23.6: TGF - Via di segnalazione β

La via di segnalazione TGF-β regola la crescita, la differenziazione, l’adesione, la motilità e lo sviluppo cellulare. I ligandi del TGF-β che inducono la segnalazione del TGF-β sono sintetizzati nella loro forma latente. Diverse proteasi o recettori della superficie cellulare come le integrine agiscono sulla forma latente, rilasciando il ligando attivo. Esistono tre tipi di TGF-β nei mammiferi: (TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3) che si legano come omodimeri o eterodimeri ai recettori del TGF-β. I recettori TGF-β sono di tre tipi: RI, RII e RIII. I tipi RI e RII sono dimerici e hanno un dominio serina/treonina chinasi nelle loro code citosoliche. Il recettore RIII è un proteoglicano della superficie cellulare con catene di glicosaminoglicani (GAG). Il RIII, un recettore transmembrana, lega prima il ligando e lo presenta al recettore RII. In alternativa, il ligando TGF-β può legare direttamente il RII costitutivamente attivo. Il RII recluta un RI vicino e lo fosforila, stimolandone l’attività chinasica. L’oligomerizzazione ligando-mediata dei recettori serina/treonina porta alla formazione di un complesso tetramerica. L’RI attivato ora fosforila lo Smad attivato dal recettore del segnale o gli R-Smads come Smad2 o Smad3. Ciò induce cambiamenti conformazionali negli R-Smads che smascherano il loro segnale di localizzazione nucleare (NLS). Due R-Smad fosforilati formano un complesso con un co-Smad non fosforilato come lo Smad4 e vengono traslocati nel nucleo con l’aiuto delle importine. All’interno del nucleo, il complesso trimero di Smad si associa a fattori di trascrizione come TFE3. Legano le sequenze regolatorie geniche e inducono l’espressione genica, suscitando un’appropriata risposta cellulare.

Una volta prodotta una risposta specifica, la via di segnalazione TGF-β viene interrotta. Gli Smad inibitori o I-Smad, come Smad6 e Smad7, svolgono un ruolo importante nella sottoregolazione della segnalazione del TGF-β. Gli I-Smads si legano alla coda citosolica del recettore attivato e chiudono la via attraverso tre meccanismi:

1. Compete con gli R-Smads per legarsi al recettore e interferisce con la fosforilazione degli R-Smad.
2. Recluta i fattori regolatori dell’ubiquitinazione di Smad o Puffi che ubiquitina il recettore. Il recettore ubiquitinato è diretto alla degradazione del proteasoma.
3. Dirige la proteina fosfatasi a defosforilare il recettore.

Questi Smads inibitori legano anche il co-Smad, impedendo così il suo legame con R-Smads. Dirige Smad4 per l’ubiquitinazione e la digestione proteasomiale, inibendo così la segnalazione del TGF-β.