23.1: Recettore tirosin-chinasi

Le tirosin-chinasi recettoriali o RTK sono recettori legati alla membrana che fosforilano tirosina specifica su substrati proteici. Gli RTK regolano la crescita, la differenziazione, la sopravvivenza e la migrazione cellulare. Contengono un dominio di legame del ligando extracellulare, un dominio transmembrana e una coda citosolica con attività chinasica intrinseca. Diverse molecole di segnalazione extracellulare attivano gli RTK in uno o più modi e trasmettono il segnale a valle. Ligandi come il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) o il fattore stimolante le colonie-1 (CSF-1) con due siti di legame del recettore legano contemporaneamente gli RTK e inducono la dimerizzazione mediata dal ligando.

Al contrario, il fattore di crescita epidermico (EGF) e alcuni altri ligandi attivano gli RTK mediante dimerizzazione mediata dal recettore. I ligandi monomerici con un singolo sito di legame del recettore legano gli RTK e inducono cambiamenti conformazionali nel dominio extracellulare di RTK. Questo espone l’interfaccia di dimerizzazione del recettore e accelera la dimerizzazione mediata dal recettore.

La dimerizzazione del recettore mette insieme il dominio chinasico citoplasmatico. Induce la trans-autofosforilazione, in cui il dominio chinasico di un monomero fosforila la tirosina sul ciclo di attivazione della coda citoplasmatica del secondo RTK e viceversa. Una volta fosforilato, il ciclo di attivazione viene estratto e stabilizzato nella posizione che espone la regione di legame proteico del substrato e l’ingresso dell’ATP. Questo attiva il dominio chinasi, consentendo agli RTK di fosforilare le proteine di segnalazione intracellulare. Ad esempio, le proteine con domini di omologia Src 2 (SH2) o di legame della fosfotirosina (PTB) legano specifici residui di fosfotirosina sugli RTK per essere fosforilati e attivati dagli RTK.

Le fosfotirosine sugli RTK inducono anche l’inibizione di RTK. Sono un sito di legame per Cbl, una proteina contenente il dominio SH2 che causa la degradazione del recettore mediata dall’ubiquitina, che disattiva la segnalazione RTK.