Articolo metodologico

Definizione e caratterizzazione di modelli di xenotrapianto derivati dal paziente di carcinoma anaplastico della tiroide e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

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DOI:

10.3791/64623

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2 giugno 2023

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1Precision Medicine Research Center, Sichuan Provincial Key Laboratory of Precision Medicine, National Clinical Research Center for Geriatrics, West China Hospital, Sichuan University, 2Department of Thyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, 3Sichuan Kangcheng Biotech Co., 4Sichuan Cancer Hospital

In questo articolo

Sommario

Il presente protocollo stabilisce e caratterizza un modello di xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) di carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), poiché i modelli PDX stanno rapidamente diventando lo standard nel campo dell'oncologia traslazionale.

Abstract

I modelli di xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) preservano fedelmente le caratteristiche istologiche e genetiche del tumore primario e ne mantengono l'eterogeneità. I risultati farmacodinamici basati su modelli PDX sono altamente correlati con la pratica clinica. Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è il sottotipo più maligno di cancro della tiroide, con forte invasività, prognosi infausta e trattamento limitato. Sebbene il tasso di incidenza di ATC rappresenti solo il 2% -5% del cancro alla tiroide, il suo tasso di mortalità è pari al 15% -50%. Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è uno dei tumori maligni della testa e del collo più comuni, con oltre 600.000 nuovi casi in tutto il mondo ogni anno. Qui vengono presentati protocolli dettagliati per stabilire modelli PDX di ATC e HNSCC. In questo lavoro, sono stati analizzati i fattori chiave che influenzano il tasso di successo della costruzione del modello e le caratteristiche istopatologiche sono state confrontate tra il modello PDX e il tumore primario. Inoltre, la rilevanza clinica del modello è stata convalidata valutando l'efficacia terapeutica in vivo di farmaci rappresentativi clinicamente utilizzati nei modelli PDX costruiti con successo.

Introduzione

Il modello PDX è un modello animale in cui il tessuto tumorale umano viene trapiantato in topi immunodeficienti e cresce nell'ambiente fornito dai topi1. I modelli tradizionali di linee cellulari tumorali soffrono di diversi svantaggi, come la mancanza di eterogeneità, l'incapacità di trattenere il microambiente tumorale, la vulnerabilità alle variazioni genetiche durante ripetuti passaggi in vitro e la scarsa applicazione clinica 2,3. I principali inconvenienti dei modelli animali geneticamente modificati sono la potenziale perdita delle caratteristiche genomiche dei tumori umani, l'introduzione di nuove mutazioni sconosciute e la difficoltà di identificare il grado di omologia tra tumori murini e tumori umani4. Inoltre, la preparazione di modelli animali geneticamente modificati è costosa, dispendiosa in termini di tempo e relativamente inefficiente4.

Il modello PDX presenta molti vantaggi rispetto ad altri modelli tumorali in termini di rispecchiamento dell'eterogeneità tumorale. Dal punto di vista dell'istopatologia, sebbene la controparte murina sostituisca lo stroma umano nel tempo, il modello PDX conserva bene la struttura morfologica del tumore primario. Inoltre, il modello PDX conserva l'identità metabolomica del tumore primario per almeno quattro generazioni e riflette meglio le complesse interrelazioni tra le cellule tumorali e il loro microambiente, rendendolo unico nel simulare la crescita, le metastasi, l'angiogenesi e l'immunosoppressione del tessuto tumorale umano 5,6,7. A livello cellulare e molecolare, il modello PDX riflette accuratamente l'eterogeneità inter- e intra-tumorale dei tumori umani, così come le caratteristiche fenotipiche e molecolari del cancro originale, inclusi i modelli di espressione genica, lo stato di mutazione, il numero di copie e la metilazione del DNA e la proteomica 8,9. I modelli PDX con passaggi diversi hanno la stessa sensibilità alla terapia farmacologica, indicando che l'espressione genica dei modelli PDX è altamente stabile10,11. Gli studi hanno dimostrato un'eccellente correlazione tra la risposta del modello PDX a un farmaco e le risposte cliniche dei pazienti a quel farmaco12,13. Pertanto, il modello PDX è emerso come un potente modello di ricerca preclinica e traslazionale, in particolare per lo screening dei farmaci e la previsione della prognosi clinica.

