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Articolo metodologico

Valutazione delle discinesie indotte da L-DOPA nel modello di ratto unilateralmente 6-OHDA-lesioned della malattia di Parkinson

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DOI:

10.3791/62924

⸱

4 ottobre 2021

 ,  ,  , 
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto, University of São Paulo

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

I modelli di roditori di discinesie indotte da L-DOPA sono strumenti preziosi per identificare interventi terapeutici per attenuare lo sviluppo o alleviare le manifestazioni che emergono a causa della somministrazione ripetuta di L-DOPA. Questo protocollo dimostra come indurre e analizzare movimenti di tipo discinetico nel modello di ratto unilateralmente 6-OHDA-lesioned della malattia di Parkinson.

Abstract

Le discinesie indotte da L-DOPA (LID) si riferiscono a complicanze motorie che derivano dalla somministrazione prolungata di L-DOPA a pazienti con malattia di Parkinson (PD). Il modello più comune osservato nella clinica è la discinesia a dose di picco che consiste in manifestazioni cliniche di movimenti coreiformi, distonici e balistici. Il modello di ratto 6-idrossidopamina (6-OHDA) del PD imita diverse caratteristiche dei LID. Dopo ripetuta somministrazione di l-dopa, ratti con lesione 6-OHDA mostrano movimenti discinetici-simili (ad esempio, movimenti involontari anormali, AIM). Questo protocollo dimostra come indurre e analizzare gli AIM in ratti con lesione 6-OHDA con deplezione dopaminergica del 90%-95% nella via nigrostriatale. La somministrazione ripetuta (3 settimane) di L-DOPA (5 mg/kg, in combinazione con 12,5 mg/kg di benserazide) può indurre lo sviluppo di AIM. L'analisi del decorso temporale rivela un aumento significativo delle AIM a 30-90 minuti (discinesia a dose di picco). I modelli di roditori di LID sono un importante strumento preclinico per identificare efficaci interventi antidiscinetici.

Introduzione

Il precursore della dopamina L-3,4-diidrossifenilalanina (L-DOPA) rappresenta il trattamento più efficace per i sintomi motori della malattia di Parkinson (PD)1. La terapia con l-dopa può migliorare i sintomi motori associati al PD, ma perde efficacia con il tempo. Fluttuazioni motorie come "fluttuazione di usura" o "deterioramento di fine dose" si manifestano clinicamente come una durata ridotta dell'effetto di singole dosi di L-dopa2. In altri casi, le manifestazioni cliniche consistono in movimenti lenti di torsione e posture anomale (distonia)3 e si verificano quando i livelli di dopamina sono bassi (distonia fuori periodo)4. D'altra parte, le discinesie indotte da L-DOPA (LID) compaiono quando i livelli di dopamina nel plasma e nel cervello sono alti5.

I LID producono effetti collaterali debilitanti che includono complicazioni motorie come movimenti coreiformi, distonici e balistici6. Una volta stabilito, LID si verificano dopo ogni somministrazione di l-dopa. Le complicanze motorie si verificano nel 40% -50% dei pazienti PD sottoposti a terapia con L-DOPA per 5 anni, e l'incidenza aumenta nel corso degli anni7. Sebbene i meccanismi fisiopatologici coinvolti nello sviluppo dei LID nei pazienti con PD non siano ancora completamente chiariti, l'entità della denervazione dopaminergica, la somministrazione pulsatile di L-DOPA, i cambiamenti a valle nelle proteine striatali e nei geni e le anomalie nei sistemi di trasmissione non dopaminergici sono fattori che contribuiscono allo sviluppo di questi effetti collaterali indesiderati 6,8,9,10.

