אפיון התנהגותי של מודל עכבר תסמונת אנג'למן
20 באוקטובר 2023
כתב יד זה מציג סדרה של מבחנים התנהגותיים הניתנים לשחזור כדי לאמת מודל עכבר של תסמונת אנג'למן.
מטרתנו היא להבהיר את התפקידים הפיזיולוגיים של גנים באמצעות עכברים כמודל ניסויי. אנו מתמקדים גם בפיתוח מודלים עכבריים של מחלות ספציפיות שמדענים יכולים להשתמש בהם כדי לחקור סיבתיות למחלות ולפתח טיפולים יעילים. דוגמה לפעילות כזו היא מודל העכבר של תסמונת אנג'למן.
ניתן לטעון כי הטכנולוגיה החדשה והמבטיחה ביותר בעלת הפוטנציאל היא שילוב בינה מלאכותית המבוססת על טכניקות למידה עמוקה במחקר בבעלי חיים. גישה זו יכולה לשמש לניטור ישיר של התנהגות בעלי החיים בכלוב הביתי ללא צורך שהנסיין יפריע לבעלי החיים. האתגר הגדול ביותר במחקרים התנהגותיים כיום הוא יכולת השחזור.
לכן, אנו מציגים סוללה של בדיקות המאמתות את תסמונת אנג'למן של המודל באופן שאינו תלוי בגיל המודל או במין. אנו משתמשים במבחנים התנהגותיים מבוססים כדי לאמת את מודל AS שלנו. עם זאת, עם הגישה החדשנית לפיתוח המודל דומה מאוד למצב האנושי עם מחיקה גדולה.
באמצעות טכנולוגיית CRISPR מחקנו את כל הגן UBE3A מהגנום של העכבר. בניגוד לדגמים אחרים שבהם המחיקה מוגבלת ל-3KB. אנחנו עובדים על פיתוח טיפול גנטי שיוכל לשחזר סימפטומים במודל עכבר.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
כתב יד זה מציג קבוצה של מבחנים התנהגותיים בעלי הדירות גבוהה לצורך תיקוף של מודל עכברים לתסמונת אנגלמן. המחקר מדגיש את חשיבותה של ההדירות במחקר התנהגותי.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- מדעי המוח
- מחקרים התנהגותיים
- הפרעות גנטיות
רקע
- תסמונת אנגלמן היא הפרעה נוירו-גנטית.
- מודלים של עכברים חיוניים לחקר מחלות גנטיות.
- שחזוריות היא אתגר מרכזי במחקרי התנהגות.
- בינה מלאכותית ולמידה עמוקה יכולות לשפר את ניטור ההתנהגות.
מטרת המחקר
- תיקוף מודל עכבר לתסמונת אנגלמן.
- פיתוח מבחנים התנהגותיים הניתנים לשחזור.
- סיוע למחקר על גורמי המחלה ודרכי הטיפול בה.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- מבחנים התנהגותיים המיועדים למודלים של עכברים.
- שילוב של AI לניטור התנהגות בעלי חיים.
- שימוש בתצפיות בתוך כלוב הבית.
- דגש על מזעור ההפרעה לבעלי החיים.
תוצאות עיקריות
- ביסוס של מבחני התנהגות הניתנים לשחזור.
- תיקוף של מודל העכבר לתסמונת אנגלמן.
- הדגמת התועלת של בינה מלאכותית (AI) במחקר התנהגותי.
- תובנות לגבי התפקידים הפיזיולוגיים של גנים.
מסקנות
- המחקר מספק מסגרת למחקרי עתיד על תסמונת אנגלמן.
- ניתן לשפר באופן משמעותי את השחזור במחקרי התנהגות.
- טכנולוגיות AI מבטיחות קידום של מחקרים בבעלי חיים.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
פנוטיפיקה התנהגותית רחבה במודלים של עכברים מהונדסים גנטית היא קריטית להפחתת סיכונים בהשערות לגבי מטרות טיפוליות ולאישור מנגנוני מחלה בהפרעות נוירו-גנטיות כגון תסמונת אנגלמן. סוללה זו של בדיקות התנהגותיות מתוקפות מאפשרת הערכה כמותית וניתנת לשחזור של פנוטיפים מוטוריים, רגשיים ואפקטיביים, ובכך תומכת ברצף תרגומי משלבי הגילוי המוקדמים ועד למחקר פרה-קליני. פלטים סטנדרטיים מבדיקות אלו מסייעים במיון תיקי פיתוח ובביסוס הביטחון המכניסטי עבור תוכניות טיפוליות המכוונות לנתיבים של התפתחות נוירולוגית.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח ביו-פרמצבטיקה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר בחינה קפדנית של קשרי גן-מחלה באמצעות מודלים בעלי תוקף מבני.
