23.4: La via di segnalazione JAK-STAT

Diversi recettori delle citochine hanno una Janus chinasi strettamente legata o proteine JAK attaccate alla loro coda citosolica. Piccole molecole di segnalazione come citochine, ormoni della crescita o prolattine si legano ai recettori delle citochine e ne avviano la dimerizzazione. La dimerizzazione riunisce i JAK citosolici che trans-fosforilano e si attivano a vicenda. I JAK attivati ora fosforilano le code citosoliche dei recettori delle citochine, che fungono da siti di legame per le proteine adattatrici come i trasduttori di segnale contenenti il dominio SH2 e gli attivatori del fattore di trascrizione o STAT. Sette tipi di fattori di trascrizione STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b e STAT6) sono associati alle risposte cellulari dei mammiferi. STATs è costituito da un dominio N-terminale di legame al DNA, un dominio SH2 e un dominio C-terminale con un residuo di tirosina conservato.

Gli STAT non fosforilati sono inattivi e rimangono nel citoplasma. JAK fosforila il residuo di tirosina C-terminale di STAT una volta che si legano al residuo di fosfotirosina di un recettore di citochine attivato. Gli STAT fosforilati subiscono un cambiamento conformazionale e si dissociano dal recettore. Due monomeri STAT fosforilati possono ora dimerizzare attraverso il loro dominio SH2. La dimerizzazione espone il segnale di localizzazione nucleare (NLS) mentre si sposta verso il nucleo per legarsi a specifiche sequenze cis-regolatorie di un gene e avviare la trascrizione.

La segnalazione di JAK-STAT è essenziale per vari processi cellulari. Ad esempio, l’eritropoietina (Epo) che si lega al recettore EpoR sulle cellule progenitrici eritroidi attiva la proteina STAT5. STAT5 attivata induce l’espressione di Bcl-xL, una proteina anti-apoptotica che previene la morte cellulare programmata o l’apoptosi, facilitando la sopravvivenza e la differenziazione irreversibile per produrre globuli rossi.

Una volta che viene suscitata una risposta appropriata, la via JAK-STAT viene interrotta da uno dei tre meccanismi:

1. Regolazione da parte dei soppressori della proteina di segnalazione delle citochine (SOCS): SOCS si lega ai residui di fosfotirosina di un recettore attivato attraverso il loro dominio SH2. Successivamente, SOCS recluta le ubiquitina ligasi E3 attraverso il loro dominio box SOCS e aiuta l’ubiquitinilato JAK chinasi. Le JAK ubiquitinate vengono quindi degradate nel complesso del proteasoma.
2. Regolazione da parte della proteina tirosina fosfatasi, SHP1: SHP1 è un enzima fosfotirosina fosfatasi contenente due domini SH2. SHP1 defosforila i JAK e li inattiva.
3. Regolazione da parte di inibitori proteici delle STAT attivate (PIAS): le proteine PIAS impediscono ai dimeri STAT attivati di legarsi al DNA, interrompendo così la cascata di segnalazione.

Oltre ad attivare le STAT, la chinasi JAK attiva anche altre proteine di segnalazione. I JAK attivati sono un sito di legame per le proteine adattatrici Grb2-SOS contenenti il dominio SH2 fosfatidilinositolo-3-chinasi o PI-3K o SHP-2. Il legame di PI-3K attiva la via PI3K /mTOR, mentre il legame di Grb2-SOS promuove la cascata di segnalazione Ras-MAPK.