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Articolo metodologico

Preparazione di stabile biciclico Aziridinium ioni e loro anello-apertura per la sintesi di Azaheterocycles

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DOI:

10.3791/57572

⸱

22 agosto 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

In questo articolo

Sommario

Dal 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] sono stati generati ioni biciclico aziridinium come 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato aziridina, che è stata utilizzata per la preparazione di piperidine sostituiti e azepanes via regio - e stereospecifica dilatazione dell'anello con vari nucleofili. Questo protocollo altamente efficiente ci ha permesso di preparare diversi azaheterocycles tra cui prodotti naturali come fagomine, febrifugine analogico e balanol.

Abstract

Biciclico aziridinium ioni generati dalla rimozione di un appropriato gruppo uscente attraverso attacchi nucleofili interna dall'atomo di azoto nell'anello aziridina. L'utilità di biciclico aziridinium ioni, in particolare 1-azoniabicyclo [3.1.0] esano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato evidenziato nelle aperture anello aziridina da nucleofilo con il rilascio del ceppo anello per produrre il corrispondente azaheterocycles anello-ampliato come pyrrolidine, piperidina e Azepano con diversi sostituenti sull'anello in modo regio - e stereospecifica. Qui, segnaliamo un metodo semplice e conveniente per la preparazione della stabile 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato seguita da selettiva anello di apertura tramite un attacco nucleofilo al ponte o al carbonio testa di ponte per produrre piperidina e Azepano anelli, rispettivamente. Questa strategia sintetica ci ha permesso di preparare prodotti naturali biologicamente attivi contenenti motivo piperidina e Azepano, tra cui sedamine, allosedamine, fagomine e balanol in modo estremamente efficiente.

Introduzione

Tra tre membered composti ciclici, aziridina ha energia di deformazione anello simile come ciclopropano e ossirano permettersi composti ciclici ed aciclici contenenti azoto varie via1,2,3di apertura dell'anello. Tuttavia, le caratteristiche e la reattività di aziridina dipendono il sostituente di azoto di anello. Aziridina con un gruppo elettron-attrattori presso l'anello dell'azoto4, viene chiamato "aziridina attivato", che viene attivato a reagire con il nucleofilo in arrivo senza qualsiasi ulteriore reagente attivante. D'altra parte, "non attivato aziridina" con elettrone-donante sostituente all'azoto è abbastanza stabile e inerte di nucleofili, a meno che non si attiva come ione aziridinium come houn (Figura 1a)5, 6 , 7. l'anello di apertura di un aziridina non attivato dipende da vari fattori, quali i sostituenti al carbonio C2 e C3 di aziridina, l'elettrofilo per attivare l'anello di aziridina e il nucleofilo in arrivo. L'isolamento e la caratterizzazione di un ione di aziridinium non è possibile a causa della sua alta reattività verso la reazione di apertura di anello di nucleofili, ma la sua formazione e le caratteristiche sono state osservate spettroscopicamente con un anione non nucleofila contatore 5 , 8 , 9 , 10. il regio - e stereoselettiva contenenti azoto acicliche preziose molecole (Pi e Pii) la reazione di anello-apertura dello ione di aziridinium di un nucleofilo adatto fornisce5, 6,7,8,9,10.

Allo stesso modo, un ione di aziridinium biciclici (mib) possibilmente viene generato tramite la rimozione del gruppo uscente dall'attacco nucleofilo dell'azoto di anello di aziridina in moda intramolecolare (Figura 1b). Questo intermedio subisce quindi, dilatazione dell'anello-con il nucleofilo in ingresso tramite il rilascio di ceppo di anello. La formazione e la stabilità dello ione biciclico aziridinium sono dipendente da molti fattori quali i sostituenti, la dimensione dell'anello e solvente media9. Il regio - e stereoselettività dell'anello-espansione aziridina è un aspetto fondamentale della sua utilità sintetica, che dipende dalla natura dei sostituenti nel substrato iniziale e le caratteristiche del nucleofilo applicata.

Nel nostro studio iniziale, siamo riusciti a preparare 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato mib (n = 1) cui successiva dilatazione dell'anello ha provocato la formazione di una pirrolidina e una piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Come parte del nostro continuo studio sulla chimica di ioni aziridinium biciclici, ci viene descritto nel presente documento la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato mib (n = 2) come un esempio rappresentativo. Questo è stato preparato da 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina e sua dilatazione dell'anello è stato innescato da un nucleofilo per permettersi preziosa piperidina e Azepano (Pi e Pii, n = 2, Figura 1) con diversi sostituenti intorno l'anello11. L'anello-espansione di aziridina enantiopuri 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) ha provocato la sintesi asimmetrica di azaheterocycles sostituito, che sono applicabili a costruire biologicamente molecole attive con lo scheletro di piperidina e Azepano. Questo protocollo sintetico è stato applicato per vari composti che vanno da semplici 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h e 3-hydroxyazepane 6j a molecole più complesse tra cui naturale prodotti come fagomine (9), febrifugine analogico (12) e balanol (15) in forme otticamente puro11.

