19.6: Catena di trasporto degli elettroni: Complesso I e II

La catena di trasporto degli elettroni mitocondriali (ETC) è il principale sistema di generazione di energia nelle cellule eucariotiche. Tuttavia, i mitocondri producono anche specie reattive citotossiche dell’ossigeno (ROS) a causa del grande flusso di elettroni durante la fosforilazione ossidativa. Mentre il Complesso I è una delle fonti primarie di radicali superossido, la produzione di ROS da parte del Complesso II è rara e può essere osservata solo nelle cellule tumorali con complessi mutati.

La generazione di ROS è regolata e mantenuta a livelli moderati necessari per i normali processi di segnalazione cellulare in una cellula sana. Tuttavia, le cellule tumorali possiedono una maggiore capacità antiossidante, che consente il mantenimento dei ROS a un livello che innesca percorsi pro-tumorigenici senza causare la morte delle cellule tumorali. Pertanto, le cellule tumorali hanno un ambiente redox alterato, con un alto tasso di produzione di ROS che controbilancia un alto tasso di scavenging dei ROS. Questa caratteristica unica delle cellule tumorali le rende più sensibili all’alterazione dei livelli di ROS rispetto alle cellule normali. I composti inibitori che ostacolano il flusso regolare di elettroni nell’ETC possono anche innescare la via di morte delle cellule mitocondriali. Ad esempio, gli inibitori dell’ETC, come la metformina, il resveratrolo e la fenretinide, interrompono il normale funzionamento dei complessi respiratori. Ciò induce un’elevata produzione di ROS a un livello che supera la capacità antiossidante delle cellule tumorali, provocandone la morte.

Il complesso I è inibito dalla metformina, una proteina chinasi attivata dall’AMP che blocca le funzioni respiratorie mitocondriali e induce la morte cellulare programmata in diversi tipi di cellule tumorali, comprese le cellule del cancro al pancreas e al seno. Le mutazioni del complesso II, anche se rare, possono portare a tumori del corpo carotideo e dell’organo sensoriale del sistema nervoso periferico.

Oltre al cancro, l’attività anormale o la carenza nei complessi della catena di trasporto degli elettroni è stata collegata alle malattie neurodegenerative umane. Ad esempio, nella malattia di Parkinson, c’è una mancanza di funzione del complesso I. Allo stesso modo, i difetti del complesso II sono stati collegati alla malattia di Huntington.