הפיתוח של יישומים טיפולית חדשה באמצעות מיקרופלואידיקה

שמי הוא Mamed Toner. אני בעל הכשרה במכניקה באופן מקורי, ולאחר מכן בהנדסה ומדעים ביו-רפואיים. אני חבר סגל בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, בבית הספר לרפואה של הרווארד, ובחטיבת מדעי הבריאות והטכנולוגיה של הרווארד ו-MIT, שם אני חוקר יישומים שונים של הנדסה ביו-רפואית ברפואה, החל מאיתור תאים נפוצים בדם שניתן לזהות במהירות, ועד לשינוי הפיזיולוגיה שלהם כדי להבין את הפיזיולוגיה של תאים אלו במצב מחלה, למשל בדלקת, בכוויות או במטופל פצוע.

בניסיון להבין את תגובת מערכת החיסון המולדת ולהבין כיצד תאי דם מווסתים את התגובה הדלקתית במקרים מסוג זה, ובבחינת הגנומיקה והפרוטאומיקה שלהם. בדוגמאות מסוג זה, הדבר שתרצו לעשות הוא למצוא את התאים הללו מבלי לשנות את הפיזיולוגיה שלהם ואת רמות הביטוי שלהם וכן הלאה. לפיכך, מה שאתם חוקרים הוא הפיזיולוגיה הטבעית של הבעיה הבסיסית ולא תוצר לוואי (artifact) של הטיפול בתאים.

יישומים נוספים יהיו מכשירים מסוג נקודת טיפול (point of care), כגון שבבים לבריאות גלובלית שיוכלו למדוד תאים רלוונטיים שיקבעו את תחילת הטיפול, למשל את רמת הלימפוציטים החיוביים ל-CD4. לכן, אנו פועלים לפיתוח שבבים שיוכלו לאתר ולספור תאים חיוביים ל-CD4 באמצעות טכנולוגיית שבבים מיקרופלואידיים, ויישומים מורכבים יותר יהיו במה שאנו מכנים זיהוי תאים נדירים. ברפואה, ובמיוחד ברפואה קלינית, אנו עוסקים בדרך כלל בתאים נפוצים ומנסים להבין את הפיזיולוגיה של המטופל בהתבסס על תאים אלה.

אך במציאות, תהליכים פיזיולוגיים או פתופיזיולוגיים רבים נשלטים על ידי תאים נדירים הרבה יותר, כגון תאי דנדריטים, תאי גזע ותאים רגולטוריים, או במקרה של סרטן, תאי גידול במחזור הדם. לפיכך, יש לנו עניין במציאת תאים נדירים שבעצם קובעים את התגובה לטיפולים שונים וכן עשויים לשמש כאמצעי אבחון. זהו היבט רחב מאוד של שימוש במיקרופלואידיקה והצבת תאים על שבבים עבור מספר יישומים אבחנתיים וטיפוליים.

מחקרים מוקדמים במיקרופלואידיקה התמקדו בעיקר בבנייה, תוך ניצול הכלים של טכנולוגיות מיקרו-מערכות שפותחו עבור יישומים מסוג מעגלים משולבים, והחלת מערכות ממוזערות על קונספטים מסוג "מעבדה על שבב" (lab-on-a-chip), שבהם פיתחו מערכות למיקרו-פלווציטומטריה, מערכות למיקרו-אלקטרופורזה ומערכות למיקרו-כרומטוגרפיה. ממחקרי מיזעור אלו למדנו רבות על האופן שבו ניתן לשלב מערכות ביולוגיות עם מיקרו-מערכות. מה שהיה חסר בתחום עד כה הם יישומים מרכזיים, יישומים מוצלחים שאותם אנו מכנים "להיטי רב-מכירה" או יישומים בעלי השפעה קלינית משמעותית של טכנולוגיות אלו.

לכן המעבדות שלנו, במיוחד בהיותנו בבית חולים מחקרי מרכזי, מתמקדות בבחינת יישומים משמעותיים ומאפשרים של טכנולוגיות אלו, ובמציאת תחומים שבהם נוכל לפתור בעיות שלא ניתן היה לפתור בדרך אחרת. לדוגמה, במקרה של AIDS עבור יישום לבריאות גלובלית, שבב זול מאוד שניתן להשתמש בו כדי לזהות ולספור לימפוציטים חיוביים מתוך דם שלם, מדגירת דם מהאצבע, ובעל מאפיינים של בדיקה בנקודת הטיפול (point of care). במידה וטכנולוגיה זו תצליח, היא תשמש מיליוני אנשים.

