Articolo metodologico

Coerenti anti-Stokes Raman Scattering (CARS) Microscopia visualizza farmaceutici compresse durante la dissoluzione

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DOI:

10.3791/51847

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4 luglio 2014

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1Optical Sciences Group, MESA+ Institute, University of Twente, 2Institute of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Heinrich-Heine University, 3Division of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki

In questo articolo

Sommario

Anti-Stokes scattering Raman (CARS) microscopia coerente è combinato con un setup dissoluzione flusso continuo intrinseca per consentire in situ e visualizzazione in tempo reale della superficie di compresse farmaceutiche sottoposti a dissoluzione. Utilizzando questa configurazione su misura, è possibile correlare AUTO video con i profili di dissoluzione di droga registrati utilizzando la spettroscopia di assorbimento UV inline.

Abstract

Tradizionali test di dissoluzione farmaceutiche determinano la quantità di farmaco disciolto nel tempo misurando contenuto di farmaco nel mezzo di dissoluzione. Questo metodo fornisce poche informazioni dirette su quanto sta accadendo sulla superficie della tavoletta dissoluzione. Poiché la composizione superficie della tavoletta e la struttura può variare durante la dissoluzione, è essenziale monitorare durante la prova di dissoluzione. In questo lavoro coerente anti-Stokes Raman microscopia di scattering viene utilizzata per l'immagine della superficie di compresse durante la dissoluzione mentre spettroscopia di assorbimento UV è simultaneamente fornendo analisi in linea di concentrazione del farmaco disciolto per compresse contenenti una miscela al 50% di teofillina anidra e etilcellulosa. Le misurazioni hanno mostrato che in AUTO situ microscopia è capace di immagini selettivamente teofillina in presenza di etilcellulosa. Inoltre, la teofillina anidro convertito teofillina monoidrato durante la dissoluzione, con cry aghiformiStals che cresce sulla superficie della tavoletta durante la dissoluzione. La conversione di teofillina anidra a monoidrato, combinato con una ridotta esposizione del farmaco al mezzo di dissoluzione scorre determinato tassi di dissoluzione diminuito. I nostri risultati mostrano che in AUTO situ microscopia combinato con spettroscopia di assorbimento UV linea è in grado di monitorare tavoletta dissoluzione farmaceutica e correlando superficie cambia con variazioni di velocità di dissoluzione.

Introduzione

Durante lo sviluppo di forme di dosaggio farmaceutiche orali come compresse e capsule c'è una forte enfasi sulla prova di dissoluzione. Forme di dosaggio orale sono richiesti per sciogliere prima che possano essere assorbiti per l'efficacia terapeutica. Farmaci scarsamente solubili in genere hanno problemi di raggiungere un'adeguata concentrazione che rende il test di dissoluzione particolarmente importante 1. Metodi di dissoluzione farmacopea sono più comunemente utilizzati per l'analisi dissoluzione. Nella maggior parte dei casi questo richiede preparazione del farmaco come una compressa o capsula che viene poi inserito in un becher di fluire mezzo di dissoluzione. La concentrazione di farmaco disciolto viene quindi determinata analizzando campioni del mezzo di dissoluzione utilizzando una tecnica spettroscopica standard come spettroscopia di assorbimento UV 2. Questi metodi di dissoluzione farmaceutica tradizionali non forniscono alcuna analisi diretta del campione o qualsiasi modifica che potrebbe verificarsi sul superficie dissoluzione della forma di dosaggio.Analisi diretta del campione durante la dissoluzione può fornire ulteriori informazioni sulla forma di dissoluzione dosaggio e potenzialmente identificare i problemi che causano il fallimento del test di dissoluzione.

Analisi diretta di dissoluzione forme di dosaggio necessario l'utilizzo di tecniche analitiche in situ che sono in grado di monitorare il processo di dissoluzione. Per registrare in situ durante la dissoluzione della tecnica analitica non deve essere influenzata dalla presenza del mezzo di dissoluzione e la tecnica richiede un'elevata risoluzione temporale per misurare attendibilmente modifiche al modulo dissoluzione dosaggio nell'ordine di secondi. Spettroscopia di riflettanza totale attenuata UV ha dimostrato di essere adatto per misurare le variazioni durante la dissoluzione ma manca di risoluzione spaziale offerto da tecniche di imaging 3. Tecniche di imaging farmaceutica tradizionali come la microscopia elettronica a scansione (SEM), e la mappatura Raman spontaneo hanno entrambi fattori che impediscono il loro uso nel limitaresitu per dissoluzione.