Il cancro della tiroide è un tumore maligno comune del sistema endocrino ed è un tumore maligno umano che ha mostrato un rapido aumento dell'incidenza negli ultimi anni14. Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è il tumore tiroideo più maligno, con una sopravvivenza mediana del paziente di soli 4,8 mesi15. Sebbene solo una minoranza di pazienti affetti da cancro alla tiroide venga diagnosticata con ATC ogni anno in Cina, il tasso di mortalità è vicino al 100% 16,17,18. L'ATC di solito cresce rapidamente e invade i tessuti adiacenti del collo e dei linfonodi cervicali, e circa la metà dei pazienti ha metastasi a distanza19,20. Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è il sesto tumore più comune al mondo e una delle principali cause di morte per cancro, con una stima di 600.000 persone affette da HNSCC ogni anno21,22,23. HNSCC comprende un gran numero di tumori, compresi quelli nel naso, seni, bocca, tonsille, faringe e laringe24. ATC e HNSCC sono due delle principali neoplasie della testa e del collo. Al fine di facilitare lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici e trattamenti personalizzati, è necessario sviluppare modelli animali preclinici robusti e avanzati come i modelli PDX di ATC e HNSCC.

Questo articolo introduce metodi dettagliati per stabilire il modello PDX sottocutaneo di ATC e HNSCC, analizza i fattori chiave che influenzano il tasso di prelievo del tumore nella costruzione del modello e confronta le caratteristiche istopatologiche tra il modello PDX e il tumore primario. Nel frattempo, in questo lavoro, sono stati eseguiti test farmacodinamici in vivo utilizzando i modelli PDX costruiti con successo al fine di convalidare la loro rilevanza clinica.

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Protocollo

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati eseguiti in conformità con le linee guida e i protocolli dell'Associazione per la valutazione e l'accreditamento della cura degli animali da laboratorio approvati dal Comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali dell'ospedale della Cina occidentale, Università del Sichuan. Per il presente studio sono stati utilizzati topi immunodeficienti NOD-SCID di età compresa tra 4-6 settimane (di entrambi i sessi) e topi nudi femmina Balb/c di età compresa tra 4-6 settimane. Gli animali sono stati ottenuti da una fonte commerciale (vedi Tabella dei materiali). Il comitato etico del West China Hospital ha autorizzato lo studio con soggetti umani (protocollo numero 2020353). Ogni paziente ha fornito il consenso informato scritto.

1. Preparazione sperimentale

  1. Disporre lame monouso, forbici e pinzette sterilizzate e altri strumenti necessari per il trapianto di tumore, posizionarli sul banco da lavoro ultra-pulito e irradiarli con luce ultravioletta in anticipo.
  2. Preparare soluzione salina sterile e piastre di Petri per l'uso durante il test.

2. Acquisizione e trasporto di tessuto tumorale fresco

  1. Prelevare campioni di tumore freschi (di solito di dimensioni superiori a 5 mm x 5 mm) dalla sala operatoria e metterli in una provetta da centrifuga da 15 ml o 50 ml contenente soluzione sterile di HTK (vedere Tabella dei materiali) o soluzione salina. Etichettare le provette della centrifuga.
    NOTA: Campioni di tumore freschi sono stati ottenuti mediante rimozione chirurgica o puntura da pazienti con ATC o HNSCC.
  2. Mettere i tubi della centrifuga in una ghiacciaia preparata in anticipo.
    NOTA: Durante questo periodo, l'operatore del trapianto deve preparare gli elementi necessari per il trapianto (vedi Tabella dei materiali).
  3. Assicurarsi che il tempo che intercorre tra la raccolta del campione e il trasporto al laboratorio per la costruzione del PDX non superi le 2 ore. Durante il trasporto, circondare i tubi contenenti i tessuti con una miscela di acqua ghiacciata o impacchi di ghiaccio per preservare l'attività tissutale.

