הקמת מודלים של חולדות המחקים טיפולים הורמונליים מאשרים מגדר
10 בינואר 2025
הפרוטוקול מתאר את הפיתוח של שני מודלים של מכרסמים המחקים טיפולים הורמונליים מאשרים מגדר באמצעות מתן תת עורי של טסטוסטרון או אסטרדיול בתוספת ציפרוטרון אצטט (המשמש בטיפולים אנושיים לאנשים טרנסג'נדרים): קביעת המינונים, זיהוי סמנים ביולוגיים רלוונטיים והערכת ההשפעות.
המחקר שלנו פיתח מודלים של בעלי חיים כדי לשכפל טיפולים הורמונליים מאשרים מגדר לאנשים טרנסג'נדרים המשתמשים בטסטוסטרון לגברים טרנסג'נדרים ואסטרוגן עם אנטי אנדרוגן לנשים טרנסג'נדריות. אנו בודקים אם אלה שעוברים טיפולים אלה פגיעים לכימיקלים סביבתיים כמו האוכלוסייה הכללית ואם יש תופעות לוואי ארוכות של טיפול הורמונלי. מודל זה ייחודי בתחומו מכיוון שכיום קיימים נתונים וכלים להערכת הרגישות הפוטנציאלית השונה לכימיקלים של טרנסג'נדרים העוברים טיפול הורמונלי ותופעות הלוואי שלהם.
ממצא משמעותי מעבודתנו הוא השימוש ב-CPS בכבד ספציפי למין כסמן להערכת הצלחת הטיפולים ההורמונליים. גישה זו, שפותחה לראשונה במחקר שלנו, מספקת כלי רב ערך לאישור הדיוק והיעילות של המודל.
הפרוטוקול שלנו מתייחס לפער בהבנת ההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים הורמונליים. הוא גם חוקר אם חשיפה יומיומית למזון ולכימיקלים סביבתיים יכולה לקיים אינטראקציה עם טיפולים הורמונליים או לשנות את ההשפעות של טיפולים הורמונליים לאורך זמן.
בעתיד נבדוק אם המודל מתאים לבדיקות ארוכות טווח, ונחקור סמנים ביולוגיים נוספים כגון מבחני התנהגות צרים כדי להעריך טוב יותר את השפעות הטיפול.
[מדריך] התחל בצביטה והרמת העור במקום ההזרקה כדי לתת טסטוסטרון ואסטרדיול בתוספת ציפרוטרון אצטט מומס בשמן שומשום. הכנס את המחט של מזרק מיליליטר אחד במקביל לגב החיה. ברגע שהמחט בפנים, יש להזריק לאט 100 מיקרוליטר טסטוסטרון או 200 מיקרוליטר אסטרדיול בתוספת ציפרוטרון אצטט, תלוי בדגם. לאחר שבועיים של טיפול, הניחו כל חולדה מורדמת במצב שכיבה על כרית חימום. לאחר מכן, הכינו מזרק של חמישה מיליליטר עם מחט בגודל 21, וודאו כי הוואקום מוסר. השתמש באצבעות כדי לאתר את הלב. נקו בעדינות את דופן בית החזה והכניסו את המחט בזהירות לדופן בית החזה לרוחב, בניצב לגוף, בנקודה המיושרת עם המרפקים המכופפים, בין צלעות חמש לשש. ברגע שהמחט תגיע לחדר הלב, הדם ייכנס למזרק על ידי נימיות. החזר את בוכנת המזרק לאט וברציפות עד לשאיבת הדם. לאחר הקרבן, הניחו כל בהמה על שולחן הנתיחה בשכיבה, כשהרגליים הקדמיות פונות כלפי מעלה והרגליים האחוריות כלפי מטה. תקן את הגפיים בעזרת סיכות, ואז פזר את פני הגחון של החיה בתמיסת חיטוי כדי להתכונן לדיסקציה. בעזרת מספריים חותכים לאורך קו האמצע מהערווה לבטן העליונה. בצע שני חתכים רוחביים לאורך המשטחים המדיאליים של כל גפה אחורית מהחתך הבטני הגחוני בקו האמצע וחשוף את קרבי הבטן. בחולדות זכרים יש לכרות את האשכים הממוקמים בשק האשכים התוך בטני. לחץ על שק האשכים כדי