Articolo metodologico

Sintesi di una serie complessa Metal-Organic solubile in acqua

DOI:

10.3791/54513

⸱

8 ottobre 2016

 ,  ,  , 
1International Center for Materials Nanoarchitectonics, National Institute for Materials Science, 2Department of Chemistry, University of California–Berkeley, 3Materials Sciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, 4Kavli Energy NanoSciences Institute at Berkeley, University of California–Berkeley

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Viene presentato un potenziale metodo generale per la sintesi di array peptidici multimetallici solubili in acqua contenenti una sequenza predeterminata di centri metallici.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dimostriamo un metodo per la sintesi di un array peptidico multimetallico solubile in acqua contenente una sequenza predeterminata di centri metallici come Ru(II), Pt(II) e Rh(III). Il composto, denominato WSMOCA (Water-Soluble Metal-Organic Complex Array), è ottenuto attraverso 1) la preparazione convenzionale basata sulla chimica in soluzione dei corrispondenti monomeri di complessi metallici aventi una porzione di amminoacido protetta da 9-fluorenilmetilossicarbonile (Fmoc) e 2) il loro accoppiamento sequenziale insieme ad altre unità di costruzione organiche solubili in acqua sulla resina polimerica funzionalizzata in superficie seguendo le procedure originariamente sviluppate per la sintesi in fase solida di polipeptidi, con opportune modifiche. Le tracce di reazioni determinate dall'analisi spettrometrica di massa nelle fasi di accoppiamento rappresentativo nella fase 2 confermano la costruzione selettiva di una sequenza predeterminata di centri metallici insieme alla spina dorsale del peptide. Il WSMOCA scisso dalla resina alla fine della fase 2 ha un certo livello di solubilità in mezzi acquosi dipendente dal valore del pH e/o dal contenuto di sale, utile per la purificazione del composto.

Introduzione

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sintesi controllata di strutture molecolari complesse è sempre stata una questione importante nella chimica di sintesi. Da questo punto di vista, per sintetizzare complessi heterometallic multinucleate in modo designable è ancora un soggetto degno di essere impugnata nel campo della chimica inorganica a causa del numero di possibili risultati strutturali dal approccio basato ligando-metallazione che viene comunemente utilizzato per la preparazione di complessi metallici monomerici. Sebbene alcuni esempi di complessi heterometallic multinucleate sono stati segnalati finora 1,2,3, la prova ed errore o usurante della loro sintesi richiede lo sviluppo di un metodo semplice che è applicabile per una vasta gamma di strutture.

Come un nuovo approccio per affrontare questo problema, nel 2011, abbiamo riportato una metodologia sintetica di 4,5 dove i vari complessi metallici mononucleare che hanno un residuo amminoacido Fmoc-protetti sono in sequenza accoppiati per dare piùmetallico array peptidici utilizzando i protocolli di fase solida polipeptide sintesi 6. A causa della natura consecutivo di sintesi polipeptide, una sequenza specifica di molteplici centri metallici è razionalmente designable controllando il numero e l'ordine delle reazioni di accoppiamento di tali monomeri complessi metallici. Più tardi, questo approccio è stato ulteriormente modulare per fare i vari grandi e / o ramificati strutture di array, combinando con il legame covalente tra due matrici più brevi 7.

Qui mostreremo come la sintesi di tali matrici peptidici multimetallic è tipicamente gestito scegliendo il WSMOCA recentemente riportato (1 8 CAS RN 1827663-18-2; figura 1) come un esempio rappresentativo. Sebbene la sintesi di un particolare vettore è descritto in questo protocollo, le stesse procedure sono applicabili alla sintesi di una vasta gamma di differenti sequenze, compresi gli isomeri 9. Ci aspettiamo che questo protoCol ispirerà più ricercatori a partecipare alla scienza di composti sequenza controllata, in cui le molecole studiate finora sono state in genere biopolimeri, ma raramente sono esempi di specie metallo-complesso-based.

