מודל זעיר פולשני של היצרות אבי העורקים בחזירים
20 באוקטובר 2023
פרוטוקול זה מתאר הליך כירורגי זעיר פולשני לפסי אבי העורקים העולה בחזירים.
רוב המחקר הפרה-קליני הקרדיווסקולרי מתבצע על מכרסמים ומודלים אחרים של בעלי חיים קטנים. מבחינה לוגיסטית, כלכלית, יכולת שחזור ותפוקה, יש לה יתרונות ברורים. עם זאת, התגובות הפילוגנטיות, הפתופיזיולוגיות והפרמקולוגיות שלהם שונות מבני אדם, וזה עשוי למנוע תרגום אמין לשימוש קליני.
תוך ניצול סט הכישורים הכירורגיים והאנדו-וסקולריים המיוחדים שלנו, התמקדנו בפיתוח ניתוחים והם מגדלים מודלים גדולים של בעלי חיים של פתולוגיות לב נפוצות. פרוטוקול זה הוא דוגמה טובה להליך פשוט וזעיר פולשני המספק איזון טוב בין אמינות, יכולת שחזור ורווחת בעלי חיים. על ידי ניטור השיפוע בזמן אמת באמצעות חיישני לחץ בנאמנות גבוהה, אנו מסוגלים לבצע טיווטציה מדויקת של שיפוע הלחץ על פני ההיצרות, וכתוצאה מכך דרגת חומרה הומוגנית מאוד בין בעלי חיים.
יתר על כן, הגישה הזעיר פולשנית מביאה לשיעור סיבוכים נמוך בהרבה ולהתאוששות טובה יותר של בעלי חיים. הפיתוח של מודלים גדולים של בעלי חיים, במקרה זה חזירים, מבטיח לניסויים פרמקולוגיים ומכשירים דמויי אדם. זה נכון במיוחד עבור אזורים רגישים מאוד שבהם דמיון אנטומופיזיולוגי לבני אדם הוא המפתח, כמו הרדמה, מעקף לב ריאה, ECMO, LVAS, טיפולי קטטר עניין מלעורית, וניתוחים זעיר פולשניים ורובוטיים.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
פרוטוקול זה מתאר הליך כירורגי פולשני באופן מינימלי להצבת טבעת הימנום (banding) בעורק האאורטה העולה בחזירים. מטרתו היא לספק מודל מהימן וניתן לשחזור לחקר פתולוגיות לבביות.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- מחקר קרדיווסקולרי
- מודלים כירורגיים
- מחקרים בבעלי חיים גדולים
רקע
- מחקר קרדיווסקולרי פרה-קליני משתמש לעיתים קרובות במודלים של בעלי חיים קטנים.
- למודלים קטנים יש מגבלות בתרגום הממצאים לבני אדם.
- מודלים של בעלי חיים גדולים יכולים לדמות טוב יותר פתופיזיולוגיה אנושית.
- פרוטוקול זה מתמקד בגישה זעיר-פולשנית לשיפור רווחת בעלי החיים.
מטרת המחקר
- פיתוח מודל מהימן לחקר מצבים לבביים.
- הבטחת הדיוריות של תוצאות הניסוי.
- איזון בין ההתערבות הכירורגית לבין שיקולי רווחת בעלי החיים.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- הליך כירורגי זעיר פולשני ליצירת תסביב (Banding) של האאורטה העולה.
- שימוש בחיישני לחץ ברגימות גבוהה לניטור בזמן אמת.
- תיסום מדויק של מפל הלחצים לאורך ההיצרות.
- השוואת חומרת המצבים בין בעלי חיים שונים.
תוצאות עיקריות
- ביצוע מוצלח של ההליך הכירורגי.
- השגת מדרגי לחץ עקביים בקרב הנבדקים.
- הוכחת מהימנות והשחזוריות של המודל.
- הבנה משופרת של פתולוגיות לבביות בהקשר של בעלי חיים גדולים.
מסקנות
- הפרוטוקול מספק כלי בעל ערך למחקר קרדיווסקולרי.
- הוא נותן מענה למגבלות של מודלים של בעלי חיים קטנים.