להבטיח שהאשכים בולטים ולאחוז בהם בעדינות. השתמש בצבת כדי להחזיק את השומן הקרביים, ואז חתוך בזהירות את האשכים מהקרביים. שקלו את האשכים לפני אחסונם בתמיסת Bois לניתוח היסטופתולוגי. בחולדות נקבות, תפסו את הרחם בעדינות. זהה את השחלות בקצות שתי קרני הרחם וחתוך אותן מרקמת השומן הקרביים שמסביב. שקלו את השחלות לאחר הכריתה. לאחר מכן, תפסו את הכבד בעזרת מלקחיים, וודאו שהוא לא נשבר. השתמש בצבת כדי לתפוס את תהליך ה- xiphoid ולחתוך את הסרעפת לחלוטין במספריים. השתמש במספריים כדי להפריד את הכבד מהסרעפת. הרם את תהליך ה- xiphoid בעזרת מלקחיים וחלץ את הכבד מחלל הבטן. לאחר הכריתה, שקלו את הכבד ואחסנו אותו כראוי. בעזרת מספריים חותכים בניצב לאורך צוואר החיה. הסר את העור והשרירים כדי לחשוף את קנה הנשימה, שם נמצאת בלוטת התריס. חתוך בעדינות את קצות קנה הנשימה כדי להסיר את בלוטת התריס. לאחר הסרת האשך, תפוס את האפידידימיס, המחובר לשוליים האחוריים של האשך וכלול בתוך שק האשכים. כדי לאסוף זרע, יש לנקות את הזנב של האפידידימיס הימני על ידי הסרת שומן ורקמת חיבור באמצעות מספריים. הפרד את הזנב מהחלק הנותר והניח אותו בצלחת פטרי המכילה מיליליטר אחד של DMEM. חותכים את הזנב במספריים ומשתמשים בפיפטה קודמת כדי להזרים בעדינות את התכולה ולהקל על השחרור. כעת, העבירו את הנוזל שנאסף לצינור של 15 מיליליטר והתאימו את הנפח ל-10 מיליליטר עם DMEM כדי להשיג מקדם דילול של אחד עד 10. פיפטה את התוכן להומוגניזציה ויצירת מתלה. לאחר ניעור עדין, קח 10 מיקרוליטר מהמתלה כדי להעמיס את תא נויבאואר.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
מחקר זה מפתח מודלים של מכרסמים כדי לשחזר טיפולים הורמונליים למתן אישור מגדרי עבור אנשים טרנסג'נדרים, תוך שימוש בטסטוסטרון עבור גברים טרנסג'נדרים ובאסטרוגן עם אנטי-אנדרוגן עבור נשים טרנסג'נדריות. המחקר מעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים אלו ואת האינטראקציות שלהם עם כימיקלים סביבתיים.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מחקר
- טיפולים הורמונליים למאשר מגדריות
- מחקר בריאות טרנסג'נדרית
- השפעה של כימיקלים סביבתיים
רקע
- צורך בהבנת ההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים הורמונליים
- פער בידע בנוגע לפגיעות לכימיקלים סביבתיים
- פיתוח של סמנים ביולוגיים ספציפיים למין להערכת השפעת הטיפול
שיטות שנעשה בהן שימוש
- מתן תת-עורי של טסטוסטרון ואסטרדיול בתוספת ציפרוטרון אצטט
- מערכת מודל במכרסמים
- שימוש ב-CPS כבדי כסמן ביולוגי
תוצאות עיקריות
- פיתוח מודל בעלי חיים ייחודי להערכת טיפולים הורמונליים
- ממצאים משמעותיים בנוגע לרגישות פוטנציאלית של אנשים טרנסגנדרים לכימיקלים סביבתיים
- ביסוס סממנים ספציפיים למין לצורך תיקוף הצלחת הטיפול
מסקנות
- המחקר מספק תובנות לגבי ההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים הורמונליים למתן מענה למגדר והאינטראקציות שלהם עם גורמים סביבתיים.
