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Articolo metodologico

Aumentare polmonare Arteria flusso pulsatile Migliora ipossica Ipertensione polmonare nei suinetti

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DOI:

10.3791/52571

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11 maggio 2015

 ,  ,  ,  , 
1Department of Medicine, Pulmonary Hypertension Research Group (CRIUCPQ), Laval University, 2Institut National de la Recherche Agronomique, 3Université Diderot Paris, Sorbonne Paris Cité, 4Hôpital Lariboisière, Physiologie clinique Explorations Fonctionnelles, 5INSERM U 965, 6Service de Cardiologie, Centre Hospitalier Universitaire Tours

In questo articolo

Sommario

L'ipertensione polmonare è associata a una significativa riduzione della pulsatilità, della contrattilità e dell'elasticità dell'arteria polmonare, contribuendo ad un aumento della pressione dell'arteria polmonare e della resistenza polmonare. Utilizzando un modello di suinetto ipossico, questo studio ha dimostrato che il miglioramento della plasticità dell'arteria polmonare utilizzando un catetere pulsatile di nuova concezione migliora l'ipertensione polmonare ipossica.

Abstract

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia che colpisce le arterie polmonari distali (PA). Queste arterie sono deformate, portando ad insufficienza ventricolare destra. I trattamenti attuali sono limitate. Fisiologicamente, pulsatile il flusso di sangue è dannosa per il sistema vascolare. In risposta allo stress pulsatile sostenuta, vasi rilascio di ossido nitrico (NO) per indurre vasodilatazione di autoprotezione. Sulla base di questa osservazione, questo studio ha sviluppato un protocollo per valutare se un flusso polmonare pulsatile artificiale potrebbe indurre una diminuzione NO-dipendente della pressione arteriosa polmonare. Un gruppo di suinetti è stato esposto a ipossia cronica per 3 settimane e confrontato con un gruppo di controllo di maialini. Una volta alla settimana, i suinetti sono stati sottoposti a ecocardiogramma per valutare PAH severità. Alla fine dell'esposizione ipossia, i maialini sono stati sottoposti ad un protocollo pulsatile utilizzando un catetere pulsatile. Dopo essere stato anestetizzato e preparati per la chirurgia, la vena giugulare del maialino è stato isolato e il catheter è stato introdotto attraverso l'atrio destro, il ventricolo destro e l'arteria polmonare, sotto controllo radioscopico. Pressione arteriosa polmonare (PAP) è stata misurata prima (T0), subito dopo (T1) e dopo 30 min (T2) il protocollo pulsatile. È stato dimostrato che questo protocollo pulsatile è un metodo sicuro ed efficace per indurre una significativa riduzione PAP media attraverso un meccanismo di NO-dipendente. Questi dati aprono nuove strade per la gestione clinica della PAH.

Introduzione

L'ipertensione arteriosa polmonare è una malattia mortale che colpisce i vasi polmonari. C'è accordo nel settore uno squilibrio fra un aumento vasocostrittori (endotelina, serotonina) e una diminuzione vasodilatatori (NO, prostaciclina) contribuisce allo sviluppo di PAH. Nel corso del tempo, questo fenotipo pro-costrittiva evolve in un complesso fenotipo pro-proliferativa e anti-apoptotico, contribuendo allo sviluppo delle lesioni vascolari 1.

L'esposizione prolungata a vasocostrittori porta ad un aumento significativo e sostenuto in [Ca 2+] i nelle cellule muscolari lisce delle arterie polmonari, che consente l'attivazione di diversi fattori di trascrizione calcio-regolato, come NFAT 2-4, promuovendo la proliferazione PASMC e la resistenza ad un apoptosi fenotipo 5. Questo fenotipo porta a lesioni vascolari polmonari, contribuendo ad un aumento sia della pressione PA e res polmonariistance, che alla fine porta a insufficienza cardiaca destra fatale 6.

Attualmente, non esiste alcun trattamento disponibile che inverte PAH anche se ci sono molti che migliorare la qualità della vita dei pazienti 7. Tra questi trattamenti, l'efficacia del trattamento NO inalato è stata dimostrata, ma a causa della sua breve emivita è difficile da usare nella pratica clinica. Per questo motivo, i trattamenti più stabili e duraturi sono stati preferiti, come ad esempio gli analoghi della prostaciclina, o bloccanti del recettore dell'endotelina 7. Per sviluppare trattamenti più efficaci, è essenziale per migliorare ed estendere la conoscenza della fisiopatologia della PAH.