3. Trapianto di tumore

  1. Una volta che i tessuti tumorali arrivano al laboratorio, registrarli e rinumerarli.
    NOTA: Per il presente studio, le informazioni sul paziente sono state mantenute strettamente riservate. Le fasi rimanenti della procedura sono state eseguite in un laboratorio di livello di biosicurezza 2 (BSL-2). Quando si entra nel laboratorio, si consiglia di indossare un grembiule sopra gli abiti da lavoro o indumenti protettivi, un cappello e una maschera. Il trattamento del tessuto tumorale è condotto in un armadio di biosicurezza.
  2. Disinfettare le provette da centrifuga contenenti i tessuti tumorali con alcool al 75% e posizionarle sul tavolo operatorio. Trasferire i tessuti tumorali in piastre di Petri da 6 cm riempite con soluzione salina utilizzando una pinza oftalmica sterilizzata. Quindi, tagliarli in piccoli pezzi di circa 2 mm x 2 mm e 3 mm x 3 mm usando una lama.
  3. Trasferire i pezzi di tessuto tumorale in una capsula di Petri di 6 cm contenente la quantità appropriata di soluzione salina, avvolgere il piatto con la pellicola sigillante, metterlo in una ghiacciaia e trasportarlo nella stanza degli animali specifici privi di agenti patogeni (SPF) insieme agli strumenti necessari (un paio di forbici, pinze e aghi per inoculazione).
  4. Prepara l'animale seguendo i passaggi seguenti.
    1. Rimuovere i peli sul torace laterale destro di topi immunodeficienti NOD-SCID femmina o maschio di 4-6 settimane e disinfettare la pelle con alcol al 75%. Anestetizzare i topi con un'iniezione intraperitoneale di 80 mg/kg di ketamina e 10 mg/kg di xilazina (vedere Tabella dei materiali) e spalmare gli occhi con unguento veterinario per prevenire la secchezza. Confermare la profondità dell'anestesia attraverso la perdita del riflesso del pedale.
    2. Fai un'incisione di 2 mm con le forbici attraverso la pelle al centro del torace laterale destro dei topi.
  5. Prendere un pezzo di tumore dalla capsula di Petri e inserirlo nell'ago del trocar da 2,4 mm x 2,0 mm (vedi Tabella dei materiali) con una pinza.
  6. Tenere il mouse, stringere la pelle nel sito di puntura, utilizzare il trocar contenente i pezzi del tumore per inserire il tumore attraverso l'incisione cutanea iniziale di 2 mm, spostarsi nella parte posteriore della spalla e spingere il nucleo del trocar.
  7. Assicurarsi che il pezzo di tumore venga spinto fuori e sia lasciato nel seno di transizione formato dalla puntura del trocar, quindi estrarre il trocar.
  8. Se il tumore si muove con l'ago quando viene ritirato, utilizzare il trocar per ripristinarlo e suturare l'incisione.
    NOTA: In questo studio, ogni topo è stato inoculato agli arti anteriori e posteriori dorsali. Da uno a tre topi sono stati inoculati per campione tumorale da ciascun paziente in base alle dimensioni del tumore.

4. Conservazione, fissazione e congelamento delle proteine del tessuto tumorale

NOTA: I restanti tessuti tumorali sono stati utilizzati rispettivamente per la conservazione dei semi, la fissazione e il congelamento del DNA / RNA / proteine.

