Disegno di studio per la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva navigata per la mappatura corticale del parlato

Durante la neurochirurgia a causa di malattie cerebrali (ad esempio, epilessia o un tumore), l'estensione della resezione deve essere ottimizzata per preservare le regioni del cervello che supportano funzioni critiche. Le aree vitali per l'integrità del paziente e la qualità della vita, come quelle legate al linguaggio, dovrebbero essere caratterizzate prima della rimozione del tessuto cerebrale. In genere, non possono essere identificati individualmente semplicemente sulla base di punti di riferimento anatomici¹. La mappatura funzionale delle aree linguistiche per il processo decisionale chirurgico viene solitamente eseguita in modo invasivo mediante stimolazione corticale diretta elettrica (MDD), che consente al neurochirurgo di comprendere l'organizzazione delle strutture corticali e sottocorticali cruciali all'interno di ciascun paziente². Sebbene la MDD durante la chirurgia da sveglio sia considerata il gold standard della mappatura corticale per le funzioni vocali, è limitata dalla sua invasività, dalle sfide metodologiche e dall'elevato stress che induce sia per il paziente che per il team chirurgico. Questo protocollo descrive la mappatura corticale del parlato non invasiva (SCM) utilizzando la stimolazione magnetica transcranica navigata (TMS navigato o nTMS). La mappatura accurata e non invasiva aiuta nella pianificazione chirurgica e riduce i tempi, i costi e i rischi in sala operatoria (sala operatoria). Fornisce anche un'alternativa per quei pazienti che non sono adatti per craniotomia da sveglio³.

I metodi di imaging non invasivi hanno già notevolmente beneficiato della pianificazione prechirurgica. La risonanza magnetica anatomica (MRI) è fondamentale per localizzare tumori e lesioni cerebrali; nella neuronavigazione⁴ e nella mappatura TMS navigata⁵, guida l'operatore ai siti corticali di interesse. La trattografia MRI basata sulla diffusione (dMRI) fornisce informazioni dettagliate sui tratti di fibre della sostanza bianca che collegano le regioni corticali ^5,6. Nell'ultimo decennio, le tecniche di imaging funzionale, in particolare la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e la magnetoencefalografia (MEG), sono state sempre più utilizzate per la mappatura corticale motoria e vocale preoperatoria (SCM)^2,8,9. Ogni metodo apporta benefici alla procedura di mappatura preoperatoria e può, ad esempio, fornire informazioni sulle regioni funzionalmente correlate al di fuori delle aree linguistiche convenzionali (aree di Broca e Wernicke). La fMRI è stato^{il metodo 1} più comunemente usato a causa della sua elevata disponibilità; è stato confrontato con DCS nella localizzazione di aree relative al parlato con risultati variabili ^2,10. Tuttavia, sebbene l'imaging funzionale possa identificare le regioni cerebrali coinvolte, non può determinare se queste regioni sono critiche per la funzione da preservare.

La TMS ripetitiva navigata (nrTMS) è oggi utilizzata come alternativa ai suddetti metodi per la SCM preoperatoria non invasiva^11,12. nrTMS SCM è particolarmente efficiente nell'identificare aree corticali correlate al linguaggio all'interno del giro frontale inferiore (IFG), del giro temporale superiore (STG) e del giro sopramarginale (SMG)^11,13. Un vantaggio del metodo è che l'analisi offline degli errori evocati dalla stimolazione consente all'analizzatore di non essere a conoscenza del sito di stimolazione. È quindi possibile giudicare l'errore senza informazioni a priori sulla rilevanza del sito corticale per la rete vocale. Ciò è reso possibile da una registrazione video, che consente all'analizzatore di distinguere sottili differenze negli errori, come la parafasia semantica e fonologica, in modo più affidabile rispetto all'esame effettivo^11,12. L'approccio nrTMS SCM attualmente supera le prestazioni della sola mappatura vocale MEG o fMRI^10,14 e ulteriori informazioni funzionali o anatomiche possono essere utilizzate per mettere a punto la procedura nrTMS. È stato dimostrato che la mappatura preoperatoria con nrTMS riduce i tempi operativi e riduce le dimensioni richieste della craniotomia e il danno alla corteccia eloquente¹⁵. Riduce il tempo di ospedalizzazione e consente una rimozione più estesa del tessuto tumorale, aumentando così i tassi di sopravvivenza dei pazienti¹⁵. nrTMS è stato validato rispetto alla mappatura intraoperatoria delle DCS; in particolare, la sensibilità di nrTMS in SCM è elevata, ma la sua specificità rimane bassa, con eccessivi falsi positivi rispetto a DCS^13,16.

