Riduzione del ventricolo sinistro stress di parete e di miglioramento della funzione in mancanza di Cuori con Algisyl-LVR

Sommario

In questo articolo vengono descritte le procedure per l'impianto di un romanzo di idrogel in mancanza cuori e quantificare il suo effetto sul ventricolo sinistro stress di parete e la funzione. Queste procedure sono state applicate con successo in cani e gli esseri umani.

Abstract

Iniezione di Algisyl-LVR, un trattamento in fase di sviluppo clinico, è destinato a trattare i pazienti con cardiomiopatia dilatativa. Questo trattamento è stato recentemente utilizzato per la prima volta in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. In tutti i pazienti, la funzione cardiaca del ventricolo sinistro (LV) è nettamente migliorata, come manifestato da consistente riduzione del volume LV e stress di parete. Qui si descrive questa procedura di trattamento romanzo ed i metodi utilizzati per quantificare gli effetti sulla LV stress e la funzione di parete.

Algisyl-LVR è un gel biopolimero costituito da Na ^+-alginato e Ca ^{2 +-alginato.} La procedura di trattamento è stato effettuato mescolando questi due componenti e quindi la loro combinazione in una siringa per iniezioni intramiocardiche. Questa miscela è stata iniettata a 10 a 19 posizioni metà strada tra la base e all'apice della parete libera LV nei pazienti.

La risonanza magnetica (MRI), insiemecon modellazione matematica, è stato utilizzato per quantificare gli effetti di questo trattamento in pazienti prima del trattamento e in vari punti di tempo durante il recupero. Le superfici epicardiche ed endocardiche sono stati digitalizzati dalle immagini MR di ricostruire la geometria LV a fine sistole e diastole a fine. Sinistra volumi cavità ventricolare sono stati poi misurati da queste superfici ricostruite.

Modelli matematici di LV sono stati creati da queste superfici MRI-ricostruiti per calcolare lo stress myofiber regionale. Ogni modello LV è stato costruito in modo che 1) si deforma secondo un rapporto sforzo-deformazione precedentemente convalidata del miocardio, e 2) il LV volume della cavità da questi modelli predetto corrisponde alla corrispondente volume di MRI-misurato a fine diastole e telesistole . Riempimento diastolico è stato simulato caricando la superficie endocardica LV con una pressione telediastolica prescritto. Contrazione sistolica è stato simulato contemporaneamente caricare la finesuperficie ocardial con un prescritto pressione telesistolico e l'aggiunta di contrazione attiva nella direzione miofibre. Sollecitazione miofibre regionale a fine diastole e telesistole stata calcolata dal LV deformata basata sul rapporto sforzo-deformazione.

Introduzione

Riduzione di stress di parete ventricolare è considerata una pietra angolare nel trattamento dello scompenso cardiaco ^1. Nella sua forma più semplice dato dalla legge di Laplace, stress di parete ventricolare è direttamente proporzionale al diametro del ventricolo e la pressione ventricolare, ed è inversamente proporzionale allo spessore della parete del ventricolo. E 'opinione diffusa che una maggiore stress di parete ventricolare è responsabile del processo di rimodellamento avverso in cui i ventricoli si dilatano progressivamente, portando infine alla insufficienza cardiaca ^2. Gli studi clinici e su animali hanno dimostrato che l'aumento dello stress muro induce cambiamenti nelle proteine, la sintesi dell'elemento contrattile e di espressione genica che supportano il processo di rimodellamento ^3,4,5. Aumento dello stress muro è stato anche dimostrato di essere un predittore indipendente di successivo rimodellamento ventricolare ^6,7.

Molti nuovi trattamenti chirurgici e dispositivi sono stati sviluppati con acobiettivo entral di ridurre lo stress di parete ventricolare nel tentativo di prevenire e invertire la progressione dell'insufficienza cardiaca in pazienti ^8,9,10. Anche se questi trattamenti hanno lo stesso obiettivo, raggiungono in modo diverso. Per esempio, la procedura di riduzione chirurgica ventricolare ¹⁰ cerca di ridurre lo stress di parete ventricolare chirurgicamente riducendo le dimensioni di un ventricolo sinistro dilatato, ma il suo risultato è oggetto di controversie ^11,12.