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Protocollo

1. sintesi di (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato (4)

  1. Sintesi di 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Aggiungere 100 mg di 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µ l di trietilammina (Et3N, 1,0 mmol, 2,2 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico due colli secche al forno 25 mL sotto atmosfera di azoto (N2).
    2. Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro diclorometano (CH2Cl2, 5ml).
    3. Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C, con bagno di ghiaccio e mescolare l'impasto per 5 min.
    4. Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) e mescolare per altri 45 min.
    5. Riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente (TA) e agitare per 30 min.
    6. Monitorare la reazione con una cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzando esano: etile acetato (EtOAc) (1:1 v/v, ritenzione fattore Rf = 0.55) come un eluente.
    7. Dopo il consumo completo di avviamento alcool 1, placare la miscela di reazione con acqua (5 mL). Estrarre la miscela eterogenea con CH2Cl2 (3 x 15 mL), a secco lo strato organico combinato sopra solfato di sodio anidro (Na2SO4) per 10 min e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
    8. Purificare il prodotto grezzo con flash colonna cromatografia ad eluizione con esano: EtOAc (2:1 a 1:2 v/v) per permettersi 165 mg (0,44 mmol, 96% di rendimento) di 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, esano: EtOAc (1:1 v/v)) come un liquido viscoso.
  2. Sintesi di (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato (4)
    1. Trasferire 5 mg di preparati 2 in una provetta NMR e aggiungere acetonitrile-d3 (CD3CN, 300 µ l).
    2. Tenere la soluzione di cui sopra a RT per 24 h per raggiungere la conversione completa a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4.
    3. Monitorare la conversione di 2 a 4 spettro di risonanza magnetica nucleare (NMR) nel CD3CN in diversi momenti (10 min, 1, 5, 7 e 24 h).

2. generale procedura per l'espansione di 1-Azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato

  1. Attenersi alla procedura 1.1.1 per 1.1.7 per la preparazione di corrispondente tosilato 2.
  2. Aggiungere il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
  3. Aggiungere anidro CH3CN (4,0 mL) il pallone di reazione mediante siringa ermetico.
  4. Aggiungere il nucleofilo corrispondente (1.37 mmol, 3.0 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 8-15 h.
  5. Placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
  6. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (19:1-7:3 v/v) per permettersi prodotti anello puro espanso.
    Nota: Tutti i composti sono stati sintetizzati utilizzando suddetta procedura tranne 6j (voce j, tabella 1).
    Attenzione: Secchi CH3CN è ottenuto dalla distillazione di esso da idruro di calcio (CaH2) sotto atmosfera di N2 . Cianuro di sodio è tossico tra le sostanze più tossiche conosciute ed è usato sotto cappa chimica con protezione di sicurezza adeguate. Tempra di NaCN è stato effettuato con soluzione di permanganato di potassio (KMnO4).

3. sintesi di (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. Trasferire 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0.27 mmol, 1,0 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico secche al forno 25 mL dotato di condensatore a riflusso.
  2. Aggiungere 1,4-diossano (4 mL) per il pallone di reazione mediante siringa.
  3. Aggiungere 0,4 mL di soluzione di 2,0 M di idrossido di sodio (NaOH, 0,80 mmol, 3.0 equiv) alla miscela di reazione e riscaldare a riflusso per 2,0 h.
  4. Placare la miscela di reazione con acqua (4 mL), estrarre con CH2Cl2 (4 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
  5. Purificare il prodotto grezzo con colonna cromatografia medicati con esano: EtOAc (2:1 a 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, esano: EtOAc (1:1 (v/v)) per permettersi 46 mg di (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% di rendimento).

4. sintesi di [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (benzilossi) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] acetato di metile (8):

  1. Trasferimento (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzilossi) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µ l di Et3N (1,27 mmol, 2,5 equiv) e un ancoretta magnetica in un essiccazione in forno 25 mL due colli pallone sotto atmosfera di N2 .
  2. Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH2Cl2 (4 mL).
  3. Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C e mescolare per 5 min.
  4. Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (200 mg, 0,61 mmol, 1.20 equiv) e mescolare per altri 45 min.
  5. Riscaldare la miscela di reazione di RT e agitare per 30 min.
  6. Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC utilizzando esano: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) come un eluente.
  7. Dopo il consumo completo di alcol 7, placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), Estratto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato in vacuo utilizzando un evaporatore rotante.
  8. Trasferimento il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
  9. Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH3CN (4 mL).
  10. Aggiungere 125 mg di acetato di sodio (NaOAc, 1,53 mmol, 3.0 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 12 h.
  11. Placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
  12. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (9:1-4:1 v/v) di permettersi 8 composto puro (200 mg, 83% di rendimento).

