Articolo metodologico

Appositamente studiata apparecchi di riscaldamento a base laser per la Release Innescata di Cisplatino da termosensibile liposomi con Risonanza Magnetica Guidance Immagine

DOI:

10.3791/53055

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13 dicembre 2015

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1Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, 2Department of Radiation Oncology, University of Toronto, 3Medical Biophysics, University of Toronto, 4Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering, University of Toronto, 5Techna Institute and Radiation Medicine Program, Princess Margaret Cancer Center, University Health Network, 6STTARR Innovation Center, University Health Network, 7Ontario Cancer Institute, University Health Network

In questo articolo

Sommario

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Apparecchiatura compatibile MRI progettato su misura basato sul laser riscaldamento è stato sviluppato per fornire riscaldamento locale di tumori sottocutanei per attivare il rilascio di agenti di liposomi termosensibili specificamente alla regione tumorale.

Abstract

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I liposomi sono stati impiegati come sistemi di drug delivery a bersaglio tumori solidi attraverso lo sfruttamento della permeabilità potenziata e ritenzione (EPR) effetto risultante in una significativa riduzione tossicità sistemica. Tuttavia, il rilascio insufficiente di droga incapsulato da liposomi ha limitato l'efficacia clinica. Liposomi termosensibili sono stati progettati per fornire rilascio sito-specifica di farmaco per superare il problema del tumore limitato droga biodisponibilità. Il nostro laboratorio ha progettato e sviluppato una formulazione calore attivato termosensibile liposomi di cisplatino (CDDP), noto come HTLC, per fornire rilascio innescata di CDDP a tumori solidi. Consegna attivati ​​calore in vivo è stata ottenuta in modelli murini utilizzando un apparecchio di riscaldamento basato sul laser su misura che fornisce un modello di riscaldamento conforme al sito del tumore come confermato da MR termometria (MRT). Un dispositivo di monitoraggio della temperatura in fibra ottica è stato usato per misurare la temperatura in tempo realedurante l'intero periodo di riscaldamento con regolazione linea di erogazione di calore alternando la potenza del laser. Drug delivery è stata ottimizzata in risonanza magnetica (MR) orientamento dell'immagine co-incapsulamento di un agente di contrasto MR (cioè, gadoteridolo) insieme con CDDP nei liposomi termosensibili come mezzo per convalidare il protocollo di riscaldamento e di valutare l'accumulo tumore. Il protocollo di riscaldamento costituito da un periodo di preriscaldamento di 5 min prima della somministrazione di HTLC e 20 min riscaldamento post-iniezione. Questo protocollo riscaldamento provocato efficace rilascio degli agenti incapsulati con la massima variazione del segnale MR osservato nel tumore riscaldata rispetto al tumore non riscaldata e muscolare. Questo studio ha dimostrato l'applicazione di successo degli apparecchi di riscaldamento a base di laser per lo sviluppo preclinico liposomi termosensibile e l'importanza di convalida MR-guidata del protocollo di riscaldamento per l'ottimizzazione della consegna della droga.

Introduzione

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La fisiopatologia di solidi tumori risultati nella permeabilità potenziata e ritenzione (EPR) di sistemi in nanoscala. Questo ha portato allo sviluppo di molti sistemi di rilascio di farmaci che sfruttano questo effetto di indirizzare il tessuto tumorale, riducendo al minimo gli effetti collaterali sistemici 1. Tecnologie per la distribuzione liposomiale sono stati ampiamente indagati per droga o di imaging sonde 2. Sebbene liposomi hanno ridotto in modo significativo la tossicità sistemica rispetto alla chemioterapia convenzionale, ci sono stati alcuni miglioramenti in termini di efficacia clinica 3,4. Studi hanno dimostrato che l'efficacia limitata è dovuta ad una mancanza di rilascio del farmaco da parte del vettore 4,5. Come risultato, lo sviluppo di liposomi che vengono attivati ​​per rilasciare il farmaco incapsulato in risposta a stimoli esterni ha suscitato notevole attenzione. L'ipertermia è stato impiegato per decenni come una modalità di trattamento relativamente sicuro per i pazienti oncologici 6. Quindi il svilupparezione di liposomi termosensibili con il calore come un trigger esterno è una combinazione logica con un significativo potenziale per la traduzione clinica. Infatti, la formulazione a lysolipid contenente termosensibile liposomi di doxorubicina, noto come LTSL-DOX, ha ora raggiunto valutazione clinica 7.