Immagini SEM è un alta risoluzione tecnica di imaging rapido capace di imaging della superficie di forme di dosaggio farmaceutiche. Tuttavia, l'imaging SEM è generalmente effettuata in condizioni di vuoto e richiede rivestimento campione rendendolo inadatto in situ di imaging dissoluzione. Spettroscopia Raman spontaneo accoppiato in fibra combinato con un flusso di celle e spettroscopia di assorbimento a flusso continuo UV, è stata eseguita per controllare vari sistemi droga in situ durante la dissoluzione, compresi 4 teofillina, carbamazepina, indometacina e 5. La spettroscopia Raman è stato in grado di identificare i cambiamenti superficiali che si verificano durante la dissoluzione ma non ha dato alcuna informazione territoriale su dove avvenivano i cambiamenti della superficie. Mappatura Raman spontaneo utilizza spettri Raman e fornisce informazioni spaziali sulla superficie del campione ma di imaging assume dell'ordine di minuti o ore a seconda della superficie dell'immagine, rendendoinadatto per l'imaging in situ dissoluzione.

Anti-Stokes scattering Raman (CARS) microscopia coerente è una tecnica di imaging rapido e combinato con spettroscopia di assorbimento UV in linea, ci ha permesso di sviluppare una tecnica capace di analisi in situ dissoluzione. AUTO microscopia fornisce imaging rapido chimicamente selettiva che non è influenzata dalla presenza di mezzo di dissoluzione che rende una tecnica adatta per l'analisi in situ dissoluzione. AUTO tecniche si dividono approssimativamente in due gruppi in base alla durata dell'impulso del laser; uno è CARS banda stretta (picosecondi laser pulsati), e le altre vetture a banda larga essendo (laser pulsato a femtosecondi). Un tipico sistema di microscopia AUTO costituito da due sorgenti laser ad impulsi e un microscopio invertito. Per produrre un segnale AUTO, uno dei laser pulsati deve essere sintonizzabile per cui vi è una differenza di frequenza tra i due laser che corrisponde a una vibrazione Raman. Inoltre,i due laser devono sovrapporsi nello spazio (spaziale) e tempo (temporale), con impulsi di entrambi i laser che arrivano alla stessa area del campione allo stesso tempo. Come vibrazioni Raman sono chimicamente specifico e segnale AUTO viene generato solo all'interno del volume focale del microscopio, microscopia AUTO è capace di immagini chimicamente selettiva con risoluzione fino al limite di diffrazione.

Stretta CARS microscopio utilizzando un unico modo vibrazionale Raman permette l'imaging circa 100 volte più veloce rispetto alle spontanee tecniche di mappatura Raman 6. Broadband CARS immagini di microscopia in un range spettrale ampia (600-3,200 cm -1 vs ~ 4 cm-1), ma ha una risoluzione più bassa spettrale (circa 10 centimetri -1 vs ~ 4 cm -1) e la velocità di imaging più lenta (50 msec / pixel vs ~ 5 msec / pixel) rispetto alle auto a banda stretta microscopia a 7.

La microscopia a banda stretta CARS è stato utilizzato per l'immagine drug liberazione da alcuni sistemi farmaceutici. Nel settore delle formulazioni farmaceutiche, Kang et al. 8-10 droga caricata film polimerici impressi. Inizialmente ripreso la distribuzione del farmaco caricato, cui ha fatto seguito l'imaging del rilascio del farmaco da un mezzo di dissoluzione statica. Jurna et al. 11 e Windbergs et al. 12 è andato un passo ulteriore e ripreso in primo luogo la distribuzione teofillina in forme di dosaggio dei lipidi seguite da imaging della dissoluzione del farmaco utilizzando un mezzo di dissoluzione dinamico.