La neurotossina 6-idrossidopamina (6-OHDA) è uno strumento ben caratterizzato per studiare il PD nei roditori11,12,13,14. Poiché 6-OHDA non attraversa la barriera emato-encefalica, deve essere iniettato direttamente nella via nigrostriatale. La deplezione dopaminergica indotta da 6-OHDA è dipendente dalla concentrazione e dal sito15. La somministrazione unilaterale di 6-OHDA al fascio mediale del proencefalo (MFB) può produrre grave (>90%) danno nigrostriatale nei roditori16,17,18,19. La somministrazione cronica di L-dopa a gravi roditori unilateralmente 6-OHDA-lesionati provoca la comparsa di movimenti discinetici-simili chiamati movimenti involontari anomali (AIM). I movimenti discinetici nei roditori condividono meccanismi molecolari, funzionali e farmacologici simili correlati ai LID nei pazienti con PD5. Pertanto, ratti con lesione 6-OHDA20 e topi21 sono preziosi modelli preclinici per studiare i LID. Quando trattati cronicamente (7-21 giorni) con dosi terapeutiche di L-DOPA (5-20 mg/kg), ratti e topi con lesione unilaterale 6-OHDA mostrano un graduale sviluppo di AIM che colpiscono l'arto anteriore, il tronco e i muscoli orofacciali controlaterali alla lesione 17,18,19,20,22,23,24 . Questi movimenti sono presentati in un decorso temporale simile alle discinesie di picco indotte da L-DOPA nei pazienti PD25 e sono caratterizzati da movimenti ipercinetici e distonia5. Gli AIM sono solitamente valutati in base alla loro gravità (ad esempio, quando è presente uno specifico AIM) e ampiezza (ad esempio, caratterizzati dall'ampiezza di ciascun movimento)5,23,25.

I modelli di roditori con lesione 6-OHDA di LID presentano validità facciale (cioè, il modello ha diverse caratteristiche che assomigliano alla condizione umana)5,11,26,27,28. Gli AIM dei roditori, simili a quelli che si verificano nei pazienti con PD, sono visti come movimenti ipercinetici (arti anteriori e orolinguali) e distonici (assiali)29 e imitano la discinesia a dose di picco. A livello molecolare e funzionale, i modelli di roditori condividono molte caratteristiche patologiche con i pazienti PD5, come la sovraregolazione di FosB/ΔFosB 19,26,30,31,32,33 e del trasportatore della serotonina (SERT)34,35 . Per quanto riguarda la validità predittiva, i farmaci che riducono i LID nei pazienti PD (ad esempio, l'antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) amantadina) presentano efficacia antidiscinetica nel modello roditore 22,36,37,38,39.

La scala di valutazione degli AIM dei roditori è stata creata sulla base di quattro sottotipi di AIM che includono AIM che colpiscono la testa, il collo e il tronco (AIM assiali), movimenti ipercinetici degli arti anteriori (AIM degli arti) e movimenti orolinguali discinetici (AIM orolinguali). Sebbene la rotazione controlaterale (locomotiva AIMs) sia presente anche nei roditori unilateralmente lesionati 20,22,23,25,40, non è stata valutata come un movimento discinetico poiché potrebbe non rappresentare una misura specifica dei LID 22,37,41.

Qui, descriveremo come indurre e analizzare movimenti di tipo discinetico (AIM assiali, degli arti e orolinguali) nel modello di ratto grave (>90%) unilateralmente 6-OHDA-lesioned di PD. Abbiamo organizzato il nostro protocollo sulla base della letteratura precedente e della nostra esperienza di laboratorio.

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Protocollo

Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti in conformità con il Comitato Etico della Facoltà di Filosofia, Scienze e Lettere di Ribeirão Preto (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5).