Pulsatilità è uno stimolo noto attivazione vasodilatazione indotta da stress di taglio, proteggendo l'arteria distale non elastico da infortuni di flusso ad alta pressione 8,9. In un modello di PAH secondaria a aortopolmonare manovra chirurgica, Nour et al. Dimostrato intrapolmonare taglio stress-mediata valorizzazione funzione endoteliale 10. Diversi studi hanno dimostrato che NO, prostaciclina e ET-1 sono strettamente regolati da cambiamenti nel flusso pulsatile. Infatti, un moderato aumento del flusso pulsatile aumenta l'attività della eNOS e livelli prostaciclina, entrambi i quali sono ridotti di PAH. La modulazione del flusso pulsatile è probabilmente implicato nell'eziologia della PAH e artificialmente in aumento è un modo attraente e romanzo di aumentare NO e della produzione prostaciclina nel circolo polmonare.

Il presente studio si propone di valutare gli effetti di un 10 min pulsatile flusso utilizzando un catetere pulsatile di nuova concezione su misurazioni emodinamiche in una ipertensione polmonare (PH) modello suinetti nei quali ipossia è stato indotto. E 'stato ipotizzato che l'aumento polmonare pulsatilità induce vasodilatazione delle arterie polmonari, diminuendo così la pressione arteriosa polmonare.

Cuore gatto Destraheterization (RHC) è un intervento clinico critico per la diagnosi e il follow-up dei pazienti con PAH. Anzi, è il modo più affidabile di diagnosticare IPA e permette ai medici di valutare vascolare reattività 11,12 così come la progressione della malattia. Infatti ogni paziente sottoposto PAH RHC più volte. Il presente studio di grandi animali si propone di dimostrare l'efficacia e la sicurezza di cateteri pulsatili nella valutazione e nel trattamento PAH durante una procedura regolare RHC. Perché cateteri pulsatili sono già disponibili e RHC è di routine eseguiti in pazienti con PAH, questo studio fornisce tutte le informazioni necessarie per essere in grado di condurre rapidamente studi clinici.

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Protocollo

NOTA: Questo studio è stato autorizzato in base al numero comitato etico CEEA34.PB.103.12.