- מעודד תרגום טוב יותר של ממצאי מחקר להקשרי קליניים.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
מודלים של בעלי חיים גדולים המדמים באופן הדוק את הפיזיולוגיה של הלב האנושי הם קריטיים לפיתוח תרופות ומכשירים תרגומיים המכוונים לאי-ספיקת לב ולתסמונות של עומס לחץ. מודל חזירים זעיר-פולשני זה של היצרות מסתם אבי העורקים מאפשר השראה מדויקת וניתנת לשחזור של עומס לחץ בחדר השמאלי, ובכך תומך בביטחון ניבוי במחקרי בטיחות ויעילות פרה-קליניים. גישה זו מפחיתה שונות ביולוגית ומשפרת את המהימנות של חקירות מכניסטיות וטיפוליות בנקודות מפתח של גילוי ושל מעברים פרה-קליניים.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר חקירה של מסלולי היפרטרופיה ושכתוב של הלב בתנאים מבוקרי עומס לחץ.
- תומך בתיקוף תפקודי של יעדים לטיפולים המיועדים לשינויים מבניים ותפקודיים בלב.
- מסייע בהפחתת סיכונים מכניסטיים על ידי אספקת תגובות פיזיולוגיות רלוונטיות לבני אדם.
סריקה ופיתוח בדיקה
- מספק מערכת סטנדרטית וניתנת לשחזור של בעלי חיים גדולים להערכת תרופות ומכשירים מועמדים.
- מספק פלטים כמותיים באמצעות חיישני לחץ ברמת דיוק גבוהה ואקו-קרדיוגרפיה לצורך הערכה איתנה של נקודות סוף.
- מאפשר השוואה צולבת אמינה של התערבויות על ידי מזעור השונות התוך-קבוצתית.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- תואם את הפתופיזיולוגיה של לב האדם הרלוונטית למחלה, לצורך פיתוח ביומרקרים תרגומיים.
- תומך ברציפות משלב הגילוי ועד לאישור פרה-קליני עבור טיפולים לאי-ספיקת לב הנגרמת מעומס לחץ.
- מפחית את הסיכון התרגומי על ידי מידול תגובות פרמקולוגיות ותגובות למכשור הדומות לאלו של בני אדם.
שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד
מודל זה משתלב ברצף הפרה-קליני, החל משלב הגילוי המוקדם דרך זיהוי מועמדים (lead identification) ועד לתיקוף תרגומי של תרופות ומכשירים לטיפול בלב.
- ביולוגיה של גילוי: מאפשרת בדיקת היפותזות והבהרה של מסלולים עבור רה-מודלינג לבבי המושרה על ידי עומס לחץ.
- סריקה: מספקת נקודות סיום הניתנות לשחזור ומוכנות לבדיקה לצורך הערכת תרכובות ומכשירים.
- אנליטיקה: מציעה קריאות כמותיות של לחץ ואקו-קרדיוגרפיה לצורך ניתוח השוואתי.
- מחקר תרגומי: מגשרת בין ממצאים פרה-קליניים לרלוונטיות קלינית באמצעות מידול פיזיולוגי דמוי-אנוש.
- שימוש חוזר ארגוני: מבססת פלטפורמה לשימוש חוזר עבור מחקרי התערבות לבביים מגוונים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ומפחית עמימות מכנית בתיקוף מטרות לבביות.
- ערך תפעולי: משפר את הסטנדרטיזציה, השחזוריות והיכולת להרחבה של מחקרים בבעלי חיים גדולים.
- ערך אסטרטגי: משפר את איכות קבלת ההחלטות לגבי המשכת הפיתוח (go/no-go) ואת היעילות ההונית על ידי הפחתת סיכון ביולוגי בשלבים מאוחרים.
- השפעה על הפורטפוליו: תומך בתיעדוף מותאם סיכון ובקידום של מועמדים לטיפולים לבביים.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות בניתוחים לבביים זעיר-פולשניים ובהרדמה של בעלי חיים גדולים.
- מחייב גישה לחששני לחץ בעלי רגימות גבוהה, לבדיקת אקו-לב (echocardiography) ותשתיות דימות כירורגיות.
- דורש סטנדרטיזציה קפדנית בין הצוותים על מנת להבטיח כיול הדיפרנציאל של הלחצים הניתן לשחזור.
- ניתן להתאמה למחקרים שונים של התערבויות לבביות, אך מוגבל לפיזיולוגיה פתולוגית של העמסת לחץ (pressure-overload).
- מגבלות מעשיות כוללות את מורכבות הפרוצדורה ואת דרישות המשאבים לטיפול בבעלי חיים גדולים.