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Protocollo

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1. Preparazione di metallo monomeri complesse (2 CAS RN 1381776-70-0, 3 CAS RN 1261168-42-6, 4 CAS RN 1261168-43-7; Figura 1)

  1. Preparazione di Ru monomero 2
    1. Unire il precursore organico (5 9 CAS RN 1381776-63-1; Figura 1) (380 mg, 0,48 mmol) e [Ru (p -cymene) Cl 2] dimero (224 mg, 0,37 mmol) con un ancoretta in un 100 ml singolo collo pallone a fondo tondo.
    2. Aggiungere metanolo (MeOH) (25 ml) alla miscela, collegare un condensatore al giunto del pallone, e agitare la sospensione a 65 ° C per 3 ore in un bagno d'olio a temperatura controllata.
    3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e filtrare la sospensione attraverso una carta da filtro mediante aspirazione.
    4. Lavare il residuo sul filtro accuratamente con MeOH finché il filtrato diventa visivamente incolore e asciugare il residuo a pressione ridotta.
    5. Combinare il residuo e 4 '- (4-metilfenil) -2,2': 6 &# 39;, 2 "-terpyridine (216 mg, 0,68 mmol) con un ancoretta in 100 ml pallone a fondo rotondo singolo collo.
    6. Aggiungere MeOH (22,5 ml) e acqua (2,5 ml) alla miscela, collegare un condensatore al giunto del pallone, e agitare la sospensione a 70 ° C per 16 ore.
    7. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e filtrare la sospensione.
    8. Essiccare il residuo sul filtro a pressione ridotta e si dissolvono in dimetil solfossido (DMSO) (3 ml).
    9. Aggiungere la soluzione DMSO lentamente ad un eccesso di acetato di etile (EtOAc).
    10. Filtrare la sospensione risultante, lavare il residuo sul filtro con EtOAc, e asciugare sotto pressione ridotta.
  2. Preparazione di Pt monomero 3
    1. Unire il precursore organico (6 4 CAS RN 1261168-39-1; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) e Pt (cycloocta-1,5-diene) Cl 2 (195 mg, 0,52 mmol) con un ancoretta in a 100 ml singolo collo pallone a fondo tondo.
    2. Aggiungere MeOH (15 ml) alla miscela, collegare un condensatore al giunto del pallone, e agitare la sospensione a 65 ° C per 12 ore.
    3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e filtrare la sospensione.
    4. Lavare il residuo sul filtro accuratamente con MeOH e asciugare sotto pressione ridotta.
  3. Preparazione di Rh monomero 4
    1. Unire il precursore organico (6; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) e RhCl 3 · 3H 2 O (137 mg, 0,52 mmol) con un ancoretta in 100 ml singolo collo pallone a fondo tondo.
    2. Aggiungere MeOH (50 ml) alla miscela, collegare un condensatore al giunto del pallone, e agitare la sospensione a 65 ° C per 12 ore in atmosfera di N 2.
    3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e filtrare la sospensione.
    4. Lavare il residuo sul filtro accuratamente con MeOH e asciugare sotto pressione ridotta.

