19.8: ATP sintasi: meccanismo

Negli animali, la mitocondriale F₁F₀ ATP sintasi è la proteina chiave che sintetizza le molecole di ATP attraverso un complesso meccanismo catalitico. Mentre il genoma nucleare codifica la maggior parte delle subunità dell’ATP sintasi, il genoma mitocondriale codifica alcuni dei componenti più critici dell’enzima. La formazione di questo enzima multi-subunità è un complesso processo multi-step regolato a livello di trascrizione, traduzione e assemblaggio. Difetti in uno o più di questi passaggi possono comportare una diminuzione del numero e della funzionalità dell’ATP sintasi, portando ulteriormente a gravi malattie neuromuscolari.

Alcune mutazioni nei geni che codificano per le subunità dell’ATP sintasi sono state riconosciute sia nel genoma nucleare che in quello mitocondriale. Ad esempio, una malattia neurodegenerativa, la sindrome di Leigh, deriva da una grave compromissione del meccanismo dell’ATP sintasi a causa di una mutazione nella sua subunità α. Nella malattia neuronale chiamata Kufs, mutazioni specifiche portano all’accumulo della subunità c nel lisosoma, riducendo la sua abbondanza per il normale assemblaggio dell’ATP sintasi. Nell’Alzheimer, c’è un accumulo citosolico di α subunità e una bassa espressione di β subunità, causando una carenza di subunità ATP sintasi.

Inoltre, alcuni composti inibitori possono legarsi alle subunità dell’ATP sintasi e comprometterne l’attività. Ad esempio, la rotazione della subunità γ è bloccata dal legame degli stilbeni, una sostanza fitochimica presente nelle viti. L’aurovertina, un antibiotico, si lega alla subunità mitocondriale ATP sintasi β e inibisce la sintesi dell’ATP. La venturicidina si lega alla subunità c e blocca la traslocazione protonica del complesso e l’attività dell’ATPasi.