Il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è una serina/treonina chinasi che regola la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare in risposta agli ormoni, ai fattori di crescita o alla disponibilità di nutrienti. Questa chinasi esiste in due forme strutturalmente e funzionalmente distinte: il complesso mTOR 1 (mTORC1) e il complesso mTOR 2 (mTORC2). La prima forma (mTORC1) è composta da un Raptor sensibile alla rapamicina e da un substrato Akt ricco di prolina, PRAS40. Al contrario, mTORC2 è costituito da un compagno insensibile alla rapamicina chiamato Rictor, proteina 1 che interagisce con la mappa chinasi attivata dallo stress dei mammiferi (mSin1 o MAPKAP1). Mammifero letale con la proteina SEC13 8 (mLST8) è una proteina comune di entrambi i complessi.
Il legame dell’insulina al recettore dell’insulina, un RTK, avvia la via mTOR. I recettori attivati auto-fosforilano la tirosina 960 sul suo dominio citoplasmatico. La tirosina fosforilata forma un sito di aggancio per il substrato del recettore dell’insulina (IRS) che lega il recettore attraverso il loro dominio di legame fosfo-tirosina (PTB). Inoltre, l’IRS contiene un dominio PH che li aiuta a legare i fosfoinositidi sulla membrana plasmatica. Almeno quattro tipi di IRS (da IRS-1 a 4) aiutano nella segnalazione del recettore dell’insulina. Una volta legate al recettore, vengono fosforilate più tirosine sull’IRS, che recluta la fosfatidilinositolo-3-chinasi contenente il dominio SH2 o PI-3K sulla superficie citosolica della membrana plasmatica. Il PI-3K si lega al fosfatidilinositolo (4,5)-bisfosfato (PIP2) e produce fosfatidilinositolo (3,4,5)-trisfosfato o PIP3. Le PIP3 adiacenti fungono da siti di aggancio per la proteina chinasi B (PKB) o AKT e la chinasi 1 3-fosfoinositide-dipendente o PDK1. Poiché mTORC2 fosforila AKT alla serina 473, subisce un cambiamento conformazionale ed espone un residuo di treonina 308, che successivamente porta alla fosforilazione di AKT da parte di PDK1.
L’AKT attivato si dissocia dalla membrana per fosforilare una serie di bersagli a valle per promuovere la crescita cellulare, la proliferazione e altre risposte. Ad esempio, il fattore di trascrizione forkhead, FOXO3a, è un fattore di trascrizione che attiva la trascrizione delle proteine pro-apoptotiche. La fosforilazione di FOXO3a da parte di AKT induce il suo legame con la proteina 14-3-3 e il suo successivo sequestro nel citosol, promuovendo così la sopravvivenza cellulare. L’Akt attivato inibisce anche la proteina 2 della sclerosi tuberosa o Tsc 2 e promuove l’attivazione di Rheb. Il reb attivato (Rheb-GTP) stimola ulteriormente mTORC1 e induce la crescita cellulare.