  1. Rimuovere la soluzione salina dalla superficie del tumore con una garza sterile prima di posizionarla nel tubo di crioconservazione per assicurarsi che la superficie del tumore non sia eccessivamente bagnata.
  2. Mettere da quattro a sei pezzi di tessuto tumorale di 2 mm x 2 mm in un tubo di crioconservazione cellulare da 2 ml, aggiungere 1 ml di soluzione di crioconservazione composta dal 90% di siero bovino fetale (FBS) e dal 10% di dimetilsolfossido (DMSO) nel tubo, mettere il tubo in una scatola di raffreddamento a gradiente, congelarlo a -80 ° C durante la notte e, infine, trasferirlo in azoto liquido.
  3. Posizionare i blocchi di tessuto tumorale di 3 mm x 3 mm in formalina tamponata al 10% per la fissazione del tessuto per l'esame patologico.
  4. Inserire il blocco di tessuto da 3 x 3 mm in una provetta di crioconservazione cellulare da 2 ml, congelarlo rapidamente in azoto liquido e quindi trasferirlo in un frigorifero a -80 °C per l'estrazione di DNA/RNA e proteine.
  5. Raccogliere le informazioni cliniche dei pazienti, come la storia del fumo, le dimensioni del tumore, la differenziazione, il sottotipo patologico, il grado di cancro, lo stadio del cancro, le metastasi a distanza, l'origine, la storia medica, l'immunoistochimica, l'infezione da papillomavirus umano (HPV) nei pazienti HNSCC e il trattamento farmacologico.

5. Passaging, crioconservazione e rianimazione di tumori modello PDX

  1. Misurare la lunghezza e la larghezza dei tumori sottocutanei nei topi utilizzando pinze vernier una volta alla settimana e calcolare il volume del tumore secondo la formula: volume del tumore = 0,5 × lunghezza × larghezza2. Disegna la curva di crescita del tumore.
  2. Quando il tumore PDX raggiunge i 2.000 mm3, passarlo alla generazione successiva di topi ed eseguire il retrapianto del tumore. Eseguire la preparazione degli strumenti seguendo il punto 4.
  3. Eutanasia dei topi per lussazione cervicale dopo anestetizzazione con 80 mg / kg di ketamina.
  4. Disinfettare la pelle con alcool al 75%. Quindi, tagliare la pelle che circonda il tumore usando le forbici, quindi rimuovere il tumore con una pinza e posizionarlo in una capsula di Petri.
  5. Eseguire la procedura di trapianto tumorale seguendo il passaggio 3.
  6. Eseguire la conservazione e la crioconservazione dei tumori modello PDX seguendo la fase 4.
  7. Per la rianimazione del tessuto tumorale, seguire il principio del congelamento lento e della rapida dissoluzione. Dopo aver estratto i crioviali dall'azoto liquido, metterli rapidamente a bagnomaria a 37 °C per una rapida dissoluzione.
  8. Agitare delicatamente i crioviali a bagnomaria per accelerare il processo di scongelamento.
  9. Scongelare, trasferire i pezzi del tumore alla soluzione salina normale preparata per il lavaggio e quindi inoculare la prossima generazione di topi. Per l'operazione specifica, vedere la procedura di trapianto di tessuto al punto 3.

6. Determinazione dell'efficacia terapeutica di lenvatinib e cisplatino nel modello ATC PDX

NOTA: Il modello ATC PDX è stato utilizzato per testare l'effetto terapeutico dell'inibitore della tirosin-chinasi lenvatinib e del farmaco chemioterapico cisplatino25,26,27.

  1. Selezionare il tessuto tumorale della generazione P5 di un modello ATC PDX (THY-017), tagliarlo in pezzidi tessuto 3 di 2-4 mm e inoculare per via sottocutanea (fase 3) sul dorso destro di dieci topi nudi Balb / c femmina di 4-6 settimane.
  2. Selezionare 15 topi con volumi tumorali tra 50-150 mm3 e dividerli in tre gruppi.
  3. Somministrare lenvatinib (10 mg/kg) per via intragastrica a un gruppo una volta al giorno per 15 giorni, somministrare cisplatino (3 mg/kg) per via intraperitoneale a un gruppo ogni 3 giorni per un totale di sei dosi e somministrare il gruppo di controllo con lo stesso volume di soluzione salina normale.
  4. Misurare il peso corporeo e il volume tumorale dei topi due volte a settimana.
  5. Alla fine del test, eutanasia i topi (passo 5.3) e pesare i tumori.