1. Lesione 6-OHDA

  1. Utilizzare ratti maschi Sprague-Dawley del peso di 200-250 g all'inizio degli esperimenti (6 settimane). Ospitare gli animali (2-3 per gabbia) in condizioni standard di laboratorio (12:12 h ciclo luce/buio, luci accese alle 06:00, impianti a temperatura controllata (22-24 °C), con cibo e acqua disponibili ad libitum.
    NOTA: Una descrizione completa di come generare ratti gravi con lesione 6-OHDA è descritta altrove42.
  2. Acclimatare adeguatamente gli animali prima dell'inizio di qualsiasi procedura sperimentale.
  3. Somministrare (per via intraperitoneale, i.p.) l'inibitore del trasportatore della noradrenalina imipramina (20 mg/kg, sciolto in soluzione salina allo 0,9%) 30 minuti prima dell'intervento.
    NOTA: La somministrazione di imipramina aumenterà la selettività 6-OHDA per i neuroni dopaminergici.
  4. Somministrare ketamina/xilazina (70/10 mg/kg) per via intraperitoneale.
  5. Assicurati che l'animale sia profondamente anestetizzato dalla mancanza di risposta al pizzicamento delle dita dei piedi e posizionato in posizione prona nell'apparato stereotassico sulla parte superiore di una piastra riscaldante.
  6. Rimuovere la pelliccia sulla testa e disinfettare l'area chirurgica 3 volte, alternando uno scrub a base di iodio e alcool.
  7. Utilizzare un bisturi per fare un'incisione (circa 1 cm) nella regione in cui si verificherà la microiniezione.
  8. Pulire la regione del cranio con tamponi di cotone e assicurarsi che Bregma e Lambda siano esposti.
  9. Assicurarsi che le coordinate stereotassiche MFB siano prese dal bregma43,44,45: -4,3 mm anteriore, 1,6 mm laterale (lato destro) e 8,3 mm ventrale (dalla dura madre).
  10. Somministrare il 6-OHDA ad una velocità di 0,4 μL/min (10 μg in 4 μL di soluzione salina contenente acido ascorbico allo 0,1%) unilateralmente nel fascio mediale destro del proencefalo (MFB) utilizzando una siringa di vetro Hamilton da 50 μL.
  11. Al termine dell'intervento, suturare l'incisione del cuoio capelluto e reidratare l'animale con una soluzione salina calda (~37 °C) sterile allo 0,9% (~10 ml/kg, c.s.).
  12. Rimuovere l'animale dal telaio stereotassico e metterlo in una gabbia di recupero riscaldata. Monitorare fino a quando la coscienza non viene riacquistata.
  13. Valutare l'efficacia della lesione dopaminergica 4 settimane dopo la lesione utilizzando un test di passaggio46,47.
    NOTA: In questo test, l'acinesia dell'arto anteriore controlaterale alla lesione viene valutata attraverso il numero di passaggi di regolazione con la zampa anteriore controlaterale alla lesione. I ratti che presentano tre o meno fasi di regolazione con l'arto anteriore controlaterale sono inclusi nello studio come ratti putativi gravemente 6-OHDA-lesionati48.

2. Trattamento cronico di L-DOPA

  1. Iniziare il trattamento cronico lunedì, 4 settimane dopo la lesione 6-OHDA.
    NOTA: Poiché gli AIM saranno videoregistrati per 3 giorni consecutivi alla settimana (mercoledì, giovedì e venerdì) per 3 settimane, si consiglia di iniziare il trattamento lunedì.
  2. Trattare i ratti con L-DOPA appena preparata (via sottocutanea (s.c.), 1 ml / kg) più benserazide cloridrato (5 mg / kg e 12,5 mg / kg, rispettivamente) per 3 settimane, una volta al giorno dal lunedì al venerdì45.
    NOTA: Una volta stabiliti, gli AIM si manifesteranno con ogni somministrazione di L-DOPA. Pertanto, la somministrazione di L-DOPA 2-4 volte a settimana dopo il periodo di induzione di 3 settimane è sufficiente per mantenere un'espressione stabile di AIM48.

