Articolo metodologico

Isolamento e caratterizzazione delle proteine chimeriche che esprimono fc umano utilizzando proteine A adsorbenti di membrana e un flusso di lavoro semplificato

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DOI:

10.3791/51023

8 gennaio 2014

In questo articolo

Sommario

Rispetto alla cromatografia di affinità tradizionale che utilizza colonne piene di perline di agarosio A, gli adsorbenti a membrana A proteici possono accelerare significativamente l'isolamento su scala di laboratorio degli anticorpi e di altre proteine che esprimono frammenti Fc. Metodi di analisi e quantificazione appropriati possono accelerare ulteriormente l'elaborazione delle proteine, consentendo di completare l'isolamento / caratterizzazione in un giorno lavorativo, anziché oltre 20 ore lavorative.

Abstract

La purificazione su scala industriale su scala industriale delle biomolecole dai supernanti di coltura cellulare e dalle soluzioni cellulari liscivie può essere effettuata utilizzando la cromatografia di affinità. Mentre la cromatografia di affinità che utilizza proteine porose A agarose perline imballate in colonne è probabilmente il metodo più comune di isolamento in scala di laboratorio di anticorpi e proteine ricombinanti che esprimono frammenti fc di IgG, può essere un processo dispendioso in termini di tempo e costoso. I vincoli di tempo e finanziari sono particolarmente scoraggianti nei piccoli laboratori scientifici di base che devono recuperare centinaia di microgrammi a quantità di proteine milligrammi da soluzioni diluite, ma non hanno accesso a sistemi di erogazione di liquidi ad alta pressione e / o personale con esperienza in bioseparazioni. Inoltre, la quantificazione e la caratterizzazione dei prodotti possono anche allungare eccessivamente il tempo di lavorazione per diversi giorni lavorativi e gonfiare le spese (materiali di consumo, salari, ecc.). Pertanto, è necessario un protocollo veloce, economico ma efficace per l'isolamento su scala di laboratorio e la caratterizzazione di anticorpi e altre proteine in possesso di un frammento Fc. A tal fine, abbiamo ideato un protocollo che può essere completato da personale tecnico a esperienza limitata in meno di 9 ore (circa un giorno lavorativo) e fino a 4 ore, rispetto ai metodi tradizionali che richiedono oltre 20 ore lavorative. La maggior parte delle attrezzature richieste è prontamente disponibile nei laboratori standard di scienze biomediche, biochimiche e (bio)ingegneria chimica, e tutti i reagenti sono disponibili in commercio. Per dimostrare questo protocollo, vengono presentati risultati rappresentativi in cui la galettanina murina chimerica-1 fusa all'Fc umano (Gal-1hFc) dal supernatante di coltura cellulare è stata isolata usando una proteina A adsorbente di membrana. Il Gal-1hFc purificato è stato quantificato utilizzando una procedura accelerata di analisi western blotting e caratterizzato utilizzando citometria a flusso. Il flusso di lavoro semplificato può essere modificato per altre proteine che esprimono Fc, come gli anticorpi, e /o alterato per incorporare metodi alternativi di quantificazione e caratterizzazione.

Introduzione

L'isolamento di anticorpi e proteine ricombinanti che esprimono frammenti di immunoglobulina G (IgG) Fc dai supernatanti di coltura cellulare e dalle soluzioni cellulari diluite può essere realizzato utilizzando la cromatografia di affinità proteinA A. Nei laboratori e nell'industria scientifica e ingegneristica di base, le colonne piene di proteina porosa A agarosio, vetro o perline polimeriche sono più comunemente utilizzate per la cromatografia di affinità, nonostante gli elevati costi finanziari e i lunghi tempi dilavorazione 1-3. È molto apprezzato che la cromatografia di affinità rappresenti il più grande collo di bottiglia di spesa e lavorazione sia ....

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Protocollo

1. Verificare l'affinità per le proteine A

  1. Verificare che la proteina che esprime fc (proteina di fusione ricombinante o anticorpo IgG, finora denominata "proteina") abbia un'affinità accettabile per la proteina A14-17 prima di utilizzare l'adsorbente della membrana A della proteina E e verificare la presenza della proteina nella soluzione stock(ad esempio, supernatante di coltura cellulare chiarificato dalla centrifugazione a 1.000 x g per 5 minuti a cellule sospese a pellet). Utilizzare citometria a flusso, western blotting, ELISA, ecc. per rilevare la funzione proteica e/o la presenza di Fc, in base alle preferenze di laborato....