Recenti dati clinici con LTSL-DOX ha dimostrato che il protocollo per la consegna di calore è un fattore critico che può influenzare pesantemente i risultati del paziente 8. Negli esseri umani, trasduttori a radiofrequenza, microonde, laser e ultrasuoni sono utilizzati per applicare l'ipertermia locale nei siti tumorali 9. In studi preclinici che richiedono riscaldamento di tumori sottocutanei, cateteri riscaldamento 10,11 e bagni di acqua 12,13 sono più spesso utilizzati. In questo manoscritto, si introduce un nuovo metodo per riscaldare tumori sottocutanei utilizzando una configurazione personalizzata progettata riscaldamento basato su laser, che consente riscaldamento più conformazionale del volume del tumore. Utilizzando MR ma compatibileteriali, la configurazione è abbastanza piccolo da stare dentro il foro di un piccolo animale imager MR, consentendo il monitoraggio in tempo reale delle variazioni di temperatura del tessuto durante il riscaldamento del laser.

Il mezzo di contrasto MR, gadoteridolo (Gd-HP-DO3A), è stato co-incapsulato con CDDP in una formulazione liposomiale termosensibile di CDDP (HTLC), noto come Gd-HTLC, in tempo reale MR monitoraggio e la valutazione del calore guidata dalle immagini rilascio del farmaco -activated e la convalida del protocollo di riscaldamento. I nostri risultati dimostrano che l'apparecchio di riscaldamento basato su laser attivato efficacemente il rilascio di agenti incapsulati dalla formulazione Gd-HTLC mentre vengono monitorati attraverso RM.