Recentemente, l'iniezione di un materiale biocompatibile, Algisyl-LVR, nel ventricolo sinistro come trattamento per la cardiomiopatia dilatativa ha raccolto notevole attenzione nella comunità medica. Questo trattamento ha dimostrato di essere efficace nel prevenire o addirittura invertire la progressione dell'insufficienza cardiaca in studi su animali ^13,14 e, più recentemente, in uno studio clinico umano ^15. Contrariamente ad altri dispositivi, questo trattamento cerca di ridurre lo stress parete ventricolare iniettando materiale inla parete del ventricolo sinistro per addensare esso.

Conoscenza dettagliata di stress di parete ventricolare, in particolare negli esseri umani, tuttavia, rimane inafferrabile. Questa mancanza di conoscenza è in primo luogo perché le forze o sollecitazioni non possono essere misurati direttamente nella intatto ventricoli ^16. Anche se in forma chiusa equazioni analitiche, quali la legge di Laplace può stimare sinistra stress di parete ventricolare, sono stati sviluppati sulla base di ipotesi restrittive che includono asse di simmetria della LV, isotropia materiale e l'omogeneità all'interno del LV. A causa di questi fattori, la previsione di stress di parete ventricolare in reale LV utilizzando la legge di Laplace è imprecisa ^17. Per rimuovere queste restrizioni e di ottenere una previsione più accurata della parete ventricolare stress, la modellazione matematica con il metodo degli elementi finiti (FE) con geometria ventricolare paziente-specifico dovrebbe essere usato al posto della legge di procedura semplificata Laplace ^17.

Il metodo FE è un numerical tecnica che viene spesso utilizzato per risolvere una serie di equazioni differenziali alle derivate parziali (PDE) che descrivono un problema al contorno. Questo metodo è particolarmente utile quando una soluzione in forma chiusa è difficile o impossibile ottenere analiticamente. Nel contesto di un modello LV matematico utilizzato per quantificare ventricolare stress di parete, l'insieme delle PDE sono le equazioni di equilibrio meccanico (bilanciamento della quantità di moto) che descrivono il moto LV quando la pressione o il carico è applicato alla superficie endocardica del LV. Quando viene utilizzato il metodo FE, la parete LV è suddiviso in interconnessi sottodomini o elementi (solitamente esaedro con 8 nodi d'angolo) che deformano secondo un rapporto sforzo-deformazione prescritto del miocardio.

Relazioni sforzo-deformazione che descrivono grandi deformazioni del ventricolo sinistro durante passiva riempimento in diastole e durante la contrazione attiva nella sistole sono stati precedentemente validati in ampi studi sugli animali. Il LV è modellatoessere di circa tre volte più rigido nella direzione di miofibre in direzioni perpendicolari alla direzione miofibre durante la diastole ^18. Contrazione attiva durante la sistole è modellato aumentando la rigidità del LV lungo la direzione miofibre. Questo aumento di rigidezza è una funzione del tempo e dipende da variabili determinate sperimentalmente come la concentrazione di calcio intracellulare e la lunghezza sarcomero ^19.

Usando questo prescritto rapporto sforzo-deformazione del miocardio, il metodo FE calcola le nuove posizioni nodali sulla base del carico (s) applicata al VL. Una volta che le nuove posizioni nodali sono calcolati, il ceppo risultante (una misura della deformazione) e lo stress possono essere determinati in ciascun elemento per produrre la deformazione e la distribuzione delle sollecitazioni all'interno della LV.

Qui, delineare i passaggi necessari per impiantare Algisyl-LVR nei pazienti e per creare il corrispondente paziente-specifici LVmodelli matematici prima e dopo il trattamento per quantificare lo stress muro LV.