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Risultati

Sono stati trapiantati un totale di 18 campioni di cancro alla tiroide e sono stati costruiti con successo cinque modelli PDX di cancro alla tiroide (tasso di assunzione del tumore del 27,8%), inclusi quattro casi di tumori tiroidei indifferenziati e un caso di carcinoma anaplastico della tiroide. È stata analizzata la correlazione tra il tasso di successo della costruzione del modello e l'età, il sesso, il diametro del tumore, il grado del tumore e la differenziazione. Sebbene il tasso di successo del modello dei campio...

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Discussione

Questo studio ha stabilito con successo i modelli PDX sottocutanei di ATC e HNSCC. Ci sono molti aspetti a cui prestare attenzione durante il processo di costruzione del modello PDX. Quando il tessuto tumorale viene separato dal paziente, deve essere messo nella ghiacciaia e inviato al laboratorio per l'inoculazione il prima possibile. Dopo che il tumore arriva in laboratorio, l'operatore deve prestare attenzione al mantenimento di un campo sterile e praticare procedure asettiche. Per i campioni di agobiopsia, poiché il ...

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Dichiarazioni

Non vengono divulgati potenziali conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal Programma di supporto scientifico e tecnologico della provincia del Sichuan (Grant Nos. 2019JDRC0019 e 2021ZYD0097), il progetto 1.3.5 per le discipline di eccellenza, West China Hospital, Sichuan University (Grant No. ZYJC18026), il progetto 1.3.5 per discipline di eccellenza-Progetto di incubazione della ricerca clinica, West China Hospital, Sichuan University (Grant No. 2020HXFH023), i fondi di ricerca fondamentale per le università centrali (SCU2022D025), il progetto di cooperazione internazionale del Chengdu Science and Technology Bureau (sovvenzione n. 2022-GH02-00023-HZ), il progetto Innovation Spark dell'Università del Sichuan (sovvenzione n. 2019SCUH0015) e il Talent Training Fund for Medical-engineering Integration of West China Hospital - University of Electronic Science and Technology (Grant No. HXDZ22012).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Trocar da 2,4 mm x 2,0 mmShenzhen Huayang Biotechnology Co., Ltd18-9065
Balb/c topi nudiBeijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.401
Cabina di biosicurezzaSuzhou AntaiBSC-1300IIA2
LamaShenzhen Huayang Biotechnology Co., Ltd18-0823
Provetta da centrifuga Corning430791/430829
Provetta per crioconservazioneChengdu Dianrui Experimental Instrument Co., Ltd/
Custodiol HTK-SolutionCustodiol2103417
Dimetil solfossido (DMSO)SIGMA-ALORICHD5879-500mL
Bilancia elettronicaMETTLERME104
Calibrodigitale elettronicoChengdu Chengliang Tool Group Co., Ltd0-220
siero bovino fetale (FBS)VivaCellC04001-500
IBM SPSS Statistics 26IBM
KetamineJiangsu Zhongmu Beikang Pharmaceutical Co., Ltd 
LenvatinibApexBioA2174
topi immunodeficienti NOD-SCIDBeijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.406
Pen-Strep SolutionBiological Industries03-03101BCS
Piastra di PetriWHBWHB-60/WHB-100
Soluzione salinaSichuan KelunW220051705
ForbiceShenzhen Huayang Biotechnology Co., Ltd18-0110
PinzettaShenzhen Huayang Biotechnology Co., Ltd18-1241
Unguento veterinarioPfizer Inc.
XylazineDunhua Shengda Animal Medicine Co., Ltd070031777
100761663P10015353

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