Inibizione dell'attività CDK

Durante le transizioni del ciclo cellulare, l'attività di Cdk è regolata da più proteine, garantendo una crescita cellulare controllata, la completa replicazione del DNA e la distribuzione mitotica dei cromosomi alle cellule figlie.

In assenza di proteine regolatorie, una cellula anormale non viene controllata, portando a condizioni come il cancro.

In una cellula normale, l'attività di Cdk è regolata attraverso molteplici meccanismi tra cui la degradazione della ciclina, la fosforilazione inibitoria e i cambiamenti conformazionali inibitori indotti dal legame con l'inibitore di Cdk.

È noto che i livelli di ciclina fluttuano durante il ciclo cellulare. I Cdk sono attivi solo quando sono legati alla ciclina, quindi la degradazione della ciclina li lascia inattivi e incapaci di promuovere la transizione allo stadio successivo del ciclo cellulare.

In un altro meccanismo, una chinasi chiamata Wee1, fosforila il sito attivo in Cdk. Questa fosforilazione inibisce l'attività del complesso ciclina-Cdk.

Inoltre, gli inibitori di Cdk o CKI, come p16, p21 e p27, regolano l'attività di Cdk attraverso cambiamenti conformazionali inibitori.

Ad esempio, se si verifica un danno al DNA durante G1, p16 interagisce con il complesso ciclina-Cdk. Questa interazione provoca un ampio riarrangiamento strutturale, staccando la ciclina legata, causando l'inattivazione di Cdk.

Il danno al DNA nella fase G1 può anche innescare la proteina oncosoppressore, p53, per attivare p21.

I complessi G1/S-Cdk e S-Cdk sono legati e inibiti da p21, arrestando le cellule nella fase G1 e lasciando abbastanza tempo per la riparazione del DNA.

Affinché avvenga la transizione di fase G1/S, la cellula deve disporre di tutte le risorse necessarie per la replicazione del DNA. Se la cellula non dispone delle risorse necessarie, p27 si lega ai complessi G1/S-Cdk e S-Cdk, inibendo l'attività enzimatica.

Una volta soddisfatte le condizioni favorevoli per la progressione del ciclo cellulare, p27 viene degradata, ripristinando l'attività di Cdk e promuovendo la transizione cellulare.