Protocollo

1. Algisyl-LVR procedura di impianto (vedi video)

1. Algisyl-LVR (LoneStar Cuore, Inc. di Laguna Hills, CA) è un idrogel alginato di calcio-costituito da due componenti. Il componente ⁺ Na-alginato è una soluzione acquosa sterile con 4,6% mannitolo e il componente ^+-Alginato Ca ² consiste di particelle insolubili in acqua in sospensione in una soluzione sterile mannitolo 4,6% (00:27).
2. La procedura per il posizionamento dell'impianto può essere eseguita utilizzando una sternotomia standard o una piccola toracotomia anteriore limitato a cuore battente. Bypass cardiopolmonare non è richiesta per la procedura.
3. Subito prima dell'uso, mescolare il componente ^+-Na alginato e il componente ⁺ Ca-alginato dalla combinazione di queste due componenti in una siringa per iniezioni intramiocardiche (00:33).
4. Dopo 2 minuti, i due diversi tipi di alginato verranno reticolare e formano un gel che è pronto per il posizionamento dell'impianto e nel miocardio attraverso un injezione.
5. Identificare la parete libera del ventricolo sinistro, a livello medio-ventricolare a metà strada tra il vertice e la base LV (00:44)
6. A partire dal solco antero-settale a livello medio-ventricolare, inserire l'ago con un angolo di circa 45 gradi e iniettare 0.3cc di Algisyl-LVR lentamente (0,1 ml per secondo) in un movimento ininterrotto (1:15).
7. Ripetere l'iniezione (fase 6) a 10 a 19 siti in una singola linea (circonferenzialmente) lungo i medio-ventricolare, partendo dal solco antero-settale e termina in corrispondenza della scanalatura postero-settale. Il numero di impianti è dettata dalla dimensione del ventricolo, distanziando le protesi circa 1 cm di distanza.

2. Quantificazione del ventricolo sinistro stress Utilizzando Mathematical Modeling

1. Prima di utilizzare modelli matematici per quantificare LV stress di parete, si deve avere già ottenuto il breve asse e asse lungo le immagini di risonanza magnetica (MRI) che contengono il LV del paziente. Acquisizione di queste immagini può essere eseguita utilizzando il protocollo standard MRI (es Zhang et al. ^20).
2. Digitalizzare la superficie dell'endocardio e superficie epicardico del LV delle immagini RM contenenti l'asse corto (SA) del ventricolo sinistro. Questo può essere fatto utilizzando la segmentazione oggetto Contour (CSO) libreria trovata nel software MevisLab liberamente disponibile.
   1. Nel nostro laboratorio, abbiamo creato un programma basato sui moduli presenti nella libreria CSO di MevisLab modo che uno semplicemente "contorni", il confine endocardial e epicardico trovato nella vista SA delle immagini RM contenenti il ​​LV. Punti della epicardio e dell'endocardio nello spazio reale tridimensionale (3D) vengono quindi generati automaticamente da tali contorni.
3. Importare i punti 3D dal punto 2 in un software commerciale, Rapidform (INUS Technology, Inc, Sunnyvale, CA), per creare superfici della epicardio LV e dell'endocardio in Initial Graphics Borsa(IGES) formato Specification. I passaggi utilizzati nella creazione di queste superfici IGES in Rapidform sono:
   1. Inserire / Importa.
   2. Creare mesh poligonale.
   3. Uscita IGES superfici.
4. Importare le superfici IGES nel software commerciale TrueGrid per creare una maglia FE del ventricolo sinistro.
   1. Riempire lo spazio tra la superficie dell'endocardio e epicardico con l'elemento in laterizio trilinear otto nodi. In generale, una maglia contenente circa 3,000 elementi con tre elementi attraverso lo spessore della parete è sufficiente per modellare il LV ^21.
   2. Una volta che questo è completato, esportare la mesh come un ponte di ingresso per la FE solutore LS-DYNA (LSTC, Livermore, CA). Maggiori dettagli di questo processo possono essere trovati in Guccione et al. ^23.
5. Assegnare le direzioni myofiber utilizzando il nostro software in-house "Closer", che modifica il ponte di ingresso esportato da TrueGrid. Assegna Closer la direzione miofibre in ogni elemento come un vector che è parallelo al piano tangente epicardico locale. Questo vettore è orientata ad un angolo misurato rispetto alla direzione circonferenziale locale. In umano LV, questo angolo è impostato variare linearmente attraverso lo spessore della parete da -60 ° a 60 ° a epicardio presso l'endocardio ^23.
6. Scrivere le condizioni al contorno e assegnare il modello materiale miocardica agli elementi del mazzo ingresso dal passaggio 5.
   1. Impose spostamenti nodali alla base di LV con la parola chiave "SPC" in LS-DYNA. I nodi dell'anello epicardico-basale sono fissi e il resto dei nodi alla base LV sono vincolate a muoversi solo sul piano basale.
   2. Assegnare una legge costitutiva o relazione sforzo-deformazione descritto in precedenza (vedi "Introduzione") per tutti gli elementi utilizzando la parola chiave "MAT" con l'identità materiale 128 in LS-DYNA.
   3. Definire le superfici elementari che compongono l'endocardio e di imporre condizioni al contorno di pressione con la parola chiave "LOAD_Segmenti ".
   4. Definire una curva di carico di pressione-tempo utilizzando la parola chiave "DEFINE_CURVE".
      1. Per simulare fine della diastole, prescrivono una pressione che aumenta rapidamente con il tempo per una pressione telediastolica prescritto (EDP) di 20mmHg. La pressione viene mantenuta costante a EDP e tempo sufficiente è quindi consentito per il LV per arrivare allo stato stazionario.
      2. Per simulare fine della sistole, prescrivere una pressione che aumenta rapidamente con il tempo dallo stato telediastolico fino ad una pressione telesistolico prescritto (ESP) di 125 mmHg è realizzato. La pressione viene mantenuta costante a ESP e tempo sufficiente è quindi consentito per il LV per arrivare allo stato stazionario.
7. Importare il ponte di ingresso completato nel commerciale FE solutore LS-DYNA per calcolare le sollecitazioni parete ventricolare e il volume cavità ventricolare sinistra alla fine della diastole e alla fine della sistole.
8. Regolare i parametri del materiale che riflette la rigidità passiva e la contrattilità del miocardio ONUtil il LV volume della cavità calcolato corrisponde al volume di MRI-misurato alla fine della diastole e la fine della sistole.