לכן, ייצור הדברים הללו, הגדלת קנה המידה שלהם ושימוש בהם ביישומים בעלי השפעה גבוהה הם המקומות שבהם מיקדנו את תשומת לבנו, כמו שששמו רבים אחרים בתחום לאחרונה. אך שם אני צופה שיהיו התקדמויות משמעותיות בתחום, במציאת יישומים בעלי ערך של טכנולוגיות אלו ברפואה קלינית ובמדעי הביולוגיה. אותם כלים נחקרים גם בדרכים חכירות מאוד כדי להתמודד עם תהליכים ביולוגיים בסיסיים, כגון חקירת אינטראקציות בין תאים, חקירת האופן שבו תאים מגיבים לרמזים סביבתיים, ובקרה מדויקת מאוד על המיקרו-סביבה של תאים ורקמות; דברים שניתן להשתמש בהם כדי להבין את התהליכים הבסיסיים המווסתים את התגובה הביולוגית. היישומים של תפיסות אלו, כגון רכיבים דמויי "ספרייה חיה" שעליהם אנו עובדים, יאפשרו סימון של שיבוטים של תאים שידווחו על גנים שונים, אותם ניתן יהיה להכניס לרשת מיקרופלואידית מורכבת מאוד ולחשוף אותם לאלפי תנאים שונים בניסוי אחד.

ניתן לנטר בזמן אמת את הביטוי הגני של תאים אלו המסומנים ב-spec, כאשר שיבוטים שונים מסומנים בגנים שונים. סוגיה קריטית, ואחת הסוגיות הגדולות ביותר בתחום לדעתי, היא כיצד לתרגם את הממצאים של המדע הבסיסי או את הטכנולוגיות המרתקות הללו, כביכול, לטיפולים חדשים או ליישומים ביולוגיים משמעותיים; זהו תחום רב-תחומי מאוד.

אתם זקוקים למהנדסים, לפיזיקאים, לביולוגים, לנוירוביולוגים, בהתאם ליישומים. לכן, גישור בין הדיסציפלינות היה, לדעתי, אחד הנושאים המרכזיים ביותר. מרבית התגליות המוקדמות בוצעו על ידי מהנדסים ופיזיקאים ללא הכשרה מספקת או הבנה של הבעיות הביולוגיות.

אך לאחרונה ביולוגים מגלים גם הם כי הפערים המרגשים הללו בין הדיסציפלינות השונות מצטמצמים באופן משמעותי בשנים האחרונות, וזאת בשל העניין הן מהצד הביולוגי והן מצד קבוצות רב-תחומיות, כגון הקבוצה שלנו, שבוחנות את היישומים של כלים אלו ברפואה קלינית ובביולוגיה. לדעתי, היבט רב-תחומי זה הוא אחד הנושאים המרכזיים המשפיעים על יישומם המעשי של רעיונות אלו. הנושא השני הוא הגשר שבין האקדמיה לתעשייה.

רבים מהרעיונות הללו נוצרים באקדמיה, אך הם מורכבים מאוד וכוללים תאים, תהליכים ביולוגיים מורכבים וכן סוגיות מורכבות של הנדסה, ייצור ואריזה. לכן, התרגום למסחור של טכנולוגיות אלו הוא נושא הדורש תשומת לב רבה. חלק מהנטל הזה מונח על כתפי התעשייה.

הדרך להוביל פריצות דרך בסיסיות בתעשייה אינה תהליך פשוט, במיוחד כאשר הדבר כולל מחקרים קליניים ודגימות ביולוגיות. לפיכך, שני הנושאים הללו – האופי הרב-תחומי של התחום והמעבר מאקדמיה לתעשייה – עשויים להיות שני המכשולים המרכזיים שעלינו להתגבר עליהם בשנים הבאות. עם זאת, ישנן קבוצות רבות העובדות על סוגיות אלו, ואני צופה עתיד מרגש ליישומים של מה שאני מכנה "טכנולוגיות זעירות", טכנולוגיות מיקרו וננו ברפואה ובביולוגיה.