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Protocollo

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1. liposomi Preparazione

  1. Sciogliere i lipidi 1,2-Dipalmitoyl- sn -glycero-3-fosfocolina (DPPC), 1-stearoil-2-idrossi-sn -glycero-3-fosfatidilcolina (MSPC o S-liso-PC) e N - (carbonyl- methoxypolyethyleneglycol 2000) -1,2-distearoyl- sn -glycero-3-fosfoetanolamina (MPEG 2000 -DSPE) in cloroformio. Ad esempio, per la preparazione di 10 ml di HTLC, pesare 314,4 mg DPPC, 39,4 mg MSPC, e 83,9 mg di mPEG 2000 -DSPE in un flaconcino di vetro ambrato. Poi, sciogliere i lipidi in 2 ml di cloroformio e riscaldare il flaconcino per 30 secondi in un bagno d'acqua a 60 °.
  2. Rimuovere il cloroformio mediante un evaporatore rotante. Posizionare il film lipidico risultante sotto alta pressione di vuoto O / N.
  3. Per 10 ml di HTLC, idratare il film lipidico con 5 ml di tampone Tris 0,1 N (pH 7,4) per 1 ora. Allo stesso tempo, pesare 162,4 mg 1,2-dipalmitoyl- sn -glycero-3-phosphoglycerol (DPPG) lipidico e 100 mg di polvere CDDP e idrato with 5 ml 0,1N tampone Tris contenente il 30% di etanolo (pH 7,4) per 1 ora.
  4. Per la formulazione Gd-HTLC, pesare la stessa quantità di DPPG lipidico e 10 mg CDDP polvere, poi idratare con 2,5 ml di soluzione di Gd-HP-DO3A (279,3 mg / ml) più 2,5 ml 0,1N tampone Tris contenente il 30% di etanolo ( pH 7,4) per 1 ora. Durante l'idratazione, le miscele devono essere conservati in fiale ambra e posti su una piastra riscaldante a 70 ° C con agitazione costante e vortex ogni 10 min.
  5. Unire la miscela lipidica e la miscela lipidica droga, e ancora idratare per 1 ora. Vortex ogni 15-20 minuti.
  6. Montare l'estrusore da 10 ml con due pile di 200 filtri in policarbonato nm. Collegare il thermobarrel dell'estrusore a bagnomaria circolazione a 70 ° C, e collegare l'estrusore ad un serbatoio di azoto compresso.
  7. Subito dopo l'idratazione, trasferire la miscela nella camera dell'estrusore. Aprire il flusso di azoto (pressione impostata a 200 psi) per estrudere liposomi attraverso le membrane. Raccogliere il Liposomes in un tubo da 50 ml. Mantenere la provetta in un bagno di acqua calda (70 ° C) in qualsiasi momento durante il processo di estrusione. Ripetere questa operazione per 5 volte.
  8. Smontare l'estrusore e cambiare per due pile di 100 filtri in policarbonato nm. Rimontare l'estrusore e impostare la pressione a 400 psi. Ripetere il punto 5, ad eccezione di estrudere liposomi 10 volte. Raccogliere il campione dalla estrusione finale in una provetta da 15 ml.
  9. Raffreddare i liposomi a RT, e centrifugare a 1000 xg per 3 minuti a precipitare insolubile CDDP.
  10. Dializzare liposomi O / N contro soluzione fisiologica 0,9% in tubo di dialisi con un peso molecolare di 15.000 cutoff (MWCO) in condizioni sterili.
  11. Diluire 10 ml di liposomi in 990 ml di acqua distillata. Utilizzare light scattering dinamico per misurare la distribuzione delle dimensioni di HTLC e Gd-HTLC. Eseguire 3 misure con 10 corse ciascuno.
  12. Diluire 40 ml di liposomi a 3.960 ml di acqua distillata. Effettuare 5-6 soluzioni standard di platino e gadolinioin un intervallo di concentrazione da 0,1 a 20 mg / ml. Misurare le concentrazioni di platino e gadolinio usando accoppiato induttivamente spettrometro a emissione atomica al plasma (ICP-AES) a 3 diverse lunghezze d'onda. Eseguire 3 misure alla lunghezza d'onda per ogni risultato medio.
  13. Determinare il gel di temperatura del liquido fase cristallina di transizione (T m) della formula liposoma HTLC utilizzando un calorimetro a scansione differenziale (DSC). Carico 5-10 mg di HTLC in una vaschetta DSC e utilizzare un pan vuoto come riferimento. Utilizzare una velocità di scansione di 5 ° C / min di rampa fino alla temperatura da 0 ° C a 60 ° C.
  14. Avvolgere i liposomi in un foglio di alluminio per evitare l'esposizione alla luce e conservare a 4 ° C.

2. Nella Release vitro da liposomi

  1. Preparare colonne di rotazione.
    1. Incubare 50 g perline filtrazione gel a 400 ml di soluzione fisiologica 0,9% a temperatura ambiente per 3-4 ore. Arrotolate un pezzo di lana di vetro, bagnato con soluzione fisiologica 0,9% e inserirlo nella punta di una siringa da 1 ml. Premere la lana di vetro per riempire circa 0,05-0,1 ml della siringa. Utilizzare una pipetta di vetro per aggiungere gradualmente circa 1 ml di mezzi di filtrazione gel nella siringa.
    2. Posizionare la siringa in una provetta da 15 ml e centrifugare a 1000 xg per 3 min. Rimuovere la colonna di spin e posizionarlo in un tubo da 15 ml.
  2. Esempio 400 ml di HTLC o Gd-HTLC in 8 fiale di vetro 1-DRAM e incubare in un bagno d'acqua a temperatura controllata sia a 37 ° C o 42 ° C. Estrarre una fiala in ogni momento (cioè, 5, 15, 30 e 60 min) e collocare immediatamente su ghiaccio.
  3. Aggiungere 100 ml di soluzione fisiologica 0,9% nella colonna di spin preparata, quindi aggiungere 100 ml di HTLC o Gd-HTLC prima incubazione (controllo) o dopo incubazione a bagnomaria nella colonna di spin. Centrifugare a 1000 xg per 3 min. Rimuovere la siringa dal tubo e diluire la soluzione nella provetta per analisi ICP-AES.