3. Registrazione e punteggio degli AIM

  1. Esegui esperimenti tra le 09:00 e le 17:00. Assicurarsi che lo sperimentatore sia completamente all'oscuro dell'identità dei ratti e del trattamento farmacologico.
  2. Metti con cura il ratto all'interno di un cilindro trasparente (20 cm di diametro x 40 cm di altezza) e lascialo acclimatare per almeno 15 minuti. Assicurarsi che il pavimento sia coperto con il materiale della biancheria da letto. Gli specchi devono essere posizionati dietro il cilindro in modo che lo sperimentatore possa osservare l'animale da tutte le angolazioni possibili.
    NOTA: Se c'è più di un ratto per esperimento, utilizzare un cilindro per ogni ratto. La manipolazione degli animali tra le sessioni può interferire con l'analisi comportamentale.
  3. Posizionare una videocamera ad alta risoluzione in modo da favorire la visualizzazione di AIM assiali, degli arti e orolinguali. Poiché il comportamento rotazionale è presente in queste condizioni sperimentali, gli specchi dietro il cilindro consentiranno di tracciare gli AIM con un angolo di 360°. Utilizzare un treppiede o fissare la fotocamera direttamente al banco.
    NOTA: Gli AIM orolinguali possono essere difficili da segnare, specialmente se c'è un'alta incidenza di comportamento rotazionale. Catturare video con la telecamera posizionata leggermente al di sotto del piano in cui gli animali si trovano con un angolo di 15° aiuterà a osservare questo sottotipo di movimento.
  4. Rimuovere delicatamente l'animale dal cilindro e somministrare L-DOPA (5 mg/kg in combinazione con 12,5 mg/kg di benserazide, s.c.).
  5. Rimetti l'animale nel cilindro e avvia un timer per tracciare gli AIM dopo l'iniezione di L-DOPA. Utilizzare una videocamera per registrare gli AIM per 180 minuti dopo l'iniezione di L-DOPA. Sebbene l'analisi possa essere effettuata mediante osservazione diretta dell'animale, è preferibile il punteggio offline.
    NOTA: Assicurarsi che il timer è anche videoregistrato in modo che gli AIM possano essere segnati in momenti precisi dopo la somministrazione di L-DOPA.
  6. Valutare gli AIM a intervalli di 30 minuti fino a 180 minuti dopo l'iniezione di L-DOPA (vedere Tabella 1 per le definizioni) come inizialmente descritto20,23. I punteggi devono essere assegnati in epoche di 1-2 minuti e classificati come assiali, arti o orolinguali (Figura 1).
  7. Osservare attentamente ogni AIM e attribuire punteggi per gravità e ampiezza. Utilizzare la tabella 1 per istruzioni. Non includere comportamenti normali, come allevamento, annusamento, toelettatura e rosicchiamento nella valutazione. Ci saranno un totale di sei periodi di osservazione (30, 60, 90, 120, 150 e 180 min).
SOTTOTIPI
Assiale: torsione della testa, del collo e del tronco
Arto: movimenti involontari dell'arto anteriore distale e prossimale
Orolinguale: movimenti involontari dei muscoli orofacciali
SEVERITÀ
0: Assente
1: Occasionale (con interruzioni, presente in meno della metà del tempo di osservazione)
2: Frequente (con interruzioni ma presente in più della metà del tempo di osservazione)
3: Continuo ma interrotto da stimoli sensoriali esterni
4: Continuo e non interrotto da stimoli sensoriali esterni
AMPIEZZA
Assiale
1: Torsione della testa e del collo con un angolo di circa 30°
2: Torsione della testa e del collo a circa 30° < angolo ≤ 60°
3: Torsione della testa, del collo e della parte superiore del tronco a circa 60 ° < angolo ≤ 90 °
4: Torsione della testa, del collo e del tronco con > angolo di 90°, causando spesso la perdita di equilibrio del ratto
Membro
1: Piccoli movimenti involontari dell'arto anteriore distale
2: Movimenti di bassa ampiezza che causano traslocazione dell'arto anteriore sia distale che prossimale
3: Movimenti involontari dell'intero arto, compresi i muscoli della spalla
4: Forti movimenti degli arti e delle spalle, spesso simili al ballismo
Orolinguale
1: Piccoli movimenti involontari dei muscoli orofacciali
2: Movimenti orofacciali di elevata ampiezza con protrusione della lingua

Tabella 1: Definizione AIMS e criteri di rating.

figure-protocol-1
Figura 1: Sequenza di foto che mostrano ogni sottotipo AIM. (da A ad A'") AIM assiale che mostra movimenti distonici in diverse angolazioni (A: angolo di 30°, A': angolo di < di 30° ≤ 60°, A": angolo di < di 60° ≤ 90° e A'": angolo > di 90°). (da B a B") Arto AIM (frecce nere) che mostrano movimenti involontari dell'arto anteriore distale (B e B') e dell'intero arto anteriore (compresa la spalla, B"). (C) AIM orolinguale (freccia rossa) di elevata ampiezza con protrusione della lingua. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