Risultati

Iniezione di Algisyl-LVR nella LV libera parete ispessisce e continuamente riduce la dimensione del LV nel tempo. L'ispessimento della parete del ventricolo sinistro e la riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro è evidente nella risonanza magnetica del LV in un paziente alla fine della sistole, prima e 6 mesi dopo aver ricevuto Algisyl-LVR (Figura 1).

La figura 2 mostra il risultato di ogni passo coinvolti nella quantificazione dello stress parete del ventricolo sinistro. In figura 2a, i bordi epicardiche e la endocardial sono stati individuati da un asse corto del ventricolo sinistro nella risonanza magnetica e sagomato con MevisLab. La risultante IGES superficie endocardica (blu) e la superficie epicardico (rosso) creati da Rapidform utilizzando i punti sagomate sono mostrati in Figura 2b. A seguito di questo, lo spazio tra le superfici endocardial e epicardico stato riempito con 8-noded elemento in laterizio trilinear usando TrueGrid (figura 2c figura 2d e una fetta del muro LV (blu) mostra la variazione di direzione miofibre attraverso la parete LV come descritto in precedenza. Nella Figura 2e, le condizioni al contorno, vale a dire, la pressione e lo spostamento nodale imposti al LV sono mostrati. La pressione applicata è mostrato come frecce rivolte verso la parete endocardica. Nodi allo anello epicardico-basale (mostrato come sfere) sono state limitate dal muoversi in tutte le direzioni mentre il resto dei nodi basali (mostrati come cubi) sono stati vincolata a muoversi solo nel piano basale (figura 2e). Infine, la figura 2f mostra la stress di parete ventricolare calcolata in direzione miofibre alla fine della diastole da un paziente prima del trattamento. È evidente dalla figura che le sollecitazioni vengono trovati elevati al endocardio ea regioni in cui laLV parete è sottile.

Figura 1. Effetti della Algisyl su LV di un paziente (indicato dalla freccia) dopo 6 mesi, come visto su immagini di risonanza magnetica. Le immagini mostrano che la LV si è ridotto e lo spessore della parete è aumentato dopo 6 mesi.

Figura 2. Passi necessari per la quantificazione del sinistro stress di parete ventricolare. (A) Digitalizzazione delle immagini RM. (B) La creazione di superfici IGES. (C) Creare la FE maglia. (D) Assegnare l'orientamento myofiber. (E)Imponendo le condizioni al contorno. (F) Calcolo della tensione della parete ventricolare (mostrato qui alla fine della diastole). Fare riferimento al testo per la spiegazione.