3. L'impianto di sottocutanea xenotrapianto di cervicaleTumore

  1. Tutti gli studi sugli animali sono stati condotti secondo protocolli di utilizzo di animali approvati dal Comitato di cura degli animali della University Health Network (UHN).
  2. Eseguire tutti gli studi sugli animali in un biosicurezza Cabinet (BSC). Autoclavare tutti gli strumenti chirurgici prima di qualsiasi intervento chirurgico. Dopo ogni intervento chirurgico, pulire gli strumenti chirurgici con il 70% di etanolo e sterilizzare di nuovo con un cordone sterilizzatore a caldo.
  3. Per l'eutanasia, mettere l'animale in un isolato di CO 2 da camera, quindi eseguire dislocazione cervicale.
  4. Per l'anestesia generale con 100% di ossigeno, utilizzare 5% isofluorane per l'induzione e il 2% per la manutenzione. Per garantire la profondità dell'anestesia, applicare una pressione con una pinza a superficie palmare della zampa per osservare la risposta degli animali. Applicare il lubrificante occhio per prevenire la secchezza mentre sotto anestesia.
  5. Per un animale che ha subito un intervento chirurgico, collocare l'animale in una gabbia pulita senza la compagnia di altri animali. Monitorare fino a quando la coscienza sufficiente è riconquistato.
  6. Culturale ME-180 cellule in terreno essenziale minimo alfa (α-MEM) addizionato con 10% di siero fetale bovino (FBS) e antibiotici.
  7. Raccogliere le cellule e mantenere le cellule in completa media prima inoculazione. Contare le cellule utilizzando un emocitometro.
  8. Inoculare ogni topo donatore recare un intramuscolare (im) ME-180 (cellule del cancro del collo dell'utero umano) del tumore.
    Nota: Growth nel sito im è stato selezionato per garantire lo sviluppo di tumori ben vascolarizzati. Acquisto topi SCID femminile (di età compresa tra 6-8 settimane, circa 20 g) da un impianto di allevamento in-house.
    1. Anestetizzare un topo SCID femmina e iniettare 1 x 10 6 ME-180 cellule nel muscolo gastrocnemio di arto posteriore usando un ago 27 G.
    2. Misurare le dimensioni del tumore utilizzando un calibro finché i tumori hanno raggiunto 9-12 mm nella loro dimensione più lunga. Terminare lo studio se il tumore ha superato 12 mm, o se la massa tumorale compromette normale assunzione comportamento, deambulazione, cibo e acqua.
  9. Pezzi tumore Implant da topi donatori in topi riceventi.
    1. Anestetizzare un topo donatore utilizzando 5% isofluorane. Euthanize il mouse utilizzando dislocazione cervicale sotto anestesia. Rimuovere il tumore del donatore dal mouse donatore. Tagliare il tumore in frammenti cubi di 2-3 mm 3.
    2. Anestetizzare il mouse destinatario utilizzando 5% isofluorane. Iniettare 100 ml di 0,5 mg / ml di meloxicam sottocutanea prima dell'intervento chirurgico. Applicare iodio soluzione chirurgica scrub, quindi il 70% di etanolo, e soluzione di iodio, infine, per la pelle rasata. Radere l'arto posteriore sinistro del mouse destinatario. Fare un'incisione a livello della pelle. Inserire un donatore pezzo del tumore per via sottocutanea attraverso l'incisione. Chiudere l'incisione utilizzando 1-2 fermaglio ferita (s).
    3. Rimuovere le clip 3-5 giorni dopo l'impianto. È richiesto tumore sottocutaneo per usare l'impostazione di riscaldamento a base di laser.
    4. Lasciare i tumori a crescere per 2-3 settimane prima del trattamento di riscaldamento.