4. Analisi dei dati

  1. Calcolare i sottotipi di AIM assiali, degli arti o orolinguali moltiplicando i punteggi di gravità e ampiezza per ciascun periodo di osservazione dopo la somministrazione di L-DOPA (cioè sei periodi di osservazione) come descritto in precedenza20. Il punteggio massimo teorico che un animale può accumulare in una sessione di test è 240 (il punteggio massimo per periodo di osservazione è 40, vedi Tabella 1 per i dettagli).
  2. Traccia i punteggi AIM per tutti i sei periodi di osservazione registrati mercoledì, giovedì e venerdì durante le 3 settimane di somministrazione cronica di L-DOPA (Figura 2). Gli AIM possono essere sommati per indicare il punteggio massimo di ciascun animale in ogni giorno di punteggio (Figura 3) o ogni settimana (Figura 4) durante le 3 settimane di somministrazione cronica di L-DOPA.
  3. Verificare se i dati hanno una distribuzione vicina alla norma prima di selezionare l'approccio di analisi statistica.
    NOTA: le scale di valutazione degli AIM sono costituite da dati ordinali e possono essere analizzate con statistiche non parametriche. I test parametrici sono ampiamente utilizzati quando si confrontano i punteggi degli AIM tra gruppi sperimentali dopo sessioni di test ripetute40.

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Risultati

Sebbene i modelli di AIM osservati nei ratti siano più semplici e limitati rispetto a quelli osservati negli esseri umani e nei primati non umani, questo modello riproduce sia movimenti ipercinetici che distonici indotti dalla somministrazione cronica di L-DOPA. Qui presentiamo i dati raccolti da un gruppo (n = 10) di ratti con lesione unilaterale 6-OHDA trattati cronicamente con L-DOPA (5 mg / kg combinati con 12,5 mg / kg di benserazide) per 3 settimane (dal lunedì al venerdì). Si noti che i dati presentati nelle

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Discussione

Questo protocollo dimostra come indurre e analizzare gli AIM nel modello di ratto di PD indotto da microiniezione unilaterale di 6-OHDA nella MFB. La somministrazione giornaliera cronica di basse dosi di L-DOPA (5 mg/kg, in combinazione con 12,5 mg/kg di benserazide) ha prodotto lo sviluppo di AIM nel corso delle 3 settimane di trattamento. L'analisi temporale ha rivelato un aumento significativo delle AIM e la discinesia di picco si osserva tra 30 e 90 minuti dopo la somministrazione di L-DOPA. Gli AIM sono movimenti ri...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondazione di ricerca di San Paolo (FAPESP, sovvenzione 2017/00003-0). Siamo grati per il Coordinamento per il miglioramento del personale dell'istruzione superiore (CAPES). Ringraziamo il Dr. Anthony R. West, il Dr. Heinz Steiner e il Dr. Kuei Y. Tseng per il supporto e il mentoring.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
6-idrossidopamina bromidratoSigma-Aldrich, USAH6507Neurotossina che produce la degenerazione dei terminali catecolaminergici
Benzerazide cloridratoSigmaB7283Inibitore periferico della dopa-decarbossilasi
Camera Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)   2.8mm BHIKVISIONDS-2CE16C0T-IRPTelecamera utilizzata per registrare tutti i comportamenti
Imipramina ibitoretrasportatore della noradrenalina (NET) utilizzato per proteggere i neuroni noradrenergici dalla 6-OHDA
Ketamina cloridratoCeva Animal HealthAnestesia per intervento chirurgico
L-3,4-diidrossifenilalanina (L-DOPA) estere metilico (cloridrato)Cayman Chemical Company16149precursori
delladopaminaUtilizzato per osservare il comportamento degli animali durante gli esperimenti in tutte le direzioni
Aghi 0,30 x 13 mmPrecisionGlideAghi utilizzati per iniettare farmaci
Cloruro di sodio (NaCl)saleSamtec
1 ml Siringhe steriliBD Plastipakutilizzate per iniettare farmaci
Cilindri trasparentiesperimenti
Xilazina cloridratoCeva Animal HealthSedativo, analgesico e miorilassante per intervento chirurgico
del Specchi Siringhe di Utilizzato per registrare il comportamento degli animali durante gli

Riferimenti

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