23.1: Recettori tirosina chinasi

I recettori tirosina chinasi o RTK sono recettori legati alla membrana che fosforilano la tirosina specifica su substrati proteici. Gli RTK regolano la crescita, la differenziazione, la sopravvivenza e la migrazione cellulare. Contengono un dominio extracellulare di legame del ligando, un dominio transmembrana e una coda citosolica con attività chinasica intrinseca. Diverse molecole di segnalazione extracellulare attivano gli RTK in uno o più modi e trasmettono il segnale a valle. Ligandi come il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) o il fattore 1 stimolante le colonie (CSF-1) con due siti di legame del recettore legano simultaneamente gli RTK e inducono la dimerizzazione mediata dal ligando.

Al contrario, il fattore di crescita epidermico (EGF) e alcuni altri ligandi attivano gli RTK mediante dimerizzazione mediata dal recettore. I ligandi monomerici con un singolo sito di legame del recettore legano gli RTK e inducono cambiamenti conformazionali nel dominio extracellulare di RTK. Ciò espone l'interfaccia di dimerizzazione del recettore e accelera la dimerizzazione mediata dal recettore.

La dimerizzazione del recettore unisce il dominio della chinasi citoplasmatica. Induce la trans-autofosforilazione, dove il dominio chinasico di un monomero fosforila la tirosina sul circuito di attivazione della coda citoplasmatica del secondo RTK e viceversa. Una volta fosforilato, il circuito di attivazione viene allontanato e stabilizzato nella posizione che espone la regione di legame delle proteine del substrato e l'ingresso dell'ATP. Ciò attiva il dominio chinasi, consentendo agli RTK di fosforilare le proteine di segnalazione intracellulare. Ad esempio, le proteine con domini di omologia Src 2 (SH2) o di legame della fosfo-tirosina (PTB) legano specifici residui di fosfotirosina sugli RTK per essere fosforilate e attivate dagli RTK.

Anche le fosfotirosine sugli RTK inducono l'inibizione di RTK. Sono un sito di legame per Cbl, una proteina contenente il dominio SH2 che provoca la degradazione del recettore mediata dall'ubiquitina, che spegne la segnalazione RTK.

Le tirosin-chinasi recettoriali o RTK sono recettori di superficie cellulare che legano i ligandi, tipicamente fattori di crescita, e catalizzano il trasferimento del fosfato dall'ATP ai residui di tirosina nei substrati proteici. In questo modo, gli RTK trasmettono segnali molecolari attraverso una cellula per regolare la crescita, la differenziazione e la migrazione.

Fino a quando non sono legati da un ligando, gli RTK rimangono monomerici e inattivi. Il legame del ligando attiva gli RTK con diversi meccanismi.

Nella dimerizzazione indotta dal ligando, un ligando dimero si lega con due RTK contemporaneamente per avvicinarli.

Nella dimerizzazione mediata dal recettore, un ligando monomerico lega ogni RTK e induce cambiamenti conformazionali per reticolare insieme i due recettori.

Una volta dimerizzato, un RTK fosforila i residui di tirosina sull'altro in un processo chiamato trans-autofosforilazione.

I residui di tirosina fosforilata possono ora legare le proteine bersaglio che contengono il dominio Src homology 2 o SH2, o il dominio di legame della fosfo-tirosina o PTB.

Gli RTK fosforilano questi domini per trasmettere il segnale più a valle.