Qui presentiamo un protocollo per dimostrare un metodo efficiente per la sintesi di eterocicli spirocyclic. Sintesi in fase solida e rigenerante strategie del linker Michael utilizza il processo in cinque fasi. Generalmente difficili da sintetizzare, presentiamo un metodo personalizzabile per la sintesi di molecole spirocyclic altrimenti inaccessibili ad altri approcci moderni.
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Articolo metodologico
Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime
In questo articolo
Sommario
Abstract
Una comoda rotta sintetica per spirocyclic eterocicli è ben ricercata a causa di uso potenziale della molecola nei sistemi biologici. Per mezzo di sintesi in fase solida, rigenerante strategie del linker Michael (REM) e la cicloaddizione 1,3-dipolare, una libreria di eterocicli strutturalmente simili sia con che senza un centro di spirocyclic, può essere costruito. I principali vantaggi della sintesi solido-supporto sono come segue: in primo luogo, ogni passaggio di reazione può essere guidato a completamento utilizzando un grande eccesso di reagenti conseguente rese elevate; avanti, l'uso di materie prime disponibili in commercio e reagenti mantenere i costi bassi; Infine, i punti di reazione sono facili da purificare tramite semplice filtrazione. La strategia del linker di REM è attraente a causa della sua natura traceless e riciclabilità. Una volta completato uno schema di reazione, il linker può essere riutilizzato più volte. In una tipica sintesi in fase solida, il prodotto contiene una parte di o il linker intero, che può risultare indesiderato. Il linker di REM è "traceless" ed il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile. L'alta diastereoselettività della cicloaddizione 1,3-dipolare intramolecolare è ben documentato. Limitata dall'insolubilità del supporto solido, la progressione di reazione possa solo essere monitorata da un cambiamento in gruppi funzionali (se presente) tramite spettroscopia nell'infrarosso (IR). Così, l'identificazione strutturale di intermedi non può essere caratterizzata da convenzionale risonanza magnetica nucleare (NMR). Altre limitazioni di questo metodo derivano dalle compatibilità del polimero/linker al regime di reazione chimica desiderata. Qui segnaliamo un protocollo che consente la produzione conveniente di eterocicli spirocyclic che, con semplici modifiche, possono essere automatizzato con tecniche di alto-rendimento.
Introduzione
Nonostante le recenti scoperte utilizzando composti eterociclici funzionalizzati altamente spirocyclic in un certo numero di sistemi biologici1, un comodo sentiero è ancora necessario per la loro fabbricazione facile. Tali sistemi e la usi per questi eterocicli includono: MDM2 inibizione e altre attività anticancro2,3,4,5, enzima inibizione6,7,8 , attività antibiotica9,10
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Protocollo
Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell'uso. Molte delle sostanze chimiche utilizzate in queste sintesi sono acutamente tossici e cancerogeni. Si prega di utilizzare tutte le pratiche di sicurezza appropriate quando si eseguono le seguenti reazioni, compreso l'uso di controlli tecnici (cappa e spettrometri IR e NMR) e dispositivi di protezione individuale (occhiali di sicurezza, guanti, camice, pantaloni lunghi, e Scarpe chiuse).
1. Michael aggiunta di Furfurylamine per il Linker di REM
Nota: La durata di questa fase è 25 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazi....
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Risultati
Come descritto nella procedura precedente, il percorso sintetico per spirocyclic ossime (Vedi Figura 1) inizia con l'aggiunta di Michael di furfurylamine Compound 1, il linker di REM, permettersi 2. Una successiva addizione di Michael e la cicloaddizione 1,3-dipolare del supporto 2 utilizzando vari β-nitrostirene derivati resa il triciclico composto 3, un N- silyloxy isoxazolidine co.......
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Discussione
In una tipica REM del linker/fase solida strategia sintetica, prima del rilascio di un'ammina dal supporto solido, è fondamentale per formare un sale di ammonio quaternario, come descritto nella sezione 4 del protocollo39. A causa di impedimento sterico del sistema triciclico e gruppi di ingombranti R2 (alogenuri benzilici e ottilico), unico piccoli reagenti alchilanti (Alogenuri metilici e allile) potrebbero essere utilizzati in questa reazione46. Con una sempli.......
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Dichiarazioni
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Ringraziamenti
Quest'opera è stata finanziata da una sovvenzione dal Consiglio di ricerca di facoltà K.S. Huang (Azusa Pacific University - Stati Uniti d'America). C.R. Drisko ha ricevuto la borsa di studio di John Stauffer e il Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin ha ricevuto un S2S Undergraduate Research Fellowship dal dipartimento di biologia e chimica.
Autori (da sinistra a destra) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin condotti gli esperimenti e preparato il manoscritto. Cody Drisko è John Stauffer Fellow e un destinatario del ....
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Chemicals | |||
| REM Resina | Nova Biochem | 8551010005 | Supporto polimerico solido; carico di 1,1 mmol/g |
| Reagente Furfurilammina | Acros Organics | 119800050 | |
| Dimetilformammide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvente |
| Diclorometano (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvente |
| Metanolo | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvente |
| trans-4-bromo-β-nitrostirene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefina solido |
| trans-3,4-dimetossi-β-nitrostirene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefina solido |
| trans-2,4-dicloro-& beta;-nitrostirene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefina solido |
| trans-β-nitrostirene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefina solida |
| Trietilammina (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvente |
| Trimetilsilil cloruro (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagente; ATTENZIONE - altamente volatile; crea gas HCl |
| Tetra-n-butilammonio fluoruro (TBAF) in Tetraidrofurano (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagente |
| Tetraidrofurano (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagente |
| 1-Bromoottano | Sigma-Aldrich | 152951 | Alchil alogenuro |
| Iodometano | Sigma-Aldrich | 289566 | Alchil-alogenuro |
| allilbromuro | Sigma-Aldrich | 337528 | Alchil-alogenuro |
| Benzilbromuro | Sigma-Aldrich | B17905 | Alchil-alogenuro |
| Vetreria/Strumentazione | |||
| 25 mL recipiente di reazione in fase solida | Chemglass | CG-1861-02 | Vetreria con filtro |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | strumento |
| AVANCE III NMR Spettrometro | Bruker | N/A | Strumento; 300 MHz; Solventi: Agitatore da polso CDCl3 e CD3OH |
| Modello 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
Riferimenti
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure....
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Ristampe e permessi
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