Struttura della cromatina e splicing dell'RNA

Negli eucarioti, il trattamento del pre-mRNA nel nucleo è strettamente accoppiato alla sua trascrizione. Non appena la RNA polimerasi inizia a trascrivere, il pre-mRNA di nuova sintesi viene immediatamente legato da vari fattori per essere processato in mRNA maturo e funzionale. Pertanto, il tasso di trascrizione genica da parte dell'RNA polimerasi influenza direttamente le fasi di processazione pre-mRNA.

Uno dei fattori principali che regolano la velocità di attività della RNA polimerasi è la struttura della cromatina del gene, che include il posizionamento del nucleosoma e le modifiche dell'istone, sul DNA template. I nucleosomi sono strategicamente ben posizionati in certe regioni del DNA. Agiscono come barriera e mettono temporaneamente in pausa l'attività della RNA çpolimerasi sul DNA.

Per esempio, nella maggior parte dei geni, un nucleosoma è posizionato dopo l'elemento promotore;esso obbliga la RNA polimerasi a fermarsi al sito di inizio della trascrizione, dando tempo sufficiente per l'assemblaggio dei fattori di allungamento e di un complesso di rimodellamento della cromatina 00:01:16.860 00:01:19.860 che aiuta a creare una regione priva di nucleosoma sul DNA stampo. Nel frattempo, la cellula può reclutare 5 primi enzimi di rivestimento per il pre-mRNA di nuova sintesi. Il posizionamento nucleosomico è inoltre favorito sugli esoni rispetto agli introni.

Modifiche specifiche dell'istone in questi nucleosomi specifici dell'esone aiutano a reclutare componenti spliceosomi, che possono quindi essere trasferiti direttamente all'RNA durante la sintesi. Queste modifiche dell'istone possono anche contribuire alla selezione dell'esone sul filamento emergente dell'mRNA. Modifiche istoniche sui nucleosomi possono reclutare diversi fattori proteici, in grado di facilitare la ritenzione di esoni costitutivi o alternativi nel filamento mRNA maturo.

Infine, la sostituzione dell'istone normale H3 con le sue varianti sul corpo genico può portare a un reclutamento difettoso dei fattori di giunzione e migliorare la ritenzione intronica, portando a degradazione 00:02:22.650 00:02:26.970 dell'mRNA risultante attraverso il nonsense mediated pathway, o l'introduzione di mutazioni nella proteina tradotta. Questo splicing anormale è stato collegato a molte malattie, compresi disturbi neurodegenerativi e cancro.