ניטור פעילות חשמלית עצבית הנגרמת על ידי פרכוסים בפרוסות מוח באמצעות מערכי מיקרואלקטרודות

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

פרוטוקול זה מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית של מטרות הקשורות לפרכוסים, על ידי אספקת מודל אלקטרופיזיולוגי הניתן לשחזור להערכת השפעות של תרכובות על תת-עירור (hyperexcitability) של הרשת. הוא תומך בתיקוף מטרות ובפיתוח בדיקות בצינורות גילוי של נוירו-פרמקולוגיה, באמצעות כימות דפוסי פריקה איקטלית (ictal discharge) כמדד תפקודי. השיטה מגבירה את הביטחון החזוי בסריקה בשלב מוקדם של מועמדים לנוגדי פרכוסים, באמצעות ניטור פעילות עצבית סטנדרטי ברזולוציה גבוהה.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות באמצעות מדידת תגובות רשת דמויות-פרכוס למערכות הפרעה פרמקולוגיות או גנטיות.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות מדידה ישירה של שינויים בעירור העצבי במעגלים זעירים שלמים.
• ערך חיזוי: תומך במיון תיקי תרופות על ידי זיהוי תרכובות המדכאות אירועים איקטליים (ictal) המושרים באופן מלאכותי עם יעילות תלוית-מינון.

סריקה ופיתוח בדיקות

• מוכנות הבדיקה: מכינה מודלים מאושרים של פרוסות מוח לסריקת תרכובות בהמשך, באמצעות רישום חוץ-תאי מבוסס MEA.
• פלט כמותי: מייצרת נקודות קצה אלקטרופיזיולוגיות מדידות, כגון תדירות פריקה איקטלית, אמפליטודה ודינמיקת התפשטות.
• שחזור: סטנדרטיזציה של פרוטוקולי גירוי ופרפוזיה להבטחת השראה עקבית של פרכוסים בין ניסויים ומעבדות שונות.

מחקר טרנסלציונלי ופרה-קליני

• רלוונטיות למחלה: מדמה פעילות אפילפטופורמית באזורי ההיפוקמפוס והפארהיפוקמפוס, בתיאום עם הפתופיזיולוגיה של אפילפסיה של האונה הרקתית בבני אדם.
• המשכיות תרגומית: מגשר בין ממצאי גילוי לתיקוף פרה-קליני על ידי שמירה על מדדי רשת החזים את נטל התشن(י)ים in vivo.
• החלטות מותאמות סיכון: מספק מידע לקריטריוני go/no-go המבוססים על דיכוי של פעילות דמוית תشن(י)ים, ובכך מפחית התקדמות שגויה בתוכניות למערכת העצבים המרכזית (CNS).

שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מבדיקת השערות לגבי מטרות, דרך זיהוי מובילים ועד להערכת יעילות פרה-קלינית, ומאפשרת שיפור חזרתי של מועמדים לתרופות אנטי-אפילפטיות על בסיס אלקטרופיזיולוגיה של רשתות.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בחקירה מכניסטית של יעדי תעלות יונים וקולטנים המעורבים ביצירה ובהפצה של פרכוסים.
• סריקה: מספק קריאות אלקטרופיזיולוגיות הניתנות לשחזור ומוכנות לבדיקה, לצורך הערכת ספריות תרכובות ברשתות עצביות הרלוונטיות למחלה.
• אנליטיקה: מספקת מדידות כמותיות בעלות רזולוציית זמן של סנכרון עצבי ופריצת ירי (burst firing) כדי להשוות את השפעות התרופות בין תנאים שונים.
• מחקר תרגומי: שומר על רצף עם מודלים פרה-קליניים על ידי שימור שלם המעגלים בהיפוקמפוס ודינמיקה אפילפטופורמית.
• שימוש חוזר ארגוני: מכונן פלטפורמה אלקטרופיזיולוגית ניתנת לשימוש חוזר עבור תוכניות אינדיקציה מרובות של מערכת העצבים המרכזית (CNS) מעבר לאפילפסיה, כולל חרדה וניוורו-דגנרציה.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון במטרה על ידי קישור הפרעות מולקולריות לתוצאות רשת תפקודיות במיun Physiologically relevant.
• ערך תפעולי: משפר את השחזוריות באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים להכנת פרוסות, פרפוזיה של תרופות וגירויים.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי אפשור זיהוי מוקדם של תרכובות לא יעילות, ובכך מפחית את הסיכון לכישלון בשלבים מאוחרים.
• השפעה על פורט폴יו: מקל על תיעדוף מותאם סיכונים של מועמדים לטיפול ב-CNS בהתבסס על השפעות הניתנות להוכחה על פעילות רשת דמוית פרכוסים.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות באלקטרופיזיולוגיה, הכנת פרוסות מוח וניתוח נתוני MEA.
• תלוי במערכות פרפוזיה יציבות, בקרת טמפרטורה ובציוד הקלטה בעל רעש נמוך.
• מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של פרמטרי גירוי ובחירת ROI לקבלת תוצאות הניתנות לשחזור.
• התאמה למודלים של מחלות דורשת תיקוף של השראת פעילות אפילפטופורמית במודלים גנטיים או של פגיעה מוחית טראומטית.
• מוגבל על ידי משך חיוניות הפרוסה, בדרך כלל 6–8 שעות, דבר המגביל את חלונות הבדיקה האורכיים של תרכובות.

שאלות נפוצות בנושאי ביו-פארמה