Attualmente, la SCM non invasiva prechirurgica con nrTMS può aiutare nella selezione del paziente per l'operazione, aiutare nella progettazione dell'intervento chirurgico e accelerare la MDD condotta durante l'intervento^{chirurgico 17}. Qui viene fornita una descrizione dettagliata di come nrTMS SCM può essere eseguito per ottenere risultati affidabili specifici del parlato. Dopo aver acquisito esperienza pratica, il protocollo suggerito può essere personalizzato per soddisfare al meglio le esigenze specifiche del paziente e del sito. Il protocollo può essere ulteriormente esteso a determinati obiettivi, come la produzione del linguaggio (arresto del linguaggio)^18,19 o le funzioni visive e cognitive²⁰.

Questo studio è stato approvato dal distretto ospedaliero di Helsinki e dal comitato etico di Uusimaa. Il consenso informato a partecipare è stato ottenuto prima della procedura da ciascun soggetto.

1. Preparazione delle immagini strutturali

1. Registrare una risonanza magnetica strutturale pesata in T1 ad alta risoluzione dell'intera testa per ciascun soggetto (preferibilmente con uno spazio di fetta di 0 mm e uno spessore della fetta di 1 mm). Acquisire le immagini come specificato nelle istruzioni del sistema di neuronavigazione.
2. Caricare le immagini MR sul sistema di navigazione nel formato preferito (in genere DICOM o NifTI).
3. Esaminare le immagini MR e verificare la presenza di eventuali errori (ad esempio, punti cardinali sfocati, disturbi del rumore o posizionamenti errati nella ricostruzione del modello 3D).
4. Trova i punti cardinali (cioè il centro della cresta in ciascun lobo dell'orecchio e la nasion) nei piani di risonanza magnetica assiale, sagittale e coronale, contrassegnali premendo la funzione mirino nei piani e scegli il punto esatto facendo clic sul pulsante sinistro del mouse. Quindi, premi il pulsante "aggiungi punti di riferimento" con il mouse.
5. Inserire parcellazioni delle aree cerebrali di interesse (ad esempio, individuate con altri metodi funzionali [MEG, fMRI, PET] o basate su database o atlanti MRI)²¹. Scegli la funzione "immagine sovrapposta".

2. Preparazione alla neuronavigazione

1. Controllare che il soggetto non abbia oggetti metallici (ad esempio, orecchini) nella zona della testa e del collo e assicurarsi che non ci siano controindicazioni assolute come clip metalliche intracraniche.
2. Posizionare il soggetto nella poltrona del paziente. Regola la sedia in modo che il soggetto sia seduto comodamente, con il collo, le mani e le gambe rilassati. Regolare l'altezza della sedia in modo che l'operatore possa stimolare comodamente l'intero emisfero in esame.
3. Posizionare l'head tracker in modo che sia stabilizzato durante la sessione di stimolazione (con un adesivo o una cinghia) e non impedisca alla bobina TMS di muoversi liberamente sopra la testa, specialmente sulle aree temporali. Il tracker può essere posizionato leggermente a destra sulla fronte se viene stimolato l'emisfero sinistro e viceversa se l'emisfero destro viene stimolato per garantire che le aree del lobo frontale anteriore possano essere stimolate.
4. Co-registrare la testa del soggetto al modello di testa 3D ricostruito con risonanza magnetica. Utilizzare una penna digitalizzante sulla testa del partecipante per contrassegnare i punti cardinali (nasion, punti pre-auricolari) che sono stati selezionati sulla risonanza magnetica. Digitalizza punti aggiuntivi su tutta la superficie del cranio per ridurre l'errore di registrazione finale. Posizionare la penna di digitalizzazione su ciascun punto evidenziato sul modello della testa 3D e premere il pedale sinistro quando lo spot inizia a lampeggiare sullo schermo del navigatore.
5. Convalidare la registrazione, anche se l'errore complessivo è accettabile (inferiore a 4 mm). Toccare la testa del soggetto con la punta della penna digitalizzante. Verificare visivamente che la penna si trovi nella posizione analoga sulla superficie del modello basato su risonanza magnetica 3D. Se la sua posizione non corrisponde al punto della risonanza magnetica, ripetere i passaggi 2.1-2.4.
6. Assicurarsi che sia il soggetto che l'operatore indossino protezioni per le orecchie prima di iniziare la stimolazione.