Discussione

Terapia iniettiva Algisyl-LVR

Iniezione di materiale nella parete libera LV per ridurre lo stress di parete ventricolare è un romanzo trattamento studiato per i pazienti con cardiomiopatia dilatativa. Questo trattamento ha mostrato una grande promessa in studi sia preclinici e clinici ^15. Uno studio randomizzato controllato per valutare questo trattamento come metodo di LV aumento per i pazienti con grave insufficienza cardiaca (AUGMENT-HF) è in corso dal febbraio 2012.

Più iterazioni del prodotto sono in fase di sviluppo che colpiscono diversi segmenti del medico ed esigenze cliniche. Nella versione chirurgica prodotto per i chirurghi cardiotoracica, l'alginato è fornito in una siringa di serie e sistema di aghi progettato per i chirurghi di eseguire le iniezioni attraverso una piccola incisione chirurgica nel torace (toracotomia minima). La procedura di impianto viene eseguita su un cuore battente. Le proprietà fisiche del alginato hydrogel seguito di iniezione nel miocardio sono simili a quella del miocardio diastolica, e diventare una protesi permanente. La durata totale della procedura operativa dovrebbe essere inferiore a 60 minuti nella maggior parte dei casi, limitando l'esposizione del paziente a un tempo un'anestesia minima. Una seconda versione del prodotto può offrire ai pazienti con insufficienza cardiaca di una procedura che può essere eseguita dai cardiologi interventisti e, in alcuni casi isolati, altri specialisti in un laboratorio non invasiva o ibrida cardiologia. Inoltre permetterebbe effetti acuti da studiare.

Quantificazione di stress ventricolare sinistra mediante modelli matematici

Il metodo di utilizzo di modelli matematici con il metodo FE è attualmente l'unico modo per quantificare precisamente in vivo stress parietale regionale nei ventricoli. La combinazione di modelli matematici con immagini mediche come la risonanza magnetica consente di calcolare in vivo dello stress muro regionale in paziente-specifici ventricles in modo da aiutare a capire lo stato funzionale di questi ventricoli e quantificare gli effetti meccanici del trattamento di iniezione nei pazienti.

Sebbene abbiamo trattato il LV come materiale omogeneo qui, questo metodo può essere (ed è stato) esteso per quantificare in vivo ventricolare stress di parete in ventricoli non omogenei, in particolare, quando infarto miocardico è presente. In tali casi, i confini del dell'infarto e del suo borderzone adiacenti devono essere identificati da MRI gadolinio utilizzando come agente di contrasto. Questi confini sono importati in TrueGrid per creare elementi puramente risiedono all'interno di ogni regione distinta, vale a dire, l'infarto, l'borderzone e la regione a distanza. Parametri del materiale che riflettono cambiamenti patologici in ciascuna regione possono essere assegnati attraverso i rispettivi elementi di LS-DYNA. Questi parametri sono stati trovati in un paziente con un infarto miocardico utilizzando in-vivo miocardica deformazione misurato da MRI targhetta^21. I pazienti che necessitano di rivascolarizzazione chirurgica, spesso sperimentare fibrillazione atriale durante il periodo post-operatorio, che è associata a scarsa qualità dei dati di risonanza magnetica con tag. Tali pazienti richiedono anche un paio di giorni per recuperare da un intervento chirurgico. Così, l'ecocardiografia 3D e speckle-tracking può essere una modalità di imaging più appropriata e infarto tecnica di misurazione della deformazione rispetto etichettato risonanza magnetica per studiare gli effetti acuti di procedure chirurgiche.

Infine, abbiamo utilizzato il software commerciale Rapidform, TrueGrid e LS-DYNA nel processo di generazione di paziente-specifici modelli matematici dei ventricoli perché abbiamo trovato loro di essere generalmente efficace nel compiere i loro rispettivi compiti. Tuttavia, altri software è disponibile, come Cubit (per la generazione di FE mesh) e Abaqus (un solutore FE) che può anche essere adatto per la creazione di modelli matematici dei ventricoli.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
REGENTS
Na+-Alginato	LoneStar Heart, Inc
Ca2+-Alginato	LoneStar Heart, Inc
EQUIPMENT
MevisLab	Mevis Medical Solution
TrueGrid	XYZ Applicazione scientifica, Inc
Rapidform	Inus Technology, Inc
LS-Dyna	Livermore Software Technology Corporation