Abbiamo sviluppato un nuovo metodo analitico per monitorare contemporaneamente i cambiamenti superficiali sul tablet in fase di scioglimento con CARS stretta microscopio mentre si registra la concentrazione di farmaco disciolto con spettroscopia di assorbimento UV. Illustriamo l'uso di questo metodo di imaging compresse contenenti il ​​farmaco teofillina modello combinato con etilcellulosa in fase di dissoluzione con l'acqua come mezzo di dissoluzione.

Protocollo

figure-protocol-1

Figura 1. Schema illustrante la configurazione microscopio CARS con il flusso intrinseca attraverso la configurazione di dissoluzione. Questa cifra è stata modificata da Fussell et al 13.

1. Avvio del sistema

  1. Accendere il 20 psec pulsata 1.064 nm CARS laser e consentire al laser per riscaldare-up (circa 1,5 ore).
  2. Accendere la sorgente di luce UV lampada al deuterio e lasciarlo scaldare-up (ca. 10 min).
  3. Aprire l'otturatore dalla sorgente di luce UV lampada al deuterio impostando l'interruttore di scatto per "aprire".
  4. Accendere il PC di controllo del microscopio e aprire il software di controllo del microscopio.
  5. Accendere il PC spettrometro UV e aprire il software di controllo spettrometro.

2. MiSetup croscope

  1. Selezionare l'obiettivo microscopio desiderato. Utilizzare un obiettivo 20X/0.5 NA per raggiungere i risultati presentati in questo lavoro.
  2. Impostare i filtri in torretta set di filtri per la trasmissione laser di eccitazione e riflettere il segnale CARS. Seleziona una 775 nm-pass lungo specchio dicroico e un filtro passa-banda 40 nm a 650 nm di replicare i risultati mostrati in questo lavoro.
  3. Mettere filtri appropriati di fronte al tubo fotomoltiplicatore (PMT) rilevatore che trasmettono CARS segnale e filtrare luce indesiderata. Filtrare la luce con un filtro a 750 nm passa a breve e un filtro passa-banda 40 nm a 650 nm per riprodurre gli esperimenti condotti in questo lavoro.

3. Testing System

  1. Accendere la pompa peristaltica e pompa mezzo di dissoluzione per pochi minuti attraverso la cella di flusso UV a forma di Z per cancellare precedente liquido dalla tubazione.
  2. Determinare la portata della pompa pesando la quantità di mezzo di dissoluzione pompato in 2 min. Regolare la pompa ONU velocitàtil portata desiderata. Pompare il mezzo di dissoluzione ad una portata di 5 ml / min per ottenere i risultati riportati in questo lavoro.

4. Scioglimento UV di misura

  1. Nel software di controllo spettrometro UV, fare clic sul menu "File" e poi su "misura di assorbanza Nuovo" per aprire una finestra che elenca tutti gli spettrometri disponibili.
  2. Clicca sul spettrometro UV corretta e quindi fare clic su "Avanti" per aprire una finestra che visualizza i parametri di acquisizione dati.
  3. Definire sia il tempo di integrazione e la media spettrale. Scegliere un tempo di integrazione di 150 msec con 200 medie per replicare i risultati mostrati in questo lavoro.
  4. Fare clic sul pulsante "Next" per far apparire la schermata utilizzata per registrare lo spettro di riferimento.
  5. Fare clic sul pulsante che appare come una lampadina gialla per registrare uno spettro di riferimento. Pompa mezzo di dissoluzione continuamente durante questa misurazione.
  6. Chiudere l'otturatore sulla sorgente di luce UV lampada al deuterio impostando l'interruttore su "chiuso".
  7. Fare clic sul pulsante "Next" per far apparire la schermata utilizzata per registrare lo spettro oscuro.
  8. Fare clic sul pulsante che appare come una lampadina grigio per registrare uno spettro scuro. Pompa mezzo di dissoluzione continuamente durante questa misurazione.
  9. Fare clic sul pulsante che dice "Fine" per avviare le misure di assorbanza UV.