3. Definizione dell'hot spot e della soglia motoria per la stimolazione M1

1. Per determinare la soglia motoria a riposo (rMT), scegliere un muscolo distale della mano (ad esempio, l'abduttore pollicis brevis [APB]) dalla mano destra.
   NOTA. La soglia motoria viene utilizzata per definire l'intensità iniziale della stimolazione, che può essere successivamente modificata come spiegato di seguito. Pertanto, qualsiasi muscolo distale della mano può essere utilizzato per questo scopo.
2. Posizionare un elettrodo di gel monouso (diametro: ~ 30 mm) sopra l'APB destro (la pancia del muscolo) e un altro sul centro del pollice (tendine). Posizionare l'elettrodo di massa vicino al polso (o seguire le linee guida del produttore).
3. Collegare gli elettrodi all'amplificatore elettromiografico (EMG) e verificare che l'APB sia a riposo osservando il segnale EMG continuo. Cambia la posizione della mano se il muscolo registrato non può essere facilmente rilassato.
4. Trova il punto caldo corticale per determinare la soglia del motore APB. Partendo^dall'area 22 della manopola del motore, emettere alcuni impulsi TMS e continuare muovendo e ruotando la bobina fino a quando non compaiono i potenziali evocati del motore APB (MEP).
   NOTA: Di solito, le rappresentazioni motorie del pollice si trovano perpendicolarmente alla parete laterale della manopola.
   1. Scegli un'intensità TMS che evochi MEP di circa 200-500 μV. Ottimizza la posizione e l'orientamento della bobina modificandone leggermente l'angolazione per evocare il massimo di MEP.
5. Salva la posizione ottimale della bobina nel software di neuronavigazione facendo clic con il pulsante destro del mouse sul numero di impulsi corrispondente al sito hot spot e scegliendo l'opzione per ripetere lo stimolo. Ripeti gli stimoli e applica un algoritmo automatico di caccia alla soglia²³ facendo clic con il pulsante destro del mouse sull'hot spot e scegliendo l'opzione della soglia motoria dal software di neuronavigazione.
6. Se queste opzioni non sono disponibili, applicare la regola secondo cui un impulso TMS deve evocare 10 MEP (≥50 μV) su 20 prove²⁴.

4. Denominazione di base delle immagini

1. Familiarizzare il soggetto con le immagini prima dell'attività di denominazione degli oggetti della linea di base^11,12. Stampa le immagini (o mostrale in formato digitale) e lascia che il soggetto si eserciti prima dell'inizio della sessione (il soggetto potrebbe anche esercitarsi a casa).
   1. Utilizzare immagini a colori normalizzate correttamente standardizzate (ad esempio, dalla Banca degli stimoli standardizzati²⁵; Figura supplementare 1).
   2. Usa solo immagini che si vedono frequentemente in un ambiente quotidiano, hanno un numero minimo di sinonimi e hanno un alto accordo sui nomi.
2. Se disponibile, attaccare un accelerometro sulla pelle sopra la laringe e le corde vocali per registrare l'inizio del linguaggio, come spiegato in Vitikainen et ^al.26.
3. Mostra le immagini al soggetto una per una e chiedi loro di nominare le immagini ad alta voce senza stimolazione.
   1. Presentare le immagini al soggetto su uno schermo posto a una distanza di 0,5-1 m.
   2. Utilizzare un tempo di visualizzazione di 700-1.000 ms per immagine.
4. Regolare l'intervallo tra immagini (IPI) per rendere l'attività leggermente impegnativa per ciascun soggetto (ad esempio, iniziare con 2.500 ms e variare tra 1.500-4.000 ms).
   1. Se si verificano molti errori durante l'attività di denominazione di base, aumentare l'IPI con incrementi di 200-300 ms. Se l'attività è troppo facile, ridurre l'IPI in passi di 200-300 ms.
5. Per la sessione di mappatura vocale effettiva con nrTMS, omettere le immagini che durante il test di base non sono state addestrate adeguatamente, non nominate correttamente, non nominate chiaramente, non articolate correttamente, nominate con ritardo o esitazione, o sembravano difficili per il soggetto.
6. Eseguire l'attività di denominazione di base tre volte e ripetere i passaggi 4.3-4.5 se le prestazioni non sono soddisfacenti.