4. Design, AssemTaratura Bly e di un Conformal Laser consegna Illuminatore per In Vivo Riscaldamento

  1. Ottenere riscaldamento del tessuto utilizzando un laser a diodo 763 nm accoppiato ad un illuminatore conformazionale utilizzando una fibra ottica.
    1. L'illuminatore fornisce uniforme superficiale illuminazione laser del tumore xenotrapianto. Si compone di un mm blocco di materiale altamente riflettente contenente tre luce adiacente integrando sfere camera con una camera nel mezzo (16 mm di diametro) e 2 piccole camere su entrambi i lati (16 mm di lunghezza e 5 mm 30 x 20 x 17 di diametro) (Figura 1).
    2. Affinché luce di passare da una camera all'altra, due piccoli fori del diametro di 5 mm sono stati tagliati tra le piccole camere esterne e la camera centrale più grande. La luce viene trasportato dal laser nelle camere esterne utilizzando una fibra cut-end 400 micron collegata al laser che viene passato nella camera attraverso un foro 600 micron di diametro.
    3. A causa della natura della luce interaction con le pareti della camera, la luce erogata in una delle piccole camere è spazialmente omogeneizzata quindi passa attraverso le luci interne nella camera grande dove viene ulteriormente spazialmente omogeneizzato. Luce poi esce dalla porta 10 mm di diametro sulla camera centrale.
  2. Calibrare la consegna luce dell'illuminatore rispetto alla regolazione della potenza del laser utilizzando un NIST calibrato 50 mm sfera integratrice per misurare la potenza erogata.
    1. Calcolare la distribuzione della luce nel tumore mediante simulazioni Monte Carlo sulla base di una geometria semplificata del tumore. Generare il codice Monte Carlo in un algoritmo personalizzato scritto con un pacchetto software di calcolo commerciale e base sul codice standard di Monte Carlo modelli di trasporto luce nei tessuti multi-layer di Jacques et al. 14.
    2. Modellare il tumore come una semisfera che giace su una linea pelle piatta con un diametro corrispondente alla dimensione media del tumore di 7 mm sulla superficie della pelle e un luiight di 5 mm. Modello illuminazione uniforme della superficie lanciando casualmente fotoni tutto l'emisfero esposto e diretta al centro della sfera.
    3. Utilizzare le proprietà ottiche, tra cui l'assorbimento, μ una dispersione = 0,025 millimetri -1,, μ s = 10 millimetri -1, fattore anisotropia, g = 0,9 e indice di rifrazione, n = 1,4. Utilizzare un milione di fotoni nel calcolo.
    4. Effettuare queste misurazioni prima di eventuali esperimenti di riscaldamento in vivo senza ulteriori modifiche dopo la calibrazione iniziale.

5. Conformal riscaldamento del tumore utilizzando Appositamente studiata Setup Camera Laser

  1. Collegare un'estremità di una fibra laser per il dispositivo laser e l'altra estremità alla dell'illuminatore.
  2. Anestetizzare l'animale utilizzando 5% isofluorane. Inserire un G catetere iniezione 27 nella vena caudale laterale del mouse. Inserire un catetere 22 G nel centro del tumore. Posizionare una temperatura pr fibra otticaOBE nel catetere vuoto per monitorare il cambiamento di temperatura.
  3. Coprire l'intero tumore con l'illuminatore (Figura 2). In primo luogo impostare la potenza di 0.8-1 W. Accendere il laser e attendere che la temperatura aumenti. Mantenere la temperatura del tumore a 42 ° C regolando manualmente la potenza del laser tra 0.1-0.8 W.

6. Temperatura Distribuzione valutate attraverso MR Termometria (MRT)

  1. Misurare la distribuzione di temperatura del tumore riscaldato utilizzando Impostazione riscaldamento basato su laser mediante la shift frequenza di risonanza protonica (PRF-shift) MRT su un sistema di imaging preclinico MR 7 Tesla 15 in combinazione con le fibre ottiche di sonde di temperatura.
  2. Acquisire immagini termometria ad intervalli di 10 sec con una sequenza di impulsi 2D-FLASH (tempo di eco 4.5 msec; tempo di ripetizione 156.25 msec) con 312 x 312 micron risoluzione in piano e 2 mm di spessore fetta in una sola fetta a livello della fibra ottica pro temperaturaessere.