5. CARS Scioglimento Video

  1. Nel CARS controllo microscopio software, fare clic sul pulsante che seleziona una misura "XYT".
  2. Fare clic sulla casella a discesa e selezionare le dimensioni dell'immagine in pixel. Selezionare la dimensione dell'immagine di 512 x 512 pixel di riprodurre le immagini riportate in questo lavoro.
  3. Trascina il cursore velocità di esposizione sia al "fast", "medium", o posizione "lento". Utilizzare la velocità di scansione veloce (1,12 sec per immagine) per ottenerei risultati mostrati in questo lavoro.
  4. Fare clic sulle frecce etichettati "zoom" per regolare il livello di zoom. Selezionare zoom "2x" per replicare il livello di zoom e campo di vista (350 x 350 micron) utilizzato per questi risultati.
  5. Fare clic sulla casella a discesa e selezionare l'obiettivo utilizzato.
  6. Fare clic sulla casella di input e digitare la quantità di fotogrammi necessari per la dissoluzione di video CARS (a seconda della durata dell'esperimento). Condurre scioglimento per circa 15 minuti di registrazione di 900 fotogrammi per riprodurre i risultati riportati in questo lavoro.

6. CARS lunghezza d'onda sintonia

  1. Utilizzando l'oscillatore parametrico ottico (OPO) controllore regolare le impostazioni del OPO quali temperatura, posizione piezo, e posizione del filtro Lyot fino a raggiungere l'uscita laser massima alla frequenza Raman desideri. Tune il OPO a 2.960 centimetri -1 per registrare gli stessi risultati come quelli presentati in questo articolo.

7. L'esperimento Dissolution

  1. Inserire una tavoletta in supporto del campione del costume vetture costruite flusso cella, vite del supporto del campione chiuso ermeticamente per evitare perdite.
  2. Fissare la tubazione alle vetture flusso di celle collegamento CARS flusso di celle nel becher contenente il mezzo di dissoluzione e la pompa peristaltica.
  3. Posizionare la cella di flusso CARS contenente una tavoletta sul palco microscopio.
  4. Verificare che le macchine scorrono cella è collegato al becher dissoluzione medio, la pompa peristaltica, la cella di flusso UV a forma di Z e il bicchiere di raccolta rifiuti.
  5. Fare clic sul pulsante "repeat XY" per avviare la scansione del sistema microscopio in una modalità di scansione continua.
  6. Regolare la messa a fuoco del microscopio spostando l'obiettivo finché la superficie della compressa è nel campo visivo sullo schermo del computer di controllo microscopio.
  7. Fare clic sul cursore nel software di controllo del microscopio con l'etichetta "PMT". Regolare la sensibilità del rivelatore aumentando / diminuendo la tensione PMT finoun'immagine soddisfacente (né troppo scuro né saturi) è visibile sullo schermo. NOTA: Fare attenzione a non sovraccaricare il PMT utilizzando ad alta tensione. Per questo lavoro, abbiamo utilizzato una tensione di PMT intorno a 600 V, ma questo può variare a seconda del PMT utilizzato.
  8. Fare clic su "Stop" nel software di controllo del microscopio per fermare la scansione continua.
  9. Contemporaneamente (o il più vicino possibile) iniziare a pompare mezzo di dissoluzione, avviare la registrazione di una singola scansione XYT, e iniziare a raccogliere spettri di assorbimento UV.
  10. Durante l'esperimento dissoluzione, controllare la registrazione video e regolare manualmente la messa a fuoco microscopio per garantire la tavoletta è continuamente a fuoco.

8. Post Scioglimento

  1. Fermare la pompa peristaltica spegnendolo.
  2. Fare clic sul menu "File" e poi su "Salva come video" sul software di controllo del microscopio per salvare la scansione XYT come un video.
  3. Fare clic sul menu "File", poi cliccare su "Salva "e quindi fare clic su" Stop Export "sul software di controllo spettrometro per fermare la raccolta di spettri di assorbimento UV.
  4. Rimuovere CARS flusso cella dal palco microscopio e rimuovere la tavoletta dalla cella di flusso CARS.
  5. Lavare CARS flusso cella con acqua ed etanolo, e poi asciugare con carta velina.