1. Uso di porcellini come un modello animale

  1. Eseguire la in due gruppi (n = 6 in ogni gruppo), compensata in termini di sesso, età (15 ± 3 mesi) e il peso (30 ± 10 kg) (gruppo di controllo e ipossia cronica (CH) gruppo). Casa del gruppo CH per 3 settimane in una camera ipobarica (0,4 atm), e la casa del gruppo di controllo a normobarica regolare (1 atm) condizioni.
  2. Usare una camera ipobarica costituito da una scatola in plexiglas con un quadrato ingombro 2 metri ed un'altezza di 1,6 metri, come mostrato in Figura 1.
  3. Monitorare e mantenere una temperatura di 18 ° C ed una pressione di 0,4 atm. Garantire un'adeguata ventilazione da una pompa a vuoto, consentendo un tasso di ricambio dell'aria di 8 m 3 per ora.
  4. Mettere due animali nella camera della cucciolata appropriata. Ogni 48 ore, riportare la pressione nella casella a condizioni normobariche per metàun'ora per pulire la scatola, in presenza dei due animali, con la scatola mantenuto closedto impedire loro fuga. Questo metodo per indurre ipertensione polmonare è stato ampiamente convalidato 13.
  5. Anestetizzante degli animali
    1. Anestetizzare i maialini con un'iniezione endovenosa iniziale di tiopentale sodico (10 mg / kg) e mantenere l'anestesia per inalazione continua di isoflurano (1,5 a 3,5%). Applicare due gocce di gel di Carbopol negli occhi dei suinetti 'per prevenire la secchezza della cornea.
    2. Mettere gli animali in decubito laterale sinistro con le zampe anteriori legate in una posizione flessa per esporre il petto. Pulire la pelle con acqua e sapone e poi la barba con un rasoio elettrico per rimuovere tutti i capelli, che potrebbero ostacolare la penetrazione degli ultrasuoni attraverso il torace.
  6. Ecocardiogramma
  7. Monitorare lo sviluppo di PAH longitudinalmente e non invasivo mediante ecocardiografia. Eseguire un'eco ogni settimana utilizzando un trasduttore 3 MHz. Record un elettrocardiogramma posizionando 3 elettrodi a destra e zampe sinistro e sul lato destro del torace.
  8. Registra bidimensionali e M-mode di dati di immagini in tre diverse incidenze (longitudinale asse minore e apicali) utilizzando sonde a-Doppler. Tenere la sonda nella mano destra e posto tra il quarto e il quinto spazio intercostale sinistro. Spostare la sonda lentamente su e giù, ruotandolo a destra ea sinistra fino ad ottenere una buona risoluzione immagine per le diverse strutture cardiache (cioè il setto). La finestra acustica differisce leggermente da un animale all'altro a seconda della posizione del cuore nel petto.
  9. Registrare il ECG allo stesso tempo per ciascuno di questi episodi e per almeno 10 cicli cardiaci per consentire analisi off-line. Telediastolica è definito come il punto del ciclo cardiaco in coincidenza con l'inizio dell'onda Q all'ECG. Fine sistole coincide con l'inizio dell'onda T.
  10. Misurare mitrale e tricuspide flusso di sangue valvola da unpical ecografia vista Doppler. Posizionare la-Doppler della sonda sulla punta della Sterni manubrio; la zona di campionamento era situato proprio sopra la valvola di registrare il flusso di sangue che attraversa la valvola.
  11. Registrare la velocità del sangue durante il ciclo cardiaco Doppler flussimetria avere la velocità-tempo integrale del flusso di sangue attraverso le valvole mitrale e tricuspide e le valvole aortica e polmonare. Utilizzare la matrice grafica video del ecografo per archiviare le immagini ad un frame rate di 25 sec in modo da ottenere immagini fisse o immagini sequenza forniti dal ecografo.
  12. Misurare le dimensioni e superficie delle cavità cardiache mediante strumenti di misura ed i contorni delle superfici proposti dal software integrato nel dell'ecografo in secondo le direttive internazionali 14.
  13. Misurare lo spessore della parete libera del ventricolo destro durante la diastole e la sistole da TM (tempo-motion) Registrazione nell'incidenza asse minore 14.
  14. Meache il diametro della radice dell'arteria polmonare alla punta delle valvole polmonari sulla vista asse minore 14.
  15. Misurare il setto e la parete posteriore del ventricolo sinistro durante la diastole in moto TM sulla vista longitudinale all'inizio delle onde Q all'ECG e in sistole all'estremità dell'onda T all'ECG 14.
  16. Misurare il diametro del ventricolo sinistro telediastolico (LVEDD) e ventricolo sinistro diametri telesistolico (LVESD). Calcola frazione di accorciamento (FS) con la formula FS (%) = (LVEDD-LVESD) / LVEDD. Misurare il diametro dell'aorta e la superficie del lato destro e atrio sinistro.
  17. Dalla velocità-tempo integrale della mitrale e flussi sanguigni tricuspide, misuri quanto segue: ampiezza massima della E e Un'onda, decelerazione metà tempo dell'onda E, Flow Index durata, velocità-tempo 14.
  18. Dalle misure Doppler dell'arteria polmonare, misurare la seguente: velocità massima, l'ascensione del primo tempo,la durata e il suo integrale 14 fluire.
  19. Valutare il volume del ventricolo sinistro con il metodo Simpson 15.
  20. Memorizzare i dati per ogni maialino in un database per la successiva analisi statistica su tutto il gruppo.

