ויסות ריגוש קליפת המוח בחולדה באמצעות גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר ונשנה

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

וויסות של העירור הקורטיקלי באמצעות rTMS במודלים של מכרסמים תומך בתיקוף מטרות בתהליכי גילוי תרופות למדעי המוח, בכך שהוא מאפשר בחינה מכניסטית של מסלולים עצביים. גישה זו מגבירה את הביטחון החזוי בתוכניות בשלבים מוקדמים על ידי קישור פרמטרי גירוי לתוצרים נוירופיזיולוגיים מדידים, כגון זרימת סידן ופלסטיות סינפטית. היא מספקת בסיס לקבלת החלטות של go/no-go עבור תרופיהות המכוונות למערכת העצבים המרכזית (CNS), על ידי אספקת מערכת הניתנת לשחזור להערכת מעורבות המטרה (target engagement) ומודולציה פונקציונלית.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של מנגנוני עירור קורטיקליים לאימות השערות טיפוליות במודלים של מחלות נוירולוגיות.
• ערך תפעולי: מספק שיטה סטנדרטית להערכת מודולציה של המטרה באמצעות קביעת סף מוטורי ותגובת כף רגל קדמית קונטרלטרלית.

סריקה ופיתוח בדיקה

• ערך מדעי: מייצר מדידות כמותיות של משתנים תלויים, כגון תדירות התכווצות שרירים וזרימה פנימה של סידן, לתמיכה בסטנדרטיזציה של הבדיקה.
• ערך תפעולי: מאפשר פרוטוקולי גירוי הדירים בעצימויות מוגדרות (100-110% MT) ובתדירויות (1 Hz או 20 Hz) לקבלת תוצאות עקביות.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• ערך מדעי: תומך במידול מערכות רלוונטי למחלות על ידי קישור בין ייצור גורמים נוירוטרופיים המושרים על ידי rTMS לבין פלסטיקה סינפטית ועלייה בביטוי (upregulation) של רצפטורים לנוירוטרנסמיטורים מעוררים.
• ערך תפעולי: מאפשר רציפות משלב הגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני, על ידי מתן אפשרות להערכת תקופת ההחלמה של שינויים בעירור קורטיקלי המושרים על ידי rTMS.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד

שיטה זו משתלבת ברצף הגילוי, החל מתיקוף המטרה ועד למחקר פרה-קליני, על ידי אספקת פלטפורמה להפחתת סיכונים מכניסטיים של מטרות במערכת העצבים המרכזית (CNS) באמצעות נוירומודולציה לא פולשנית.

• ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת היפותזות ובבירור מסלולים באמצעות השראה מבוקרת של פעילות חשמלית בנוירונים קורטיקליים.
• סריקה: מספקת מוכנות ושחזוריות של הבדיקה באמצעות קביעת סף מוטורי סטנדרטי ואימות גרייה חד-צדדית.
• אנליטיקה: מאפשרת מדידה כמותית של משתנים תלויים, כגון התכווצויות של כף רגל קדמית קונטרלטרלית והפעלה של תעלות סידן, לצורך השוואת תנאי גרייה.
• מחקר תרגומי: מקשר לרצף פרה-קליני באמצעות הערכת ייצור גורמים נוירוטרופיים ופלסטיות סינפטית כביומרקרים למעורבות המטרה.
• שימוש חוזר ארגוני: מבססת יכולת ניתנת לשימוש חוזר להערכת תרכובות המכוונות למערכת העצבים המרכזית (CNS) על פני תדרים ועוצמות מרובים במודלים של מכרסמים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: ביטחון חזוי באמצעות הפחתת סיכונים מכניסטית של מנגנוני עירור קורטיקלי ותיקוף מטרה במודלים נוירולוגיים.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה ושחזוריות באמצעות קביעת סף מוטורי והגשת גרייה תחת בקרת טמפרטורה.
• ערך אסטרטגי: שיפור בקבלת החלטאות לגבי המשך או הפסקה (go/no-go) על ידי קישור פרמטרי rTMS לפלטים נוירופיזיולוגיים המעידים על יעילות המודולציה של המטרה.
• השפעה על הפורטפוליו: תיעדוף מותאם סיכונים של תוכניות CNS בהסתמך על הערכה שחזירה של מעורבות המטרה ושינויים בפלסטיות תפקודית.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בנוירופיזיולוגיה ובפרוצדורות סטריאוטקסיות במכרסמים להצבה מדויקת של הסליל מעל קליפת המוח המוטורית הראשונית.
• הציוד הנדרש כולל סליל מגנטי בצורת שמיניות, מערכת קירור במים וקונסולת תוכנת גירוי לשליטה בעוצמה ובתדר.
• סטנדרטיזציה בין צוותים דורשת פרוטוקולים מאוחדים לאימות סף מוטורי (חמש התכווצויות או יותר של כף רגל הקדמית בצד הנגדי) ואישור גירוי חד-צדדי.
• שיקולי התאמה בין מערכות מודלים כוללים התאמה של עוצמת הגירוי ביחס לסף המוטורי ואימות היעדר התכווצות בצד המוביל (איפסילטרלי).
• מגבלות מעשיות כוללות שמירה על עומק ההרדמה וטמפרטורת הגוף (37°C) כדי להבטיח תגובה ניורונית עקבית במהלך הגירוי.

שאלות נפוצות על ביו-פרמה