Risultati

In situ analisi dissoluzione utilizzando AUTO microscopia è stata condotta su compresse (diametro 12 mm, piatte) contenenti una miscela 50:50 del modello teofillina farmaco anidro e etilcellulosa con acqua distillata pompato a 5 ml / min come mezzo di dissoluzione. AUTO immagini (512 x 512 pixel) sono stati raccolti ogni 1,12 sec alla frequenza vibrazionale Raman 2960 centimetri -1 che è selettiva per il contenuto teofillina nella compressa per la durata dell'esperimento dissoluzione. Figura 2 è selezionato fotogrammi dal video dissoluzione. All'inizio di dissoluzione (Figura 2, tempo 0 sec) ci sono aree di verde mostra il contenuto teofillina della tavoletta e ci sono anche zone scure dove c'è solo etil cellulosa presente sulla superficie della tavoletta. Nelle zone scure sulla superficie della tavoletta è possibile vedere il contenuto debolmente etilcellulosa. Questo è quanto è stato riferito che cellulo etilicose ha frequenze vibrazionali Raman con massimi intorno a 2.930 e 2.975 centimetri -1 14. Dopo circa 60 sec sembra esserci l'inizio di teofillina monoidrato crescita dei cristalli sulla superficie che può essere visto come cristalli aghiformi strette crescente verso l'esterno da almeno un nucleo di cristallo al centro del telaio (Figura 2, il tempo di 60 sec) . La crescita dei cristalli monoidrato può essere molto più chiaramente dopo 130 secondi (Figura 2, il tempo di 130 sec). Inoltre, nel punto temporale 130 sec si può notare che il cristallo monoidrato non è diffuso completamente tutta la superficie della tavoletta. Sembra come se la presenza delle regioni etilcellulosa è fisicamente bloccato l'allungamento degli aghi monoidrato. Dopo 250 secondi, si può vedere che la copertura monoidrato della superficie non è così prominente che suggerisce che i cristalli sono monoidrato si cominciano a dissolversi.


Figura 2. Fotogrammi da CARS scioglimento del video. Immagini selezionate CARS (2.960 centimetri -1) da un video scioglimento per una anidro teofillina con tavoletta etilcellulosa. L'immagine 0 sec viene registrata in una zona del campione mentre i 60, 130, e 250 sec immagini vengono registrate in un'altra area del campione. Il video di CARS è disponibile come informazione supplementare. Barra della scala è di 50 micron.

Ultravioletta (UV) spettroscopia è una forma di spettroscopia di assorbimento con luce UV come sorgente di eccitazione. Misure di spettroscopia UV di elettroni transizioni dallo stato fondamentale ad uno stato eccitato 15. Teofillina ha un picco ampio centrata intorno a 270 nm mentre etilcellulosa è praticamente insolubile nel mezzo di dissoluzione in modo non dovrebbe contribuire allo spettro UV registrata. Analisi della dissomedio luzione utilizzando la cella di flusso UV a forma z linea ci consente di determinare quantitativamente la quantità di farmaco disciolto durante la dissoluzione. Figura 3 mostra il profilo di UV-dissoluzione per la dissoluzione della teofillina anidra compressa con etilcellulosa. Il profilo di dissoluzione UV (Figura 3) mostra che la dissoluzione di teofillina anidra comincia rapidamente raggiungendo una concentrazione massima di circa 90 mcg / ml entro 120 sec; dopo questo punto di tempo la velocità di dissoluzione inizia a diminuire. La diminuzione della velocità di dissoluzione potrebbe essere dovuto alla presenza del monoidrato teofillina (solubilità 6 mg / ml a 25 ° C 16) cristalli sulla superficie che sono meno solubile teofillina anidro (solubilità 12 mg / ml a 25 ° C 16 ) e chiaramente visto nel video AUTOMOBILI dissoluzione (Figura 2) a questo punto di tempo. La velocità di dissoluzione progressiva riduzione potrebbe anche essere spiegato briduzione ya in esposizione alla teofillina per il fluido. Questa riduzione si verifica perché etilcellulosa è praticamente insolubile in acqua, così come la teofillina scioglie il residuo etilcellulosa ostacola teofillina esposizione al mezzo di dissoluzione.

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Figura 3. Profilo di dissoluzione UV. Concentrazione vs plot tempo per una anidro teofillina combinato con tavoletta etilcellulosa mostra la concentrazione di teofillina nel mezzo di dissoluzione durante l'esperimento dissoluzione.