2. Preparazione di solubile in acqua Metal-Organic Array Complex 1

  1. Fmoc deprotezione da TG Sieber Resina
    1. Combinare as-acquistato resina TG Sieber (135 mg) con una ancoretta in un matraccio da 10 ml 2-collo portante un scarico sul fondo dotato di un filtro di vetro e un 2-way rubinetto (Figura 2a). Collegare un rubinetto di arresto a 3 vie e un tappo di vetro per le articolazioni del pallone.
    2. Sostituire l'atmosfera interna con N 2 utilizzando una linea di vuoto, e poi gonfiare la resina con anidra-grade diclorometano (CH 2 Cl 2) (1 ml) (Figura 2b).
    3. Aggiungere anidra-grade dimetilformammide (DMF) (3 ml) e piperidina (1 ml) in questo ordine e agitare la miscela per 2,5 ore a temperatura ambiente.
    4. Rimuovere la soluzione per filtrazione attraverso lo scarico. Lavare la resina con anidra-grade MeOH (3 ml, 3 min agitazione) ed anidra grado CH 2 Cl 2 (3 ml, 3min agitazione) alternativamente tre volte e poi con anidra grado CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min agitazione) quattro volte (figura 2c).
    5. Combinare tutte le soluzioni ottenute in 2.1.4 e diluire con acetonitrile (CH 3 CN) ad un volume di 50 ml. Trasferire un'aliquota (1 ml) della soluzione risultante in una cuvetta di quarzo con un percorso ottico da 1 cm e diluire con CH 3 CN (2 ml).
    6. Determinare il numero di moli porzione deprotetto Fmoc (f mmol) in base al coefficiente di estinzione di piperidina-dibenzofulvene addotto (6.234 a 299 nm) 10 e l'assorbanza spettroscopicamente ottenuto (a) della soluzione preparata tramite protocollo 2.1.5 secondo la seguente equazione:
      f = 0,05 x 10 6 x 3 x un / 6234
  2. Caricamento di Ru monomero 2
    1. Aggiungere anidra grado CH 2 Cl 2 (2,5 ml), Ru monomero 2 (64.9 mg, 53.2 mmol), 2- (1H-benzotriazolo-1-il) -1,1,3,3-tetramethyluronium esafluorofosfato (HBTU) (30,3 mg, 79,8 mmol), anidra-grade DMSO (2,5 ml ), e N, N -diisopropylethylamine (i PR 2 NET) (20 mL) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente (figura 2d).
    2. Rimuovere la soluzione per filtrazione attraverso lo scarico. Lavare la resina con anidro-grade DMSO (3 ml, 5 min di agitazione) per tre volte, anidro-grade MeOH (3 ml, 3 minuti di agitazione) e anidro-grade CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 minuti di agitazione) alternativamente tre volte e anidra grado CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min agitazione) tre volte.
    3. Aggiungere anidra grado CH 2 Cl 2 (5 ml), anidride benzoico (0,28 g, 1,5 mmol), e N -methylimidazole (0,10 ml, 1,5 mmoli) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavata e mescolarela miscela per 2 ore a temperatura ambiente.
    4. Rimuovere la soluzione per filtrazione attraverso lo scarico. Lavare la resina con anidro-grade CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min agitazione) e anidro-grade MeOH (3 ml, 3 minuti di agitazione) alternativamente tre volte e poi con anidro-grade CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min agitazione) tre volte.
    5. Ripetere i protocolli, come descritto nella 2.1.3-2.1.6 di quantificare il numero di moli di carico Ru monomero 2.
  3. Caricamento di Fmoc- e terziario-butil-side residuo (t Bu) -protected (L) Acido -glutamic (Glu) (7 CAS RN 71989-18-9; Figura 1)
    1. Aggiungere anidro-grade CH 2 Cl 2 (4,5 ml), Glu · H 2 O (39.4 mg, 88,8 mmol), HBTU (50,5 mg, 133.2 mmol), anidra-grade DMSO (0,5 ml), e PR 2 NET ( 50 ml) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a camera TEmperature (figura 2e).
      NOTA: Le quantità di Glu · H 2 O e HBTU sono gradualmente diminuiti da passaggi 2,3-2,7 per mantenere il loro stechiometria al reattiva funzionalità -NH 2 sulla costante resina.
    2. Ripetere i protocolli descritti in 2.2.2-2.2.4.
    3. Prendere una piccola porzione della resina dalla muffola e metterla in una miscela di acido trifluoroacetico (CF 3 CO 2 H) (2,5 ml), trietilsilano (Et 3 SiH) (0,5 ml) e 1,2-dicloroetano ( 47 ml). Sonicare la miscela per 0,5 ore e utilizzare la soluzione risultante per la spettrometria di massa 4,7,8,9 (Figura 3a).
    4. Ripetere i protocolli, come descritto nella 2.1.3-2.1.6 di quantificare il numero di moli di carico Glu.
  4. Caricamento di Pt monomero 3
    1. Aggiungere anidro-grade DMSO (4,5 ml), Pt monomero (32.9 mg, 33,3 mmol), HBTU (18,9 mg, 50,0 mmol), anidra-grade CH 2Cl 2 (0,5 ml), e Pr 2 NEt (20 microlitri) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente (figura 2f).
    2. Ripetere i protocolli, come descritto nella 2.2.2-2.2.5 di quantificare il numero di moli di carico Pt monomero 3.