5. sintesi di (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. Trasferimento (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL di Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico due colli secche al forno 25 mL sotto atmosfera di azoto.
  2. Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M).
  3. Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C e mescolare per 5 min.
  4. Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) e mescolare per altri 45 min.
  5. Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC utilizzando esano: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) come un eluente.
  6. Dopo il consumo completo di avviamento alcool 13, placare la miscela di reazione con acqua (10ml), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
  7. Aggiungere il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
  8. Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH3CN (8 mL, 0,12 M).
  9. Aggiungere 214 mg di NaOAc (3,30 mmol, 3.30 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 12 h.
  10. Placare la miscela di reazione con acqua (10ml), estrarre con CH2Cl2 (15 mL x 3 volte), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
  11. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (9:1-4:1 v/v) di permettersi composto puro 14 (133 mg, 51% di rendimento).

6. caratterizzazione di tutti i prodotti

  1. Caratterizzano tutti i nuovi composti da 1H, 13C NMR spettroscopia e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS).

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Risultati

La reazione di 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p- toluensolfonico anidride e trietilammina, CH2Cl2 a temperatura ambiente per h 1,0 ha reso il corrispondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 in 96% rendimento11. 1 Spettro 1H NMR (400 MHz) di composto 2 CD3CN a intervalli di tempo differenti Mostr...

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Discussione

Piperidina e Azepano sono due azaheterocycles più abbondante in molti farmaci salva-vita e antibiotici compresi vari prodotti naturali biologicamente attivi16. Per poter accedere sia enantiopuri piperidina (5) e Azepano (6) con diversi sostituenti, abbiamo sviluppato un metodo sintetico efficiente attraverso la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato da entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguita da regiospecific attacchi nucleofili al ponte o al c...

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Dichiarazioni

Gli autori non dichiarano concorrenti interessi finanziari.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dal National Foundation ricerca della Corea (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Cromatografia su strato sottile (TLC)Merck100390
Luce UVSigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) SpettrometroBrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000Per rotazione ottica
Spettri di massa ad alta risoluzione/ MALDI-TOF/TOF Spettrometria di massaAB SCIEX4800 Plus& nbsp;Spettri di massa ad alta risoluzione
Acido (2R)-1-[(1R)-1-feniletil]-2-aziridinacarbossilico (–)-estere di mentolo, 98%Acido carbossilico Sigma-Aldrich57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-feniletil]-2-aziridinacarbossilico (–)-estere di mentoloSigma-Aldrich57,051-6
TrietiletilamminaDAEJUNG8556-4400-1LN. CAS: 121-44-8
DiclorometanoSAMCHUNM0822-18LN. CAS: 75-09-2
anidride p-toluensolfonicaSigma-Aldrich259764-25GN. CAS: 4124-41-8
n-esanoSAMCHUNH0114-18LN. CAS: 110-54-3
Acetato di etileSAMCHUNE0191-18LNumero CAS: 141-78-6
Solfato di sodioSAMCHUNS1011-1kgNumero CAS: 7757-82-6
Acetonitrile-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gNumero CAS: 2206-26-0
AcetonitrileSAMCHUNA0127-18LNumero CAS: 75-05-8
1,4-DiossanoSAMCHUND0654-1kgNumero CAS: 123-91-1
Idrossido di sodioDUKSANA31226-1kgN. CAS: 1310-73-2
Acetato di sodioAlfa Aesar11554-250gN. CAS: 127-09-3
Idruro di litio e alluminioTCIL0203-100gN. CAS: 16853-85-3
TetraidrofuranoSAMCHUNT0148-18LN. CAS: 109-99-9
Azoturo di sodioDSP703301-500gN. CAS: 26628-22-8
Fluoruro di cesioaldrich18951-0250-25gN. CAS: 13400-13-0
Bromuro di tetrabutilammonioaldrich426288-25gN. CAS: 1643-19-2
Ioduro di sodioaldrich383112-100gN. CAS: 7681-82-5
Cianuro di sodioAcros Organics424301000-100gN. CAS: 143-33-9
Tiocianatodi sodioaldrich467871-250gN. CAS: 540-72-7
Metabidossido di sodioaldrich156256-1LN. CAS: 124-41-4
BenzilamminaAlfa AesarA10997-1000gN. CAS: 100-46-9
FenoloTCIP1610-500gN. CAS: 108-95-2
Benzoato di sodioAlfa AesarA15946-250gN. CAS: 532-32-1
Cloroformio-dCambridge Isotope Laboratories, IncDLM-7TB-100S/16H-239, 100 gN. CAS: 865-49-6
Dimetil solfossido-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25 gN. CAS: 2206-27-1
MetanoloSAMCHUNM0585-18LN. CAS: 67-56-1
NinidrinaAlfa AesarA10409-250gN. CAS: 485-47-2
Acido fosfomolibdico idratoTCIP1910-100gCodice CAS: 51429-74-4
p-AnisaldeidealdrichA88107-5gCodice CAS: 123-11-5

Riferimenti

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Apertura dell anello aziridinicoPreparazione del tosilatoAttacco nucleofiloSintesi di azaeterocicliFormazione della piperidinaFormazione dell azepanoCromatografia su colonnaCromatografia su strato sottileEvaporatore rotante
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