Discussione

Quando si eseguono esperimenti di dissoluzione microscopica CARS, ci sono alcuni aspetti critici che devono essere monitorati durante l'esperimento. In primo luogo, l'introduzione del mezzo di dissoluzione nella cella di flusso CARS provoca il movimento del fuoco. Ciò significa che l'immagine viene immediatamente persa e bastano pochi micron di regolazione dell'obiettivo per ritrovare la superficie. In secondo luogo, c'è il rischio di perdite di liquido dalla cella di flusso CARS se il coperchio di vetro si rompe durante l'esperimento. Ciò può potenzialmente causare danni da liquido all'ottica, quindi è importante prestare attenzione a qualsiasi rumore di scricchiolio che potrebbe significare che il vetro si è rotto. Infine, c'è anche una piccola possibilità che le tubazioni possano ostruirsi a causa del particolato nel sistema durante l'esperimento, questo può essere visto come un improvviso cambiamento insolito negli spettri UV e anche attraverso il controllo periodico del flusso durante l'esperimento.

L'ostruzione del particolato delle tubazioni è principalmente un problema con le compresse che sono state progettate per disintegrarsi durante la dissoluzione. Questo è uno dei limiti di questa tecnica, in quanto questo sistema richiede che la superficie della compressa rimanga intatta durante la dissoluzione per consentire l'imaging. Oltre alla disintegrazione delle compresse, attualmente non è possibile visualizzare le compresse progettate per gonfiarsi durante la dissoluzione, in quanto ciò può portare alla rottura della cella di flusso CARS.

Le compresse di imaging durante la dissoluzione forniscono una maggiore comprensione di ciò che sta accadendo sulla superficie di una compressa in dissoluzione. I metodi di dissoluzione farmaceutica convenzionali si concentrano solo sul contenuto del farmaco disciolto nel mezzo di dissoluzione, che può identificare se la compressa supera o meno lo standard richiesto. Tuttavia, in caso di test non superato, è difficile determinare la causa dell'errore. Il caso di un test di dissoluzione fallito è potenzialmente quello in cui l'analisi di dissoluzione in situ con la microscopia CARS può fornire risposte.

Le applicazioni future per l'analisi della dissoluzione in situ mediante microscopia CARS potrebbero includere indagini con compresse più complesse contenenti più di un farmaco o eccipiente, in particolare forme di dosaggio a rilascio prolungato o controllato senza rigonfiamento durante lo sviluppo della formulazione. Inoltre, potrebbe essere possibile studiare i campioni utilizzando terreni di dissoluzione biorilevanti creando condizioni più strettamente correlate all'in vivo.

In conclusione, questo lavoro mostra che la microscopia CARS è in grado di eseguire un rapido imaging chimicamente specifico basato sulle frequenze vibrazionali Raman consentendo l'imaging selettivo del farmaco in una compressa contenente sia il farmaco che l'eccipiente. Inoltre, la microscopia CARS combinata con la spettroscopia di assorbimento UV in linea è un potente strumento in grado di monitorare la superficie delle compresse in fase di dissoluzione e di correlare i cambiamenti superficiali osservati utilizzando CARS con le variazioni della velocità di dissoluzione.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in competizione.

Ringraziamenti

AF è sostenuta dalla olandese Technology Foundation STW, che è la divisione di scienza applicata di NWO, e il programma della Tecnologia del ministero degli Affari economici. (STW OTP 11114).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Laser Paladin 1.064 nmCoherentModello prototipo non in vendita
Levante Emerald Oscillatore ottico parametricoAPE Berlin
IX71 MicroscopioOlympus
Fluoview 300 unità di scansioneOlympus
R3896Hamamatsu
Ottica autoportante / filtriThorlabs e Chroma
RegloISMATEC
USB2000+Ocean Optics
Sorgente luminosa DT-MINI-2-GSOcean Optics
Cella a flusso a forma di Z FIA-Z-SMA-TEF OceanOptics
QP400-2-SR-BX fibra otticaOcean Optics
Tubazione in plasticaCella
CARS La cella di flusso ha una profondità del canale di circa 0,5 mm.
Bicchieri di vetroVWRD108980
Teofillina anidratoBASF30058079
EtilcellulosaColorcon
Tubo fotomoltiplicatore Pompa peristaltica Spettrometro di flusso per compresse di dissoluzione ISMATEC Costruita internamente all'università - progettata per contenere compresse di 12 mm di diametro e 3 mm di spessore.

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