- תומך בתיקוף תפקודי של מטרות על ידי כימות גירעונות התנהגותיים הרלוונטיים למחלה.
- מסייע בהפחתת סיכונים מכניסטיים באמצעות זיהוי פנוטיפ הניתן לשחזור על פני קווים בלתי תלויים.
- מספק נתונים אובייקטיביים לצורך תיעדוף מטרות בקווי פיתוח להפרעות נוירו-התפתחותיות.
סריקה ופיתוח בדיקה
- מגדיר נקודות סיום התנהגותיות סטנדרטיות לסריקת תרכובות בהמשך התהליך.
- מספק תוצאים כמותיים הניתנים לשחזור ומתאימים להשוואה בין מחקרים שונים.
- מאפשר התרחבות של הבדיקה (scalability) ושימוש חוזר בפלטפורמה על פני רקעים גנטיים מרובים.
- תומך בהערכה מהימנה של תרפויטיקה פוטנציאלית במודלים מאושרים של מחלות.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתאים מדדי קצה התנהגותיים פרה-קליניים לפנוטיפים של מחלות בבני אדם לצורך רלוונטיות תרגומית.
- מבטיח רציפות החל משלב תיקוף המודל הגנטי ועד למחקרי יעילות פרה-קליניים.
- מפחית סיכון תרגומי על ידי אישור תוקף המבנה (construct validity) ותוקף המראה (face validity) של המודלים.
- תומך בפיתוח סמנים ביולוגיים באמצעות קריאות התנהגותיות כמותיות.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)
סדרת בדיקות התנהגותיות זו משתלבת ברצף שבין שלב הגילוי לשלב הפרה-קליני, ומספקת פנוטיפיה סטנדרטית לאימות מטרות, זיהוי מובילים (lead identification) ומחקר תרגומי בתוכניות למחלות נוירוגנטיות.
- ביולוגיה של תגליות: בדיקות התנהגותיות כמותיות מבהירות השערות לגבי תפקוד גנים ומכניזמי מחלות.
- סריקה: פלט סטנדרטי מאפשר הערכה הדירה של התערבויות טיפוליות.
- אנליטיקה: פורמטים של נתונים הניתנים לייצוא תומכים בניתוח סטטיסטי חסון ובביצוע השוואות (benchmarking) בין מחקרים.
- מחקר תרגומי: נקודות קצה רלוונטיות למחלה מגשרות בין ממצאים פרה-קליניים לבין סימפטומטולוגיה קלינית.
- שימוש חוזר ארגוני: זרימת העבודה המתוקתפת ניתנת להתאמה עבור קווי עכברים ומבנים גנטיים מרובים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ומפחית עמימות מכניסטית בתיקוף של מטרות נוירוגנטיות.
- ערך תפעולי: מקדם סטנדרטיזציה, הדירות ויכולת הרחבה בזרימות עבודה של פנוטיפוקה התנהגותית.
- ערך אסטרטגי: מסייע בקבלת החלטות לגבי המשך ביצוע (go/no-go) ומשפר את יעילות ההון על ידי הפחתת סיכון ביולוגי בשלבים מאוחרים.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תעדוף וקידום של תוכניות להפרעות נוירו-התפתחותיות בהתאם לסיכון.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות במדעי המוח ההתנהגותיים וטיפול במודלים גנטיים.
- דורש גישה למכשור ייעודי ותוכנה מאושרת לרכישת נתונים וניתוחם.
- מחייב סטנדרטיזציה קפדאית של פרוטוקולים ופורמטי נתונים בין צוותים.
- ניתן להתואמה לקווי עכברים שונים עם תוקף מבני ותוקף חיצוני לתסמונת אנגלמן.
- פירוש תוצאות של מבחן השטח הפתוח (open field) חייב לקחת בחשבון גורמים מבלבלים של ליקויים מוטוריים במודלי מחלה.
שאלות נפוצות בביופארמה
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:37
Elevated Plus Maze Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
3:24
Open Field Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
5:04
Tail Suspension Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
6:42
Gait Analysis in an Angelman Syndrome Mouse Model
8:47
Rotarod Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
10:10
Nestlet Shredding: Nest Building Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