  5. Caricamento di Glu
    1. Aggiungere anidro-grade CH 2 Cl 2 (4,5 ml), Glu · H 2 O (27.8 mg, 62,9 mmol), HBTU (35.8 mg, 94,4 mmol), anidra-grade DMSO (0,5 ml), e PR 2 NET ( 50 microlitri) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente.
    2. Ripetere i protocolli descritti in 2.3.2-2.3.4 (figura 3b).
  6. Caricamento di Rh monomero 4
    1. Aggiungere anidro-grade DMSO (4,5 ml), Rh monomero 4 (21,8 mg, 23,3 mmol), HBTU (13.3 mg, 35,0 mmol), anidra-grade CH 2 Cl 2 (0,5 ml), ed io Pr 2 netti (20 ml) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare per 12 ore a temperatura ambiente (figura 2g).
    2. Ripetere i protocolli descritti in 2.2.2.
    3. Ripetere i protocolli come descritto in 2.6.1.
    4. Ripetere i protocolli, come descritto nella 2.2.2-2.2.5 di quantificare il numero di moli di carico Rh monomero 4.
  7. Caricamento di Glu
    1. Aggiungere anidro-grade CH 2 Cl 2 (4,5 ml), Glu · H 2 O (20.4 mg, 46,0 mmol), HBTU (26.2 mg, 69,0 mmol), anidra-grade DMSO (0,5 ml), e PR 2 NET ( 50 microlitri) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente.
    2. Ripetere i protocolli descritti in 2.3.2-2.3.4 (Figura 3c).
  8. Caricamento di 2- [2- (2-metossietossi) etossi] acetico (TEG) Acido (8 CAS RN 16024-58-1; Figura 1)
    1. Aggiungere anidro-grade CH 2 Cl 2 (3 ml), acido TEG (14 ml, 91,0 mmol), HBTU (51,7 mg, 136,5 micromol) anidro-grade CH 2 Cl 2 (2 ml), e PR 2 NET ( 50 microlitri) in questo ordine in atmosfera di N 2 alla resina lavato e mescolare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente.
    2. Rimuovere la soluzione per filtrazione attraverso lo scarico. Lavare la resina con anidro-grade DMSO (3 ml, 5 min di agitazione) due volte, anidro-grade MeOH (3 ml, 3 minuti di agitazione) e anidro-grade CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 minuti di agitazione) alternativamente tre volte e anidra grado CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min agitazione) tre volte.
  9. Cleavage dalla resina alla fine della sintesi in fase solida
    1. lavaggiola resina con etere etilico (4 ml, 5 min agitazione) per tre volte, asciugare sotto vuoto, e si gonfiano con anidra grado CH 2 Cl 2 (1 ml, 5 min di agitazione).
    2. Aggiungere una miscela di CF 3 CO 2 H (0,1 ml), Et 3 SiH (20 microlitri) e 1,2-dicloroetano (1,9 ml) alla sospensione e agitare la miscela per 12 ore a temperatura ambiente.
    3. Rimuovere la soluzione per filtrazione attraverso lo scarico, aggiungere una nuova miscela di CF 3 CO 2 H (0,1 ml), Et 3 SiH (20 microlitri) e 1,2-dicloroetano (1,9 ml) alla resina, e mescolare per 1 ora a temperatura ambiente.
    4. Ripetere il punto 2.9.3 fino a quando la soluzione diventa visivamente incolore (Figura 2 ore).
    5. Combinare tutte le soluzioni ottenute tramite protocolli 2.9.2-2.9.4 e analizzare il contenuto della soluzione risultante dalla spettrometria di massa 4,7,8,9 (figura 3d).
    6. Rimuovere le specie volatili della soluzione da evaporation e riprendere il residuo con una miscela di CF 3 CO 2 H (0,2 ml), Et 3 SiH (40 microlitri) e 1,2-dicloroetano (3,8 ml).
    7. Mescolare la miscela per 24 ore a temperatura ambiente e analizzare il contenuto della soluzione risultante mediante spettrometria di massa 4,7,8,9 per confermare la deprotezione completa dei gruppi t Bu ai residui indesiderati di 1 (figura 3e).
    8. Rimuovere le specie volatili della soluzione mediante evaporazione.
  10. Purificazione di 1
    1. Sonicare il residuo solido ottenuto tramite protocollo 2,9 in CH 2 Cl 2 e decantare la soluzione. Ripetere questo processo fino a quando la soluzione diventa decantare visivamente incolore.
    2. Analizzare i contenuti del residuo solido risultante mediante spettrometria di massa 4,7,8,9.
    3. Lavare il residuo con MeOH (100 microlitri / 10 mg) con sonicazione, decantare la soluzione, e analizzare il contenuto della risultante sresiduo olid mediante spettrometria di massa 4,7,8,9.
    4. Sciogliere il residuo (1 mg) in una miscela di CH 3 CN (90 ml) e acqua (10 mL) per sonicazione e combinare la soluzione risultante con PBS (800 ml, 10 mM, pH = 7,4). Sonicare il composto e incubare a 37 ° C per 24 ore.
    5. Estrarre specie colorate nel supernatante decantare con una miscela di 1,2-dicloroetano (500 ml), CH 3 CN (20 ml) e CF 3 CO 2 H (20 microlitri). Analizzare l'estratto dalla spettrometria di massa 4,7,8,9 (Figura 3f).
    6. Ripetere l'estrazione fino alla fase acquosa diventa visivamente incolore. Unire le soluzioni organiche e rimuovere le specie volatili per evaporazione.

