23.3: Cascate di segnalazione MAPK

La proteina chinasi attivata dal mitogeno, o via MAPK, attiva tre chinasi sequenziali per regolare le risposte cellulari come proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e apoptosi. Il percorso canonico MAPK inizia con un mitogeno o un fattore di crescita che si lega a un RTK. Gli RTK attivati stimolano Ras, che recluta Raf o MAP3 Kinase (MAPKKK), la prima chinasi della cascata di segnalazione MAPK. Raf fosforila ulteriormente e attiva le chinasi MEK o MAP2 (MAPKK), che a loro volta fosforilano la MAP chinasi, la chinasi finale della cascata. La MAP chinasi attivata ora fosforila i substrati a valle, inclusi i fattori di trascrizione, e facilita i cambiamenti dell'espressione genica per suscitare una risposta cellulare appropriata. I tre tipi di percorsi MAPK nei mammiferi sono:

1. ERK (chinasi extracellulari regolate dal segnale).
2. JNK (chinasi amino-terminali Jun).
3. P38/SAPK (proteine chinasi attivate dallo stress).

La via classica ERK viene attivata quando fattori di crescita o mitogeni si legano e attivano RTK, GPCR o integrine per avviare la crescita e la differenziazione cellulare. Stress ambientali come radiazioni, stress ossidativo e danni al DNA inducono l’attivazione della famiglia JNK e causano morte cellulare e infiammazione. In alternativa, le vie P38 vengono attivate anche in risposta agli stress ambientali e alle citochine, promuovendo l’infiammazione, la morte cellulare, la differenziazione cellulare e la regolazione del ciclo cellulare.

Gli eucarioti utilizzano tutti e tre i moduli MAP Kinase e suscitano risposte diverse nella cellula. Con l'aiuto di scaffold, spesso condividono le stesse chinasi e attivano diverse proteine effettrici senza diafonia tra le vie di segnalazione. Le proteine dell'impalcatura canalizzano il segnale in entrata al modulo MAPK corretto, garantendo la specificità del segnale e suscitando così una risposta appropriata. La proteina dell'impalcatura aumenta anche la trasduzione del segnale localizzando o orientando i complessi proteici vicino ai loro substrati. Ad esempio, una volta attivato Ras, il soppressore della chinasi di Ras o la proteina KSR recluta MEK1/2 sulla membrana plasmatica e lo posiziona accanto a Raf, attivando le proteine a valle ERK1 ed ERK2. KSR è una proteina d'impalcatura specifica del percorso che evita la diafonia tra moduli MAPK che si verificano parallelamente. L'effetto combinato della localizzazione delle proteine adattatrici, del substrato e delle chinasi associate migliora la trasmissione del segnale. La MAP chinasi attivata fosforila i suoi substrati citoplasmatici o viene trasportata al nucleo per attivare fattori di trascrizione come c-Jun e c-Fos, innescando infine il gene della ciclina D1 e promuovendo la progressione del ciclo cellulare.

vie della proteina chinasi attivata dal mitogeno o MAPK trasmettono segnali a valle degli RTK per attivare i fattori di trascrizione.

Nella via di segnalazione Ras-MAPK, Raf, la chinasi iniziale di questa via, lega il dimero della proteina 14-3-3 e rimane inattiva nel citosol.

legame del mitogeno sugli RTK attiva Ras GTP, che quindi lega il complesso Raf/14-3-3.

La fosforilazione di più siti su Raf disassembla il complesso permettendo a Raf di dimerizzare con un monomero fosforilato vicino.

Il dimero Raf ora fosforila e attiva un'altra chinasi, MEK, che a sua volta fosforila la chinasi finale della cascata, ERK.

L'ERK attivata viene trasportata nel nucleo per fosforilare fattori di trascrizione come c-Jun e c-Fos e avviare processi cellulari come la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la differenziazione o l'apoptosi.