפלקס. היא תומכת בשלבי הגילוי המוקדמים על ידי קישור התערבות פרמקולוגית לפלט פיזיולוגי תפקודי, ובכך משפרת את הביטחון החזוי במעורבות המטרה (target engagement).

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של היפותזות טיפוליות הכוללות מודולציה של מערכת העצבים הסימפתטית והמודינמיקה הכלית.
• ערך מדעי: תומך בתיקוף פונקציונלי של מטרות המשפיעות על עיכוב RSNA המתווך על ידי רפלקס הברוקרצפטורים.
• ערך מדעי: מספק הפחתת סיכונים מכניסטית על ידי קישור שינויים בלחץ העורקי המושרים על ידי תרופות לדיכוי RSNA כביומארקר פרמקודנמי.

סריקה ופיתוח בדיקה

• ערך מדעי: מייצר מדדים אלקטרופיזיולוגיים כמותיים בזמן אמת של תדירות ואמפליטודה של פריצות עצביות בתגובה לאתגר פרמקולוגי.
• ערך תפעולי: מבסס בדיקה הניתנת לשחזור להערכת השפעות של תרכובות על הטון הסימפתטי ועל הרגישות של רפלקס הברוקרצפטורים.
• ערך תפעולי: מאפשר סטנדרטיזציה של פרמטרי הקלטה של RSNA (הגבר, סינון, מיקום אלקטרודות) לצורך השוואה בין מחקרים.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• ערך מדעי: מקדם רציפות תרגומית (translational continuity) על ידי מידול קשרי baroreflex-RSNA אנושיים במערכת פרה-קלינית.
• ערך מדעי: תומך בהלימה של סממנים ביולוגיים על ידי מתאם בין דיכוי RSNA לבין עלייה בלחץ העורקי כקריאה פונקציונלית של פעולת התרופה.
• ערך אסטרטגי: מספק בסיס להחלטות קידום מותאמות סיכון על ידי כימות השפעות פיזיולוגיות on-target בשלבים מוקדמים של הגילוי.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת נתונים

שיטה זו משתלבת ברצף הגילוי, החל מתיקוף המטרה ועד לאופטימיזציה של המולקולה המובילה (lead optimization), כאשר אישור תפקודי של מודולציה של המסלול קודם לסריקה פנוטיפית ובדיקת יעילות פרה-קלינית.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת היפותזות של תרכובות המווסתות את הזרימה הסימפתטית המרכזית או את טונוס כלי הדם ההיקפיים באמצעות עיכוב RSNA.
• סריקה: מספק פלטיים אלקטרופיזיולוגיים כמותיים, המוכנים לבדיקה ומתאימים לאישור פגיעות (hit confirmation) ואפיון תגובה למנה.
• אנליטיקה: מספק מדידות תלויות-זמן של עוצמת הדיכוי וההשהיה של RSNA, המאפשרות השוואה בין תנאי בדיקה שונים.
• מחקר תרגומי: מקשר בין שינויים בפעילות העצבית לבין המודינמיקה הכlyית וויסות לחץ הדם, בהתאמה להערכות בטיחות ויעילות קרדיווסקולריות.
• שימוש חוזר ארגוני: מבסס פלטפורמה אלקטרופיזיולוגית רב-פעמית עבור תוכניות של מדעי העצבים האוטונומיים ופרמקולוגיה קרדיווסקולרית.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון בחיזוי על ידי אספקת ראיות ישירות למודולציה פיזיולוגית המתווכת על ידי המטרה.
• ערך תפעולי: משפר את השחזוריות באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים של ניתוח, הקלטה ואתגרים פרמקולוגיים.
• ערך אסטרטגי: משפר את קבלת ההחלטות לגבי המשך או הפסקה (go/no-go) על ידי הפחתת העמימות באישור מנגנון הפעולה.
• השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תיעדוף של תרכובות עם מעורבות מוכחת של רפלקס הברוצ'ס (baroreflex) ועכבה של RSNA.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות בניתוחים במכרסמים, בידוד עצבים במיקרו-כירורגיה ובהקלטה אלקטרופיזיולוגית.
• תלוי בציוד ייעודי הכולל מסגרת סטריאוטקסיס, מגבר למיקרו-אלקטרודות, קטטר לחשיבה ומערכת לרכישת אותות מסוננת.
• מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית בין צוותי הניתוח, הפארמקולוגיה וניתוח הנתונים לצורך כימות עקבי של RSNA.
• כולל שיקולי התאמה בעת מעבר בין זנים, מינים או מודלים של מחלות המשפיעים על הטון הסימפתטי הבסיסי.
• מוגבל בשל האתגר הטכני של שמירה על מגע יציב בין העצב לאלקטרודה במהלך הקלטות ממושכות וגירויים פארמקולוגיים.

שאלות נפוצות בביופארמה