מערכת כל-אנושית של תרביות כבד ליישומים לפיתוח תרופות
20 באוקטובר 2023
ההתקדמות הטכנית האחרונה אפשרה ייצור בקנה מידה גדול של פלטפורמת מבחנה עבור מטבוליזם של תרופות ויישומי רעילות. מערכת כבד דו-ממדית + אנושית (TV2D+) מספקת תוצאות רלוונטיות מבחינה פיזיולוגית באמצעות שיטות תרבית דו-ממדיות מסורתיות. פרוטוקול זה יתמוך במשתמשי קצה בהגדרה, תחזוקה ויישום של המערכת.
TruVivo פותחה כדי למלא את הצורך בפלטפורמת מבחנה נוחה אך חזקה השומרת על הפטוציטים האנושיים הראשוניים היציבים והפונקציונליים מבחינה פנוטיפית. בשל תכונות אלה, המערכת משמשת פלטפורמה בסיסית למענה על מגוון רחב של שאלות הנוגעות לפיתוח תרופות פרה-קליניות. אתגר אחד הוא הצורך ליצור מערכת רב-תאית בעלת המורכבות הביולוגית הנדרשת כדי לענות על השאלות של היום, אך עדיין קלה לשימוש.
המערכות הנוכחיות לעיתים קרובות אינן מצליחות לשמור על מורפולוגיה של הפטוציטים ולתפקד לטווח ארוך או מציבות אתגרים טכניים בקביעת תוצאות שגרתיות הניתנות לשחזור. עם TruVivo, משתמשים עדיין יכולים לסמוך על הפשטות והגמישות של טכניקות מסורתיות של תרביות תאים דו-ממדיות. בנוסף, אין צורך בציוד מיוחד, והמערכת מקובלת על שיטות אנליטיות מסורתיות.
עם TruVivo, אנו יכולים כעת לחזות פינוי מטבולי, מטבוליטים עיקריים, מסלולי מפתח של אלימינציה, ותכונות פרמקוקינטיות אחרות של תרכובות בצורה מדויקת יותר עם זמן מחצית חיים ארוך לפני הערכה פרה-קלינית.
סקירה
מחקר זה מציג את TruVivo, פלטפורמה in vitro שתוכננה עבור יישומי מטבוליזם של תרופות ורעילות תוך שמירה על הפונקציונליות של הפטוציטים אנושיים ראשוניים. הפלטפורמה מאפשרת שימוש פשוט בטכניקות תרבית דו-ממדיות מסורתיות תוך הבטחת חיזוי מדויק של מטבוליזם לפיתוח תרופות קליני-קדם.
רכיבי מחקר עיקריים
תחום מחקר
- מטבוליזם של תרופות in vitro
- הערכת רעילות
- פיתוח תרופות קליני-קדם
רקע
- הצורך במודלים תפקודיים של הפטוציטים אנושיים ראשוניים.
- אתגרים עם מערכות רב-תאיות קיימות בשמירה על מורפולוגיה של הפטוציטים.
- חשיבות של תוצאות שניתן לשחזר בפיתוח תרופות.
שיטות שבהן נעשה שימוש
- טכניקות אספטיות לתרבית תאים
- שימוש בצלחת מצופה קולגן לזריעת הפטוציטים
- תוספות שונות להכנת מדיום תאים פידר והפטוציטים
תוצאות עיקריות
- מערכת TruVivo משפרת את חיזוי הפינוי המטבולי.
- משמרת מורפולוגיה ופונקציה כבדית אופיינית לאורך זמן.
- מאשרת יכולת להעריך באופן יעיל תכונות פרמקוקינטיות.
מסקנות
- המחקר מדגים את התועלת של TruVivo בפיתוח תרופות.
- רלוונטיות להערכות קליני-קדם מדויקות יותר בפרמקולוגיה.
שאלות נפוצות
Executive Industry Relevance
Long-term, human-relevant hepatic models are critical for predictive drug metabolism and toxicity assessment in early drug development. The TV2D+ all-human hepatic culture system enables robust, reproducible evaluation of primary human hepatocytes using standard 2D workflows, supporting portfolio-wide risk reduction. This platform addresses the need for scalable, phenotypically stable models that enhance translational confidence and streamline preclinical decision-making.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of hepatic drug metabolism pathways using primary human cells.
- Supports functional validation of hepatic targets through sustained marker expression and viability.
- Facilitates mechanistic de-risking by maintaining physiologically relevant albumin and urea levels.
Screening & Assay Development
- Provides a reproducible, scalable platform for compound screening in a human hepatic context.
- Ensures assay standardization and quantitative output across multiple PHH lots and seeding densities.
- Supports reliable evaluation of metabolic clearance and pharmacokinetic properties.
Translational & Preclinical Research
- Aligns in vitro hepatic function with preclinical biomarker requirements for translational continuity.
- Enables risk-adjusted advancement decisions by predicting human-relevant drug metabolism and toxicity.
- Maintains architectural integrity and viability for extended preclinical studies.
Pipeline & Workflow Integration
The TV2D+ system integrates into the discovery-to-preclinical continuum, bridging early target validation, compound screening, and translational research.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification in human hepatocytes.
- Screening: Delivers reproducible, quantitative metabolic and viability readouts for compound triage.
- Analytics: Enables measurement of albumin, urea, and metabolic clearance for comparative analysis.
- Translational Research: Provides continuity from in vitro findings to preclinical biomarker alignment.
- Enterprise Reuse: Offers a standardized, flexible platform adaptable across drug development programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in human drug metabolism and toxicity outcomes.
- Operational Value: Simplifies workflows with standard equipment and robust reproducibility.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and reduces late-stage attrition risk.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization and efficient resource allocation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in primary human hepatocyte culture and standard aseptic technique.
- Utilizes conventional 2D culture equipment and analytical infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducible results across PHH lots.
- Adaptable to various seeding densities and experimental designs.
- Dependent on quality and availability of primary human hepatocytes.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:08
Media Preparation for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
2:16
Plating Human Feeder Cells for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
3:54
Plating Primary Human Hepatocytes for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