- הממצאים רלוונטיים להעמקת ההבנה בנושאי בריאות ובטיחות של טרנסג'נדרים.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
הקמת מודלים של חולדות המדמים טיפולים הורמונליים למטרת התאמה מגדרית מאפשרת חקירה סיסטמטית של שינויים פיזיולוגיים מונעי-הורמונים ושל רגישות לכימיקלים סביבתיים באוכלוסייה שהייתה עד כה תת-מיוצגת. גישה זו תומכת בביטחון ניבוי בהערכת בטיחות הטיפול, בהפחתת סיכונים מנגנונית ובתיקוף של סממנים ביולוגיים לצורך מחקר תרגומי. המודלים מספקים בסיס להערכת סיכונים ולהחלטות פורטפוליו בתחום הגילוי של תרופות אנדוקריניות ומטבוליות.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר בדיקה של מודולציה של מסלולי הורמונים והסתגלות של מערכת הבלוטות עם הפרשה פנימית (מערכת האנדוקרינית).
- תומך בתיקוף פונקציונלי של סמנים ביולוגיים תלויי-מין, כגון איזופורמים של CYP450 בכבד.
- מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית באמצעות מידול מצבים פיזיולוגיים המושרים על ידי טיפול.
סריקה ופיתוח בדיקה
- מספק מערכות חיות מניסוי מתוקפות להערכת השפעות של תרכובות בפיזיולוגיה עם שינויים הורמונליים.
- מאפשר סטנדרטיזציה של בדיקות סמנים ביולוגיים להערכת הצלחת טיפול ואפיון תופעות לוואי.
- תומך בחזרתיות במדידת נקודות קצה כמותיות כגון ספירת זרע וממדי הדגדגן.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתאימה מודלים פרה-קליניים למשטרי טיפול הורמונלי בבני אדם לצורך המשכיות תרגומית.
- מאפשרת הערכה מותאמת-סיכון של חשיפות סביבתיות ופרמצבטיות באוכלוסיות רגישות.
- תומך בזיהוי של סמנים ביולוגיים חדשים לניטור טיפולי ולהערכת בטיחות.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד
מודלים אלו מגשרים בין שלבי הגילוי המוקדמים לבין התיקוף הפרה-קליני, בכך שהם מאפשרים בדיקה מבוססת-היפותזה של השפעות טיפול הורמונלי ואינטראקציות סביבתיות.
- ביולוגיה של הגילוי: תומך בבדיקת השערות בנוגע לרגישות מונעת הורמונים ולתגובה של סמנים ביולוגיים.
- סריקה: מספק מודלים מוכנים לבדיקה להערכת השפעות של תרכובות וכימיקלים סביבתיים.
- אנליטיקה: מספק תוצאות כמותיות כגון ביטוי של איזופורמים של CYP450 ופרמטרים רבייתיים.
- מחקר תרגומי: מקל על המשכיות ממודלים בבעלי חיים לניטור טיפולים בבני אדם.
- שימוש חוזר ארגוני: מבסס פלטפורמה רב-פעמית עבור פורטפוליו של מחקרי אנדוקרין ומטבוליזם.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החיזוי ומפחית עמימות מכניסטית במחקר על טיפול הורמונלי.
- ערך תפעולי: מבצע סטנדרטיזציה של מודלים בבעלי חיים ובבדיקות לסממנים ביולוגיים לצורך השגת תוצאות הניתנות לשחזור.
- ערך אסטרטגי: מספק בסיס להחלטות של המשך או הפסקת פיתוח (go/no-go) ולהערכת סיכונים עבור טיפולים המכוונים למערכת האנדוקרינית.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תעדוף של מועמדים לאינדיקציות הקשורות להורמונים, תוך התחשבות בסיכונים.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות בפיזיולוגיה של מערכת הבשרה ובטיפול במודלים של בעלי חיים.
- נדרשת גישה לפלטפורמות אנליטיות עבור נקודות קצה מולקולריות, ביוכימיות והיסטופתולוגיות.
- נדרש סטנדרטיזציה בין-צוותית של בדיקות ביומארקרים ושל פרשנות הנתונים.
- ייתכן שיידרש ביצוע התאמות עבור משטרי הורמונים או מינים שונים.
- המגבלות כוללות משך טיפול קצר וצורך בתיקוף נוסף של השפעות ארוכות טווח.