2. Fare Cuore Catheterization

  1. Preparazione degli animali
    1. Prima di posizionamento del catetere pulsatile, maiale viene posto in una camera ipobarica per 3 settimane per indurre ipertensione polmonare.
    2. Nella Fast gli animali per 24 ore prima dell'intervento chirurgico (24 ore per il cibo solido, da 8 a 12 ore per l'acqua).
    3. 24 ore prima della RHC, avere un veterinario ben addestrato eseguire un esame clinico pre-anestesia per valutare il colore mucose, tempo di riempimento capillare, polmone globale e le funzioni del cuore con uno stetoscopio e la temperatura corporea con un termometro rettale.
    4. Somministrare iniezioni di Midazolam (intramuscolare, 0,5 mg / kg) e la morfina cloridrato (intramuscolare, 0,1 mg / kg) da 15 a 30 minuti prima o dell'induzioneanestesia f. Ripetere iniezione di morfina cloridrato (0,05 a 0,5 mg / kg, intramuscolare) durante l'induzione ogni 4 a 6 ore.
    5. Somministrare tiopentale sodico (10 mg / kg, per via endovenosa) tramite un bolo iniziale di 5 mg / kg poi per iniezione parziale finché non è stato efficace. Seguire questa dal sacchetto e maschera di ventilazione fino intubazione endotracheale.
    6. Piglet intubazione
      1. Lubrificare il tubo con il gel pramocaine. Inserire una stilo metallico nel tubo per irrigidire e facilitare il processo di intubazione.
      2. Toccare la palpebra per garantire anestesia profonda. Eseguire l'intubazione per la visualizzazione diretta della laringe, con un laringoscopio a sollevare la lingua e evitare lesioni al corde vocali. Gonfiare il palloncino tubo per evitare problemi di rigurgito legate.
    7. Controllare la frequenza respiratoria a 10-12 respiri al minuto; volume corrente di 7-10 ml / kg, la pressione di insufflazione di 25 a 30 cm H 2 O e una fase inspiratoria di 2 sec con una e positivapressione nd-espirazione 5 cm H 2 O.
    8. Anestetizzare l'animale con isoflurano in ossigeno al 100% (induzione 3-5% con flusso di ossigeno di 2 a 3 L / min, manutenzione di 1,5-2,5% flusso di ossigeno a 1 L / min). Applicare il gel carbopol alla cornea come al punto 1.5.1.
    9. Inserire un catetere eparinizzata nell'arteria auricolare caudale (5 ml di soluzione fisiologica 0,9% addizionati con 5.000 UI / ml di eparina) tramite infusione sottocutanea con cannula verde fisso in posizione con un punto di sutura.
    10. Infondere soluzione di Ringer lattato (10-20 ml / kg / ora).
    11. Posto l'animale su un lettino leggermente inclinato. Tenere la testa inclinata leggermente verso il basso per promuovere il flusso salivare.
  2. Monitoraggio
    1. Ogni 5 minuti, controllare e registrare i seguenti valori sul singolo caso clinico anestesia: colore mucose e tempo di riempimento capillare, il tono muscolare e la posizione mandibolare bulbo oculare, miosi / midriasi, riflesso palpebrale.
    2. Monitorare costantemente il cuore e respiratasso tory, pulsossimetria, la temperatura corporea e elettrocardiogrammi. Inserire un introduttore arterioso nell'arteria femorale. Inserire un grosso calibro lunghezza di 10 cm catetere nell'arteria femorale e monitorare la pressione arteriosa sistemica.
  3. Configurazione del catetere pulsatile
    NOTA: Questo dispositivo medico consiste di due cateteri posizionati fianco a fianco e saldati insieme. La parte distale del primo è collegato ad un palloncino standard con un diametro di 20 mm e una capacità massima volume di 5 ml. Il secondo catetere consente l'inserimento di un filo per facilitare il posizionamento in arteria polmonare. Il dispositivo è di 750 mm, con un manometro interna di 0,035 e un diametro esterno di 12 p
    1. Per gli esperimenti, effettuare pulsazioni con una piccola Harvard 683 animali ventilatore, che applica un vuoto attiva al palloncino durante sgonfiaggio e pressione positiva durante il gonfiaggio, con un volume di 2,5 ml per ogni impulso. Utilizzare l'elio come gas propellente per la pallaoon la pompa per evitare embolia gassosa.
    2. Registrare i tracciati elettrocardiografici superficie continuamente per documentare eventuali disturbi del ritmo cardiaco durante il protocollo. Nella arteria femorale sinistra, collegare un dispositivo sensore ad un catetere 20 gauge, collegato ad un sistema di monitoraggio emodinamico.
  4. Cateterismo cardiaco destro
    1. Lavare e radere al collo dell'animale. Pulire la pelle con una soluzione antisettica cutanea (Betadine scrub) con un impacco di garza. Per delimitare il sito chirurgico, collocare teleria sterile intorno alla giugulare destra tra la spalla destra e il Sterni manubrio.
    2. Effettuare una incisione longitudinale 4 cm e forbici sterili a metà strada tra la spalla destra e il Sterni manubrio.
    3. Rimuovere delicatamente gli strati della pelle e dei muscoli con una pinza. Quindi rimuovere delicatamente il tessuto connettivo circostante la vena per una lunghezza di circa 5 cm. Agganciare il lato distale per prevenire le emorragie. Mettere un filo legante in tutto il prlato oximal poter comandare l'apertura della vena dopo emi-sezione.
    4. Utilizzando uno specifico piccolo scalpello molto affilato, tagliate la vena a metà trasversalmente. Assicurarsi che i bordi dell'incisione sono ordinate. Utilizzando schiuma sottile, sollevare un bordo della incisione e spingere delicatamente il catetere nel lato prossimale della vena. Controllare l'emorragia con filo legante.
    5. Introdurre il catetere nella vena giugulare e successivamente spingere attraverso la vena cava superiore, atrio destro, ventricolo destro e, infine, l'arteria polmonare.
    6. Registrare le pressioni oltre 10 cicli cardiaci stabili, in ciascuna cavità cardiaca e l'arteria polmonare (T0). Misurare il flusso sanguigno cardiaco tre volte a intervalli di 1 min.
    7. Posizionare il catetere a palloncino nell'arteria polmonare sotto controllo radioscopico. Gonfiare e sgonfiare il palloncino (pulsazioni) con 1 cm 3 di elio. Continuare pulsazioni per 10 min. Registrare le pressioni di oltre 10 cicli cardiaci stabili, in ciascuna cavità cardiache e polmonari artery e misurare il flusso sanguigno cardiaco dopo 10 min (T1).
    8. Misurare nuovamente il flusso sanguigno cardiaco 30 min dopo il protocollo pulsatilità (T2).