7. MR Monitoraggio del distaccante

  1. Eseguire T 1 per immagini pesate prima e 20 minuti dopo la somministrazione di Gd-HTLC.
  2. Implant due tumori, uno su ciascuna delle arti posteriori, di un mouse SCID femmina utilizzando il metodo sopra descritto nella sezione 3 per il fissaggio. Preriscaldare il tumore sull'arto posteriore sinistra per 5 min a 42 ° C prima dell'iniezione del Gd-HTLC alla dose di 66,3 mg / kg Gd-HP-DO3A e 1,4 mg / kg CDDP, poi riscaldare il tumore per un ulteriore 20 post-iniezione min. Eseguire iniezione durante il trattamento il riscaldamento. Utilizzare il tumore a destra arto posteriore come controllo non riscaldata.
  3. Acquisire immagini dinamiche RM (36 x 20 mm campo di vista, 200 x 200 micron risoluzione in piano, spessore 2 mm fetta; protocollo sequenza MR) per monitorare il rilascio Gd-HP-DO3A ad intervalli di 12 sec per l'intero 20 min amministrazione carica di Gd-HTLC, cominciando 30 secondi prima dell'iniezione.
  4. Modellare il tumore (riscaldata e non riscaldata) e dei volumi muscolari.Calcolare il segnale media MR di tutti i voxel all'interno di ogni volume sagomato.

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Risultati

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I liposomi HTLC sono prodotti utilizzando metodi comuni, tra cui la formazione del film lipidico, l'idratazione, l'estrusione e la dialisi. Durante le fasi che coinvolgono CDDP, si deve usare cautela non esporre CDDP a qualsiasi materiale di alluminio, come CDDP sarà disattivato attraverso la formazione di un deposito nero. Un esempio di HTLC è mostrato in Figura 3. Le caratteristiche chimico-fisiche dei HTLC sono stati riassunti in un manoscritto recentemente pubblicato sul Jo...

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Discussione

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I liposomi sono stati sviluppati nel 1960 come veicoli di consegna di droga che trasportano farmaci idrofili del loro volume acquoso interno e farmaci idrofobici all'interno del loro doppio strato lipidico 2. Oltre a utilizzare in applicazioni terapeutiche, liposomi sono stati esplorati per applicazioni diagnostiche quando marcato con radionuclidi o caricato con mezzi di contrasto 17 immagini. Negli ultimi anni, theranostics e coppie terapeutiche-diagnostiche sono state perseguite per fornire o...

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Dichiarazioni

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Non ci sono divulgazioni.

Ringraziamenti

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Questa ricerca è finanziata da una sovvenzione operativa del Canadian Institutes of Health Research (CIHR) a C.A. e D.A.J. Gli autori ringraziano la Canadian Foundation for Innovation e la Princess Margaret Cancer Foundation per aver finanziato la struttura di ricerca STTARR che consente le componenti di ricerca sull'imaging e sulla terapia di questo lavoro.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Evaporatore rotanteHeidolph Instruments GmbH & Co.KGLaborota 4000
Estrusore ad alta pressioneNorthern Lipids Inc.T.00110 ml thermobarrel Termocriostato
VWR International LLC.11305Collegato all'estrusore
Filtro a membrana in policarbonatoWhatman110605;
Calorimetro a scansione differenziale (DSC)TA InstrumentsQ100
Spettrometro a emissione atomica al plasma accoppiato induttivamente (ICP-AES)PerkinElmerOptima 7300DV
ZetasizerMalvern Instruments Ltd.Incubatore cellulare Nano-ZS
NuAire Inc.NU-5800
Applicatore di clip per ferite AutoclipBecton Dickinson427630
Dispositivo di rimozione per clip per ferite AutoclipBecton Dickinson427637
Clip per feriteBecton Dickinson4276319 mm
763 nm Dispositivo laserBiolitecCeralas CD 403
laserThorlabs Inc.FT400EMTCon connettori SMA e a fessura piatta
Spectralon (illuminatore)Labsphere Inc.FAST-SL-5CMX5CM
CSTM-SL-5CMX5CM
Sistema di imaging a risonanza magnetica prelinica (RM) da 7 TeslaBruker CorporationBiospec 70/30
Sensore di temperatura in fibra otticaLumaSense Technologies Inc.Luxtron FOT Lab Kit
Sfera di integrazioneNewport Corporation819C
Misuratore di potenza otticaNewport Corporation1830-R
110606 Sonda

Riferimenti

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