נוירומודולציה הנגרמת על ידי אולטרסאונד באמצעות מערכת מערך מיקרואלקטרודות

רלוונטיות תעשייתית ביצועית

שיטה זו מאפשרת מודולציה לא פולשנית של רשתות נוירונליות אנושיות המופקות מ-iPSC באמצעות אולטראסאונד ממוקד, ובכך מספקת פלטפורמה ניתנת להרחבה (scalable) in vitro לאישור מטרות טיפוליות במישור הנוירו-תרפויטי. באמצעות כימות שינויים בפעילות החשמלית באמצעות קריאות MEA, היא תומכת בהפחתת סיכונים מכניסטיים של מנגנוני נוירומודולציה לפני מחקרים in vivo. גישה זו מגבירה את הביטחון החזוי בשלבי הגילוי המוקדמים על ידי קישור פרמטרי אולטראסאונד לתגובות נוירונליות פונקציונליות במערכת תאית אנושית הרלוונטית למחלה.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח ביו-פרמצבטיקה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בחינה של היפותזות טיפוליות באמצעות מודולציה של פעילות עצבית בתרביות ממקור אנושי להערכת מעורבות המטרה.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף תפקודי של מטרות נוירומודולטוריות באמצעות מדדים אלקטרופיזיולוגיים בפורמט שניתן לשחזור.
• ערך ניבוי: תומך במיון פורטפוליו באמצעות ביסוס קשרי מינון-תגובה בין פרמטרי אולטרסאונד לבין קצבי פריקה עצבית.

סריקה ופיתוח בדיקות (Assay Development)

• ערך מדעי: מכין רשתות נוירונליות אנושיות מתוקפות לסריקת תרכובות באמצעות ביסוס מצבי פעילות בסיסיים ומעוררים.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של בדיקות נוירומודולציה באמצעות אספקת אולטרסאונד מבוקרת ורכישת אותים מבוססת MEA.
• מדרגיות (Scalability): מקלה על בדיקות בפורמט של מספר בארות, מה שמאפשר הערכה מקבילה של תנאים על פני לוח MEA בעל 24 בארות.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• המשכיות תרגומית: מגשרת בין הגילוי לוולידציה פרה-קלינית באמצעות שימוש בנוירונים המופקים מ-iPSC אנושיים המשקפים גנוטיפים רלוונטיים למחלה.
• הפחתת סיכונים מכניסטיים: מבהירה כיצד אולטרסאונד ממוקד מושפע על רשתות נוירונליות, ובכך מפחיתה עמימות בנוגע למנגנון הפעולה.
• הלימה של ביומרקרים: מאפשרת מתאם בין שינויים אלקטרופיזיולוגיים לביומרקרים תרגומיים פוטנציאליים של עירור רשתי.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת נתונים

השיטה נכללת ברצף הגילוי, החל מבדיקת השערות לגבי מטרות ועד לאופטימיזציה של מובילים (lead optimization), כאשר תיקוף פונקציונלי של השפעות נוירומודולטוריות מספק מידע לבחירת תרכובות ולאישור המנגנון.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת היפותזות על ידי מתenable הפרעה מבוקרת של רשתות עצביות להערכת תגובות תלויות-מטרה.
• סריקה: מספק מוכנות לבדיקה באמצעות נוירומודולציה סטנדרטית וניתנת לשחזור, המניבה פלטים אלקטרופיזיולוגיים מדידים.
• אנליטיקה: מספק מדידות כמותיות של שינויים בקצב הפריקה, המאפשרות השוואה אובייקטיבית של תנאי גרייה והשפעות של תרכובות.
• מחקר תרגומי: מקדם רציפות פרה-קלינית על ידי שימוש בנוירונים ממקור אנושי למידול תגובות המנבאות נוירומודולציה קלינית.
• שימוש חוזר ארגוני: מבסס פלטפורמה הניתנת לשימוש חוזר לבדיקה איטרטיבית של סוכני נוירומודולציה, פרמטרי אולטרסאונד ושינויים גנטיים לאורך פרויקטים שונים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון בחיזוי של מודולציה של המטרה על ידי הדגמת השפעות ישירות ומדידות על פעילות עצבית אנושית.
• ערך תפעולי: משפר את השחזוריות באמצעות מיקום סטנדרטי של המתמר, יישום ג'ל צימוד וסוניקציה מבוקרת פרמטרים.
• ערך אסטרטגי: משפר את קבלת החלטות go/no-go על ידי אספקת ראיות פונקציונליות מוקדמות למעורבות המטרה בהקשר תאי אנושי.
• השפעה על הפורטפוליו: מאפשר קידום מותאם סיכון על ידי זיהוי מועמדים לנוירומודולציה בעלי חתימות אלקטרופיזיולוגיות עקביות.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות באלקטרופיזיולוגיה, בתרביות נוירונים המופקות מתאי גזע ובפיזיקה של אולטרסאונד ממוקד.
• תלוי בציוד ייעודי הכולל מערכות MEA, מתמירים של אולטרסאונד ממוקד ומערכות להגשת ג'ל צימוד.
• מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של פרמטרי אולטרסאונד, פרוטוקולי הקלטת בסיס (baseline) ונתיבי ניתוח נתונים.
• כולל שיקולי התאמה בעת הרחבה לסוגי נוירונים שונים, מודלים של מחלות או רקעים גנטיים שונים.
• כולל מגבלות מעשיות כגון שונות בבשלות הנוירונים והצורך בפרוטוקולי ניקוי גזים (degassing) כדי להבטיח את יעילות העברת האולטרסאונד.

שאלות נפוצות בביופארמה