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Risultati

Il protocollo semplificato per l'isolamento e la caratterizzazione delle proteine che esprimono fc viene regolarmente utilizzato per elaborare la galettanina murina chimerica-1 fusa all'Fc umano (Gal-1hFc) dai supernanti di coltura cellulare diluita. Il diagramma di flusso nella figura 2 illustra il flusso di lavoro e l'ora di ogni passaggio del protocollo. Per un lotto tipico di 300 ml di supernatante, il tempo totale di lavorazione è di circa 9 ore quando viene eseguita la prova citometrica del flusso .......

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Discussione

Il protocollo qui descritto è stato sviluppato per isolare e caratterizzare rapidamente una proteina di fusione chimerica che esprime fc umano (Gal-1hFc), senza compromettere significativamente il recupero del prodotto o il costo di gonfiaggio. I componenti chiave del flusso di lavoro semplificato sono un adsorbente a membrana A proteico per l'isolamento e il trasferimento semidry e l'immunoblotting sottovuoto per la caratterizzazione da parte dell'assorbente occidentale.

La drastica diminuzio.......

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Dichiarazioni

Non c'è nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare il Sig. Luis F. Delgadillo (Dipartimento di Ingegneria Chimica e Biomolecolare, Ohio University), il Sig. Matthew H. Williams (Dipartimento di Ingegneria Chimica e Biomolecolare, Ohio University) e il Dr. Filiberto Cedeno-Laurent (Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School) per l'assistenza tecnica di esperti. Gli autori desiderano inoltre ringraziare gli studenti dell'inverno 2011 CHE 404/BME 504 e dell'autunno 2012 CHE 4830/BME 5830 (Dipartimento di Ingegneria Chimica e Biomolecolare e Ingegneria Biomedica, Ohio University) per la consulenza tecnica e la discussione. Questo lavoro è stato supportato dalla sovvenzione per la strumentazione di ....

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Proteina A adsorbitore di membrana (Sartobind Protein A 2 ml) Sartorius-Stedim93PRAP06HB-12--A
Filtro centrifugo Amicon Ultra, 10 kDa, 4 mlMilliporeUFC801008Utilizzare un volume di 15 ml se necessario
Unità filtrante sottovuoto sterile, 0,22 &; m, 500 mlMilliporeSCGPU05RE
Siringhe da 10 ml con punte Luer Lock301604BD
Siringhe da 30 ml con punte Luer LockBD309650
Tubi da laboratorio Tygon (1/16 pollici x 1/8 pollici x 50 piedi)Cole ParmerWU-95903-16
Slide-A-Lyzer MINI Dispositivi per dialisi (10K MWCO)Thermo Scientific69576
Vassoio di raccolta anticorpi Snap i.d.EMD MilliporeWBAVDABTR
Snap i.d. supporto per blot a pozzetto singoloEMD MilliporeWBAVDBH01
tampone di eluizioneThermo Scientific21004
Tris, ultra puroFisher Scientific819623
Cloruro di sodioFisher Scientific7647-14-5
Tween 20Fisher ScientificBP337-100
DPBSThermo ScientificSH30028.02
DPBS con Ca2+/Mg2+Life Technologies14080-055
BSASigmaA9647
Human FcBethyl Research LaboratoriesP80-104
Anti-umano Fc-APCJackson Immunoresearch109136170
Anti-umano Fc-APBio-Rad170-5018
Substrato di fosfatasi alcalinaPromegaS3841
Provette per citometria a flusso (5 ml di polistirene o polipropilene)BD352054
Pompa a siringaApparecchio di Harvard55-2226È accettabile anche una pompa peristaltica
Gel proteico sistema di elettroforesiBio-Rad Laboratories552BR094876Qualsiasi sistema di elettroforesi su gel è accettabile, ma i sistemi mini gel funzionano più velocemente
Semidry blotterBio-Rad Laboratories690BR006163Qualsiasi sistema di trasferimento è accettabile, ma i sistemi di trasferimento discontinuo eseguono il trasferimento elettroforetico più velocemente
SNAP i.d. sistema di rilevamento di proteine assistito da vuotoEMD MilliporeWBAVDBASEUn modello aggiornato ha sostituito questo strumento specifico, ma entrambi dovrebbero funzionare altrettanto bene

Riferimenti

  1. Gagnon, P. Technology trends in antibody purification. J. Chromatogr. A. 1221, 57-70 (2012).
  2. Gottschalk, U. Bioseparation in antibody manufacturing: The good, the bad and the ugly. Biotechnol. Prog. 24, 496-503 (2008).
  3. Liu, H. F., Ma, J., Winter, C., Ba....

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Sovranatante di coltura cellulareCitometria a flussoWestern blottingUltrafiltrazioneDialisiQuantificazione delle proteineCaratterizzazione delle proteine

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