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Risultati

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La figura 1 mostra le strutture molecolari dei composti finali di destinazione, precursori, e intermedi. La Figura 2 mostra le immagini della resina e la figura 3 mostra gli spettri di massa MALDI-TOF dei campioni a gradini procedura selezionata. Immagini da Figura 2a a 2h mostrano i cambiamenti nel colore e l'aspetto della resina che subisce durante le fasi di reazione nella sezione 2 del protocollo. MA...

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Discussione

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rimozione perfetta delle sostanze chimiche indesiderate dalla resina non è sempre possibile semplicemente lavando con solventi che possono facilmente sciogliere tali sostanze. Una tecnica chiave per lavare in modo efficiente la resina è quello di provocare a gonfiarsi e ridurre ripetutamente in modo che le sostanze chimiche residue all'interno saranno costretti fuori. Ecco perché la resina nella nostra procedura viene trattata con CH 2 Cl 2 e MeOH alternativamente come viene lavato (ad esem...

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Dichiarazioni

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo lavoro è stato supportato dal World Premier International Research Center (WPI) Initiative on Materials Nanoarchitectonics e da un Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research (No. 26620139), entrambi forniti da MEXT, Giappone.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Dicloro(1,5-cicloottadiene)platino(II)TCID3592
Cloruro di rodio(III) triidratoKanto Chemical36018-62
Soluzione salina tamponata con fosfato, compressaSigma AldrichP4417-50TAB 
NovaSyn TG Sieber resinaNovabiochem8.55013.0005
HBTUTCIB1657
Anidride benzoicaKanto Chemical04116-30
Acido trifluoroaceticoKanto Chemical40578-30
TriethylsilaneTCIT0662
Acido 2-[2-(2-metossietossi)etossi]aceticoSigma Aldrich407003essiccato su 3 setacci & Aring;
DithranolWako Pure Chemical Industries191502
N-metilimidazoloTCIM0508
PiperidinaKanto Chemical32249-30
4'-(4-metilfenil)-2,2':6',2"-terpiridinaSigma Aldrich496375
Dimetilsolfossido di grado disidratatoKanto Chemical10380-05 
Metanolo disidratatoKanto Chemical25506-05 
Diclorometano di grado disidratatoKanto Chemical11338-84
MeOHKanto Chemical25183-81 
DimetilsolfossidoKanto Chemical10378-70
Acetato di etileKanto Chemical14029-81
AcetonitrileKanto Chemical01031-70 
1,2-dicloroetanoKanto Chemical10149-00
Etere dietilicoKanto Chemical14134-00 
DiclorometanoKanto Chemical10158-81

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Takanashi, K., et al. Heterometal Assembly in Dendritic Polyphenylazomethines. Bull. Chem. Soc. Jpn. 80, 1563-1572 (2007).
  2. Packheiser, R., Ecorchard, P., Rüffer, T., Lang, H. Heteromultimetallic Transition Metal Complexes Based on Unsymmetrical Platinum(II) Bis-Acetylides. Organometallics. 27, 3534-3536 (2008).
  3. Sculfort, S., Braunstein, P. Intramolecular d10-d10 Interactions in Heterometallic Clusters of the Transition Metals. Chem. Soc. Rev. 40, 2741-2760 (2011).
  4. Vairaprakash, P., Ueki, H., Tashiro, K., Yaghi, O. M. Synthesis of Metal-Organic Complex Arrays. J. Am. Chem. Soc. 133, 759-761 (2011).
  5. Jacoby, M. Synthesis: Method Couples Various Metals in Predetermined Sequences. C&EN. 89, (2011).
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  7. Sajna, K. V., Fracaroli, A. M., Yaghi, O. M., Tashiro, K. Modular Synthesis of Metal-Organic Complex Arrays Containing Precisely Designed Metal Sequences. Inorg. Chem. 54, 1197-1199 (2015).
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  9. Fracaroli, A. M., Tashiro, K., Yaghi, O. M. Isomers of Metal-Organic Complex Arrays. Inorg. Chem. 51, 6437-6439 (2012).
  10. Gude, M., Ryf, J., White, P. D. An Accurate Method for the Quantitation of Fmoc-Derivatized Solid Phase Supports. Letters in Peptide Science. 9, 203-206 (2002).
  11. Merrifield, R. B. Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963).

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