5. Mappatura corticale vocale

1. Variare l'intensità della stimolazione aumentandola / diminuendola in passi dell'1% della produzione dello stimolatore in modo che ogni area target riceva lo stesso campo elettrico indotto (campo E), come definito per la rMT dei muscoli della mano nell'hotspot corticale del motore della mano. Di solito, è necessario applicare intensità più elevate per i bersagli parietali rispetto a quelli frontotemporali per raggiungere campi E corticali simili a quelli dell'hotspot rMT.
   1. Abbassare l'intensità quando si stimolano strutture corticali situate più vicino alla superficie della testa (campo E sopra il campo E rMT predefinito).
2. Controllare prima di iniziare la stimolazione che i valori del campo E indotto siano approssimativamente simili (con una differenza di 2-3 V / m) nelle diverse aree relative al linguaggio in entrambi gli emisferi.
   1. Regolare la profondità corticale (profondità di peeling) se necessario.
   2. Assicurarsi che il centro della bobina non sia in aria.
3. Iniziare con un intervallo picture-to-TMS (PTI) predefinito di 300 ms oppure utilizzare un PTI da 0 a 400 ms; un PTI superiore a 150 ms è preferibile per ottimizzare la sovrapposizione della stimolazione con l'elaborazione del linguaggio.
4. Inizia con cinque impulsi a una frequenza di stimolazione di 5 Hz. Inizia da un'area corticale non correlata all'elaborazione del linguaggio in modo che il soggetto si abitui alla sensazione indotta dalla stimolazione. Quindi, spostare la bobina nelle aree relative al parlato previste.
5. Mantenere la bobina nella stessa posizione fino a quando il treno di impulsi è finito e la denominazione del soggetto è completata.
6. Concentrati sulle prestazioni del soggetto come descritto di seguito.
   1. Se non viene osservato alcun errore, passare al luogo successivo.
   2. Se si osserva un errore, o anche un'esitazione, continuare a stimolare quel sito per altri due o tre treni nrTMS, quindi andare avanti. Tieni a mente il sito per una possibile successiva ristimolazione.
   3. Effettuare piccole regolazioni della bobina quando viene rilevato anche un leggero errore (ad esempio, una piccola esitazione o una voce più forte durante la denominazione a causa di un maggiore sforzo) per provocare errori più chiari.
   4. Evitare di ripetere la stimolazione sullo stesso sito per più di cinque treni consecutivi. Continuare con altri siti corticali e rivisitare il sito in seguito.
   5. Se compaiono errori ripetuti in diverse posizioni stimolate, sollevare la bobina nell'aria sopra il cuoio capelluto e verificare se si verificano ancora errori.
   6. Se gli errori persistono, fare una pausa e attendere che la denominazione torni alla normalità.
      NOTA. Ripetuti errori di denominazione non correlati alla stimolazione possono essere comuni se le aree correlate al linguaggio sono colpite da un tumore o da un'altra lesione.
   7. Stimolare in blocchi di 7-10 minuti (massimo) continuamente, e avere pause di 2-5 minuti in mezzo.
      NOTA: Gli errori diventano più comuni con lunghe stimolazioni e se il soggetto è stanco.
7. Stimolare tutte le aree anatomiche possibilmente correlate (ad esempio, IFG, STG, SMG, gironi temporali medi, precentrali, postcentrali e angolari e la corteccia prefrontale) per ottenere il maggior numero possibile di risposte di controllo.
8. Se fattibile e/o clinicamente supportato, stimolare entrambi gli emisferi. Stimolare attentamente all'interno e intorno alla regione tumorale o alla posizione stimata della lesione anche se tali regioni non appartengono alle classiche aree correlate al linguaggio (per i pazienti affetti da tumore ed epilessia).
   1. Indagare le aree corticali che si trovano lontano dal sito della lesione per identificare possibili cambiamenti spaziali nelle aree linguistiche a causa di cambiamenti plastici o dell'effetto massa, specialmente nei pazienti con lesioni di grandi dimensioni.
9. Ridurre l'intensità del TMS in incrementi del 2%-5% della potenza massima dello stimolatore se la mappatura induce dolore o disagio.
10. Interrompere la misurazione se il dolore o il disagio indotti non sono tollerati dal soggetto.

6. Strategia quando non si verificano errori di denominazione

1. Terminare la stimolazione e modificare i parametri di stimolazione.
2. Diminuire l'IPI con incrementi di 200 ms rispetto al valore predefinito (ad esempio, da 2.500 ms a 2.300 ms).
3. Modificare la frequenza di erogazione dell'impulso da 5 Hz a 7 Hz. Modificare l'intervallo tra l'inizio dell'immagine presentata e la rTMS (attualmente, non c'è consenso sull'opportunità di aumentarla o diminuirla). Aumentare l'intensità della stimolazione (senza evocare disagio).

