23.4: Il percorso di segnalazione JAK-STAT

Diversi recettori delle citochine hanno Janus chinasi o proteine JAK strettamente legate attaccate alla loro coda citosolica. Piccole molecole di segnalazione come citochine, ormoni della crescita o prolattina si legano ai recettori delle citochine e iniziano la loro dimerizzazione. La dimerizzazione riunisce le JAK citosoliche che trans-fosforilano e si attivano a vicenda. Le JAK attivate ora fosforilano le code citosoliche dei recettori delle citochine, che fungono da siti di legame per le proteine adattatrici come i trasduttori di segnale contenenti il dominio SH2 e gli attivatori del fattore di trascrizione o STAT. Sette tipi di fattori di trascrizione STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b e STAT6) sono associati alle risposte cellulari dei mammiferi. Gli STAT sono costituiti da un dominio di legame al DNA N-terminale, un dominio SH2 e un dominio C-terminale con un residuo di tirosina conservato.

Gli STAT non fosforilati sono inattivi e rimangono nel citoplasma. JAK fosforila il residuo di tirosina C-terminale di STAT una volta che si lega al residuo di fosfotirosina di un recettore delle citochine attivato. Gli STAT fosforilati subiscono un cambiamento conformazionale e si dissociano dal recettore. Due monomeri STAT fosforilati possono ora dimerizzare tramite il loro dominio SH2. La dimerizzazione espone il segnale di localizzazione nucleare (NLS) mentre si spostano verso il nucleo per legarsi a specifiche sequenze cis-regolatrici di un gene e iniziare la trascrizione.

La segnalazione JAK-STAT è essenziale per vari processi cellulari. Ad esempio, il legame dell'eritropoietina (Epo) al recettore EpoR sulle cellule progenitrici eritroidi attiva la proteina STAT5. STAT5 attivato induce l'espressione di Bcl-xL, una proteina anti-apoptotica che previene la morte cellulare programmata o l'apoptosi facilitando la sopravvivenza e la differenziazione irreversibile per produrre globuli rossi.

Una volta suscitata una risposta appropriata, il percorso JAK-STAT viene interrotto da uno dei tre meccanismi:

1. Regolazione da parte della proteina SOCS (soppressori della segnalazione delle citochine): SOCS si lega ai residui di fosfotirosina di un recettore attivato tramite il loro dominio SH2. Successivamente, SOCS recluta l'ubiquitina ligasi E3 tramite il dominio box SOCS e aiuta l'ubiquitinilazione della chinasi JAK. I JAK ubiquitinati vengono quindi degradati nel complesso del proteasoma.
2. Regolazione mediante proteina tirosina fosfatasi, SHP1: SHP1 è un enzima fosfotirosina fosfatasi contenente due domini SH2. SHP1 defosforila i JAK e li inattiva.
3. Regolazione da parte degli inibitori proteici degli STAT attivati (PIAS): le proteine PIAS impediscono ai dimeri STAT attivati di legarsi al DNA, interrompendo così la cascata di segnalazione.

Oltre ad attivare gli STAT, la chinasi JAK attiva anche altre proteine di segnalazione. I JAK attivati sono un sito di legame per la fosfatidilinositolo-3-chinasi contenente il dominio SH2 o le proteine adattatrici Grb2-SOS contenenti il dominio PI-3K o SHP-2. Il legame di PI-3K attiva la via PI3K /mTOR, mentre il legame Grb2-SOS promuove la cascata di segnalazione Ras-MAPK.

I recettori delle citochine sono recettori della superficie cellulare attivati da piccole molecole di segnalazione chiamate citochine. Non hanno attività chinasica intrinseca ma sono legate da una tirosina chinasi citosolica chiamata Janus chinasi o JAK.

Il legame con le citochine dimerizza questi recettori, avvicinando due JAK. I JAK si trans-fosforilano a vicenda e si attivano.

I JAK attivati fosforilano i residui di tirosina sulla coda citoplasmatica dei recettori, che fungono da siti di legame per le proteine contenenti il dominio SH2 come il trasduttore di segnale e l'attivatore della trascrizione o STAT .

Una volta fosforilate dai JAK, le STAT usano il loro dominio SH2 per formare dimeri e dissociarsi dai recettori.

I dimeri STAT traslocano nel nucleo e legano le sequenze geniche regolatorie per avviare la trascrizione.

I dimeri STAT attivano anche i soppressori della segnalazione delle citochine o della sintesi di SOCS. Le proteine SOCS legano specifici residui di fosfotirosina dei recettori delle citochine e dei JAK e impediscono il legame di altre proteine di segnalazione intracellulare, chiudendo così la via JAK-STAT.