3. Nessuna misura

  1. Collegare un sacchetto Douglas al tubo di uscita del gas respiratorio espirata finché è completamente riempita. Posto sopra l'in-pipe di un analizzatore di NO respiro.
  2. Lentamente e costantemente forzare l'aria espirata nell'analizzatore comprimendo la sacca elastica Douglas. Misurare il deflusso sacchetto dal flussometro dell'analizzatore per mantenere un flusso costante.

4. Misure Istologia

  1. Sotto anestesia, iniettare 30 ml di Dolethal (soluzione iniettabile per eutanasia) nel catetere pulsatile posizionato nel cuore.
  2. Subito dopo l'eutanasia, aprite la cassa segando il manubrio in senso longitudinale, spostare leggermente il cuore e tenere premuto il polmone destro. Quindi, utilizzando dissezione forbici, tagliare due 2 o 3 centimetri 3 campioni dal milobo ddle del polmone.
  3. Snap congelare un campione in azoto liquido e conservati a -80 ° C. Fissare il secondo campione di 3,7% paraformaldeide per 24 ore e poi incorporare in paraffina per la successiva analisi istologica.
  4. Eseguire misurazioni istologici come descritto in precedenza 16. Misurare lo spessore della parete PA nel modo seguente: 2 misure / arteria in 10 arterie / maialino e in 6 suinetti / gruppo.
  5. Eseguire l'analisi statistica. I valori sono stati espressi come variazione piega ± SEM.
    1. Per confrontare due medie, utilizzare il test t di Student un spaiato. Per confrontare più di due mezzi, utilizzare un ANOVA a senso unico seguito da prova di un Dunn. Una p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo (*).

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Risultati

Aumentare Arteria polmonare flusso pulsatile Migliora indotta cronica ipossica Ipertensione polmonare nei suinetti

Prima di esporre gli animali ad un aumento del flusso pulsatile, ultrasuoni è stato utilizzato in modo non invasivo per verificare che i maialini avevano sviluppato ipertensione polmonare. Come mostrato in Figura 2, tre settimane di ipossia cronica indotto lo sviluppo di ipertensione polmonare in porcellini, caratterizzato da una significativa riduzione nel temp...

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Discussione

Per la prima volta, è stato dimostrato che i cambiamenti nel flusso pulsatile polmonare sono probabilmente correlate a sviluppo di PAH secondaria a esposizione cronica ipossica. Questo approccio traslazionale fornisce la prova che inducono un aumento artificiale del flusso pulsatile polmonare utilizzando un catetere appositamente migliora l'ipertensione polmonare, probabilmente aumentando NO generazione.

Questi risultati non sono solo originali, ma sono anche di grande interesse terapeut...

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Dichiarazioni

Gli autori ringraziano l'istituto INRA, che ha ospitato i suinetti, e Cardio Innovating systems per il finanziamento.

Ringraziamenti

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Farmaci per anestesia
sodio tiopentale, TIOPENTALE SODICOAbbott, Francia0000071-73-8polvere
3 posto Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
  isoflurano, FORANEAbbott, Francia05260-05bottiglia di vetro 250 ml
3 posto Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
midazolam, HypnovelAccord Healthcare Vidalfiale iniettabili 1mg/ml
45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille Francia
pramocaina,TRONOTHANE 1% Laboratoires LISAPHARMVidalGel appl locale T/30g
3, rue Scheffer. 75016 Parigi.
morfina cloidrato LavoisierCMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAISVidalfiale iniettabili 
7, rue Labie -75017 Parigi - Francia
Copolimero acrilato-Carbopol Aqua SF-1 PolimeroLubrizolgel appl locale
Elysé es La Dé fense 19 le Parvis 92073 Parigi la dé Materiale fense
 
Ventilateur Harvard 683Harvard apparatusHarvard apparatusDRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine    
Ecografo Voluson E8 con sonda da 3,5 MHzGeneral ElectricGEHealthcareDRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine    
Pulsatil CatetereCardio inovating systemCardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Parigi, Francia 75002
NO breath AnalyseurRespurRespur26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France

Riferimenti

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