7. Analisi off-line degli errori di denominazione evocati

1. Collaborare con un esperto (ad esempio, un neuropsicologo), che dovrebbe essere presente in modo ottimale in sala operatoria.
2. Ricontrolla gli errori di denominazione evocati osservando il posizionamento della bobina e le possibili interferenze del dolore dalle registrazioni video.
3. Classificare gli errori secondo Corina et ^al.27 (es. anomia, parafasia semantica e fonologica, errori di prestazione).
   1. Se un particolare tipo di errore si ripete nel video di base, non considerarlo come un errore durante l'analisi dei video della sessione di stimolazione.
4. Se un oggetto prende il nome dal treno rTMS, consideralo come un ritardo o un errore; Verificare anche eventuali fastidi del soggetto durante l'erogazione dell'impulso.
5. Se il soggetto non è in grado di nominare un determinato oggetto anche se la lingua, le labbra e le mascelle si muovono, registrare un errore di mancata risposta.
6. Se un'immagine ha un nome diverso in ogni sessione, eliminala.
7. Se non sei sicuro, controlla le prestazioni del sito di stimolazione vicino o l'effetto della stimolazione dell'altro emisfero con la stessa immagine.

È stato utilizzato un sistema di stimolazione magnetica transcranica navigata con schermi e telecamere integrati. La Figura 1A-C evidenzia i diversi errori di denominazione evocati da TMS in un soggetto durante l'attività in diverse PTI (180 ms, 200 ms e 215 ms). L'effetto della temporizzazione degli impulsi TMS sul numero di errori evocati è evidente. In altre parole, sono stati rilevati cambiamenti nelle prestazioni correlati al TMS in diverse aree in diverse PTI. Il numero di errori variava a seconda della tempistica degli impulsi TMS anche negli stessi siti corticali, in accordo con studi MEG che dimostravano la variazione dei tempi di attivazione in diverse aree corticali correlate al linguaggio28. Un confronto dei risultati tra la mappatura extraoperatoria delle MDD e la nrTMS con un PTI fisso a 300 ms in un paziente con epilessia intrattabile è mostrato nella Figura 2. I dati sono stati ottenuti da una precedente pubblicazione incentrata sull'epilessia29.

Figura 1: Risultati di un SCM nrTMS illustrato su un modello 3D basato sulla risonanza magnetica di un volontario sano . (A) PTI di 180 ms. (B) PTI di 200 ms. (C) PTI di 215ms. Oltre alle principali aree relative al linguaggio, è stata stimolata l'area motoria pre-supplementare (pre-SMA) come descritto nel protocollo (fase 5.7). La maggior parte degli errori sono stati evocati nelle aree linguistiche classiche (IFG, STG, SMG), ma anche lungo il percorso che collega l'area pre-SMA e quella di Broca (i punti verdi vicini alla linea mediana in A e B). Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2: Confronto dei risultati tra la mappatura extraoperatoria delle MDD e la nrTMS con un PTI fisso a 300 ms in un paziente con epilessia intrattabile . (A) Mappatura extraoperatoria della griglia all'età di 13 anni. Le sfere gialle rappresentano tutti gli elettrodi sulla corteccia. Vengono mostrati i siti di stimolazione degli elettrodi (2-5 mA) che hanno indotto le risposte motorie della mano e della bocca (cerchi verdi), l'arresto dei nomi (anomia; cerchi rossi) e l'interruzione della ripetizione della frase (cerchi rosa). (B) nrTMS SCM dello stesso paziente all'età di 15 anni. Vengono mostrati i siti di anomie indotte da nrTMS (punti rossi), parafasie semantiche e fonologiche (punti gialli) ed esitazioni (punti bianchi). Le aree con induzione dell'errore altamente riproducibile e affidabile sono cerchiate. I dati per questa immagine sono stati presi dallo studio di Lehtinen et al.29. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura supplementare 1: Esempi di immagini presentate nell'esperimento nrTMS SCM (in finlandese tra parentesi). (A) Appendiabiti (Henkari). (B) Forbici (Sakset). (C) Fragola (Mansikka). Clicca qui per scaricare questo file.

P.L. è stato consulente di Nexstim Ltd. per la mappatura corticale motoria e vocale.