La modifica e funzionalizzazione del gruppo Guanidine da precursori su misura

Summary

Un protocollo per la sintesi di guanidine alchil-modificato basate sull'uso dei precursori corrispondenti è presentato.

Abstract

Il gruppo guanidina è uno dei più importanti gruppi farmacoforici in chimica farmaceutica. L'unico aminoacido che trasporta un gruppo di guanidina è arginina. In questo articolo, un metodo semplice per la modifica del gruppo guanidinico di ligandi peptidici è fornita, con un esempio di ligandi delle integrine RGD vincolante. È stato recentemente dimostrato che la modifica distinta del gruppo guanidinico in questi ligandi consente la modulazione selettiva del sottotipo (ad esempio, tra i sottotipi αv e α5). Inoltre, è stata dimostrata una strategia precedentemente sconosciuta per la funzionalizzazione attraverso il gruppo guanidinico, e l'approccio sintetico è rivisto in questo documento. Le modifiche qui descritti comportano terminale (N _ω) gruppi guanidina alchilati e acetilati. Per la sintesi, molecole precursori misura sono sintetizzati, che vengono quindi sottoposto ad una reazione con un'ammina ortogonalmente deprotetto per trasferire il pregruppo guanidina -Modified. Per la sintesi di guanidine alchilati, precursori basati su N, N '-di-Boc-1H-pirazolo-1-carboxamidine vengono utilizzati per sintetizzare composti acilati, il precursore di scelta essendo un derivato acilato di corrispondentemente N -Boc- S - metilisotiourea, che può essere ottenuto in reazioni di una o due fasi.

Introduction

Tra i più abbondanti gruppi farmacoforici a ligandi naturali è il gruppo guanidinico, che è coinvolto in molteplici interazioni ^{1, 2.} Ad esempio, serve come un potenziale quadruplice donatore di idrogeno nelle interazioni legami idrogeno e si occupa di interazioni elettrostatiche, come ponti salini o interazioni catione-π. In chimica farmaceutica, questo gruppo si trova spesso in droghe e farmaci candidati ^4, anche se molto spesso mimetici guanidina ^{5, 6.} La ragione per lo sviluppo di mimetici guanidina è la rimozione del grupp....

Protocol

Nota: Tutti i reagenti e solventi sono stati ottenuti da fornitori commerciali e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.

Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di sicurezza pertinenti (MSDS) prima dell'uso. Utilizzare tutti i dispositivi di sicurezza appropriata quando si esegue sintesi chimiche (ad esempio, cappa aspirante, occhiali, guanti, camici, pantaloni full-length, e scarpe chiuse).

1. Sintesi dei precursori Guanidinylation

1. specie alchilati
   1. specie denaturato
      1. Sciogliere 1,0 g di N, N '-....

Results

Il peptide precursore ciclico è stato sintetizzato come peptide lineare, ciclizzato e ortogonalmente Dde-deprotetto. Dopo la precipitazione, la purezza del composto è stato analizzato con HPLC-MS (Figura 1). Per monitorare l'avanzamento della reazione, l'analisi HPLC è stata eseguita dopo il tempo di reazione di 2 ore (Figura 2).

Per i residui più grandi sul gruppo guanidinico, il tempo di rea.......

Discussion

Il precursore per guanidinylation è un ortogonalmente deprotetto derivato peptide ciclico, (c (OrnD (Ot Bu) Gf (N Me) V)), che è sintetizzato da un protocollo Fmoc standard sintesi peptidica in fase solida (SPSS). Ornitina è stato utilizzato come derivato ortogonalmente protetto, (Fmoc-Orn (Dde) -OH), che può essere deprotetto con idrazina in DMF dopo la ciclizzazione del peptide ponteggio. Il precursore peptide viene purificato mediante precipitazione del composto e dalla successiva liofilizz.......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
N,N′ -Di-Boc-1H-pirazolo-1-carbossamidina, 98%	Sigma Aldrich	434167  ALDRICH
Trifenilfosfina, 99%	Sigma Aldrich	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetraidrofurano, >99,5%	Carl Roth	4745
Tetraidrofurano anidro, 99,8%	Carl Roth	5182
Metanolo anidro, 99,8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diisopropil azodicarbossilato, 98%	Sigma Aldrich	225541  ALDRICH
Diclormetano, per sintesi, 99,5%	Carl Roth	8424
Gel di silice per cromatografia flash	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentano, 99%	Carl Roth	8720
n-esano, 99%	Carl Roth	CP47
Acetato di etile, 99,5%	Carl Roth	7338
Aminoesanolo, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Metilisotiourea emisolfato, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-butil dicarbonato, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
em>N,N-Dimetilformammide, 99,8%	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropiletilamina, 99,5%	Carl Roth	2474
Anidride acetico, 99%	Carl Roth	4483
Resina clortritile	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Carbolution
Piperidina, 99%	Sigma Aldrich	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	di carboluzione	CC01011
HOAt, 99%	di carboluzione	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution	CC05028
2-nitrobenzensolfonil cloruro, 97%	Sigma Aldrich	N11507 ALDRICH
2,4,6-Collidina, 99%	Sigma Aldrich	27690  SIGMA-ALDRICH
Mercaptoetanolo, 99%	Sigma Aldrich	M6250  ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009  ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378  ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	di carbolutione	CC05008
esafluoroisopropanolo	Carbolutione	CC03056
difenilfosforil azide, 97%	Sigma Aldrich	178756  ALDRICH
TFA, 99,9%	Carl Roth	P088
Triisopropilsilano, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
Acetonitrile, grado HPLC	Carl Roth	HN44